非酒精性脂肪性肝病的診治課件

1、非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉優(yōu)選非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉優(yōu)選非酒精性脂肪性肝病的診治段紅偉非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是與胰島素抵抗（insulin resistance IR）密切相關(guān)的一種應(yīng)激性肝損傷，是目前全球第一大的慢性肝臟疾病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）與代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病高發(fā)密切相關(guān)疾病譜包括單純性脂肪肝和由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化胰島素抵抗（IR）作為首次損傷打擊，貫穿肝損傷始終，并與2型糖尿病相互影響IR是疾病慢性過(guò)程形成，及加速

2、疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcohol非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆的由單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的必要途徑，大約10%15% NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)?NASH，其中IR為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制NAFLD病人肝癌發(fā)病率高于正常人明確參與NAFLD的胰島素抵抗的關(guān)鍵機(jī)制，有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展，是治療NAFLD的首要盡管減重效應(yīng)難以在臨床實(shí)踐中得到重復(fù)，但目前改善生活方式減輕體重，仍為其治療基礎(chǔ)非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝炎（non-alcohol發(fā)病機(jī)制非酒精性脂肪性肝病發(fā)病

3、機(jī)制非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病NAFLD與IR非酒精性脂肪性肝病NAFLD與IR非酒精性脂肪性肝病大量熱量攝入，脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)積聚，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下發(fā)生與其相關(guān)的高胰島素血癥，使白色脂肪組織分解不能有效抑制，血中游離脂肪酸（FFA）增加，抑制肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸的氧化，肝臟脂肪沉積肝臟FFA的輸入與氧化失衡，升高的FFA通過(guò)：過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體、細(xì)胞色素P450、腫瘤壞死因子及瘦素等，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，反之又使FFA升高FFA可損傷肝細(xì)胞質(zhì)、線粒體及溶酶體膜，增加腫瘤壞死因子等毒性，導(dǎo)致生物膜損傷，線粒體通透性增加，引起線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，氧化應(yīng)激甚至胰腺細(xì)胞、肝細(xì)胞凋亡，加重肝細(xì)

4、胞變性壞死，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，加重IR和NASH非酒精性脂肪性肝病大量熱量攝入，脂肪組織內(nèi)脂質(zhì)積聚，胰島素抵非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗可加快內(nèi)臟脂肪組織的脂解速率，結(jié)果進(jìn)入肝臟門靜脈的游離脂肪酸（FFA）增多，加重肝臟損害和IRIR就是組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，使機(jī)體糖代謝紊亂，表現(xiàn)為病人血糖及胰島素升高非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗可加快內(nèi)臟脂肪組織的脂解速率，結(jié)非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與IR非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與IR非酒精性脂肪性肝病腸道為人體最大的貯菌庫(kù)和內(nèi)毒素池，稱為“ 特殊器官 ”；菌群大部聚于結(jié)腸，對(duì)宿主起著免疫保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲

5、食可誘導(dǎo)大鼠腸道菌群的過(guò)度生長(zhǎng)，并伴細(xì)菌移位；腸粘膜通透性增加，致腸源性內(nèi)毒素血癥，諸炎癥因子產(chǎn)生等，結(jié)果是菌群對(duì)機(jī)體的有益作用翻轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病腸道為人體最大的貯菌庫(kù)和內(nèi)毒素池，稱為“ 非酒精性脂肪性肝病NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)使腸粘膜通透性增加，使細(xì)菌產(chǎn)物尤其是革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS），經(jīng)腸粘膜通過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)過(guò)各種酶促反應(yīng)及諸多炎性因子（TNF-作用更重要）參與，抑制胰島素底物磷酸化，損傷胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致及加重IR，參與NASH進(jìn)程；NASH病人肝功能受損，更加重腸粘膜通透性，形成惡性循環(huán)研究證實(shí)，改變腸道菌群的種類與豐度，對(duì)影響NAF

6、LD的進(jìn)展具有重要作用，為新的治療思路非酒精性脂肪性肝病NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)使非酒精性脂肪性肝病臨床證實(shí)，益生菌（微生物制劑）可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，降低菌群失調(diào)發(fā)生率，改善腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸代謝，促進(jìn)上皮細(xì)胞黏蛋白及潘氏細(xì)胞 SlgA 的分泌等途徑，預(yù)防并改善NAFLD的癥狀臨床對(duì)照研究顯示，服用益生菌6個(gè)月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標(biāo)明顯改善，炎性因子 TNF-和干擾素-下降，腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對(duì)肝臟的損害非酒精性脂肪性肝病臨床證實(shí)，益生菌（微生物制劑）可通

7、過(guò)調(diào)節(jié)腸非酒精性脂肪性肝病腸道細(xì)胞與腸促胰素非酒精性脂肪性肝病腸道細(xì)胞與腸促胰素非酒精性脂肪性肝病20世紀(jì)60年代，McIntyre和Elrick等發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)作用明顯高于靜脈注射，這種效應(yīng)被稱作“腸促胰素效應(yīng)”；該效應(yīng)所產(chǎn)生的胰島素占進(jìn)餐后所產(chǎn)胰島素足量的50%在NASH的腸道微生態(tài)中，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所產(chǎn)生的腸促胰素，對(duì)IR發(fā)揮重要作用腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1（glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽組成，GLP-1 在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起重要作用GLP-1是腸 - 胰島素軸中重要的腸促胰素，主要來(lái)源于腸道L細(xì)胞，其受

8、體（GLP-1R）廣泛存在于肝、胰、腦、心臟、腸、脂肪等組織非酒精性脂肪性肝病20世紀(jì)60年代，McIntyre和Elr目前，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1R）已進(jìn)入臨床應(yīng)用艾塞那肽、利拉魯肽有對(duì)2型糖尿?。ㄑ强刂撇患眩┎∪溯斪LP-1后顯示，胰島素和C肽水平顯著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小時(shí)后恢復(fù)正常，繼續(xù)輸注，胰島素水平不再升高，血糖水平亦不再下降腸道菌群的可塑性可使其成為 NAFLD 治療的新靶點(diǎn)非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆的由單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的必要途徑，大約10%15% NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)?N

9、ASH，其中IR為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆的由單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的必要途徑，大約10%15% NAFLD轉(zhuǎn)變?yōu)?NASH，其中IR為疾病進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制臨床對(duì)照研究顯示，服用益生菌6個(gè)月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標(biāo)明顯改善，炎性因子 TNF-和干擾素-下降，腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對(duì)肝臟的損害臨床對(duì)照研究顯示，服用益生菌6個(gè)月，體重、血糖、脂肪肝（炎癥）、IR等指標(biāo)明顯改善，炎性因子 TNF-和干擾素-下降，腸道分泌的胰

10、高血糖素樣肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代謝紊亂緩解，減輕了NAFLD對(duì)肝臟的損害研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系密切肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，繼而釋放入血的極低密度脂蛋白增多，結(jié)果導(dǎo)致大量TG堆積于肝內(nèi)，形成脂肪肝NAFLD的基礎(chǔ)治療包括脂肪細(xì)胞中存在的GLP-1結(jié)合位點(diǎn)，可刺激脂肪組織中的脂肪酸合成，通過(guò)對(duì)胃腸的抑制作用減少食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解NAFLD病人肝癌發(fā)病率高于正常人IR是疾病慢性過(guò)程形成，及加速疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，減少毒素血癥和系統(tǒng)性低炎癥反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)整GLP-1分泌，有助于NAFLD尤其是NASH的

11、防治GLP-1與GLP-1R結(jié)合產(chǎn)生以下生理效應(yīng)菌群大部聚于結(jié)腸，對(duì)宿主起著免疫保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)吸收、生物屏障及防癌抑癌作用腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1（glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽組成，GLP-1 在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中起重要作用還可能與遲延胃排空和增強(qiáng)自嗜作用有關(guān)非酒精性脂肪性肝病GLP-1與GLP-1R結(jié)合產(chǎn)生以下生理效應(yīng)進(jìn)食后刺激胰島素分泌與釋放，抑制胰高血糖素分泌；促進(jìn)肝糖原合成促進(jìn)胰腺細(xì)胞的增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，通過(guò)信號(hào)傳遞間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生飽食感NASH較正常者GLP-1分泌下降（示其受損）,在肝臟與其受體結(jié)合，發(fā)

12、揮類似胰島素樣作用，即促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原輸出，增加外周組織的葡萄糖利用目前，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1R）已進(jìn)入臨床應(yīng)非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與GLP-1或GLP-1R非酒精性脂肪性肝病腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，改變L細(xì)胞的數(shù)量與功能可以影響GLP-1的分泌腸道菌群與 L細(xì)胞主要存在于遠(yuǎn)端腸段；腸道有益菌影響腸道上皮細(xì)胞的分泌與凋亡，并可能影響GLP-1的分泌相對(duì)于人體基因組，腸道元基因組具有高度可塑性；腸道菌群的可塑性可使其成為 NAFLD 治療的新靶點(diǎn)非酒精性脂肪性肝病GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，改變L細(xì)胞的數(shù)非酒精性脂肪性肝病飲食中添加益

13、生元可使遠(yuǎn)端腸道中雙歧桿菌含量增加，增加膳食纖維的發(fā)酵，促進(jìn)結(jié)腸 L細(xì)胞分化，增加GLP-1分泌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，減少毒素血癥和系統(tǒng)性低炎癥反應(yīng)狀態(tài)，調(diào)整GLP-1分泌，有助于NAFLD尤其是NASH的防治脂肪細(xì)胞中存在的GLP-1結(jié)合位點(diǎn)，可刺激脂肪組織中的脂肪酸合成，通過(guò)對(duì)胃腸的抑制作用減少食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解非酒精性脂肪性肝病飲食中添加益生元可使遠(yuǎn)端腸道中雙歧桿菌含量非酒精性脂肪性肝病肥胖與脂肪肝非酒精性脂肪性肝病肥胖與脂肪肝非酒精性脂肪性肝病正常肝臟所含脂肪僅占體重的4%7%，其中1/2為甘油三酯（TG），余為磷脂酰膽堿和膽固醇肝臟為脂肪酸合成TG

14、的場(chǎng)所，合成后的TG與載脂蛋白結(jié)合為脂蛋白（極低密度脂蛋白為主），釋放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，繼而釋放入血的極低密度脂蛋白增多，結(jié)果導(dǎo)致大量TG堆積于肝內(nèi)，形成脂肪肝非酒精性脂肪性肝病正常肝臟所含脂肪僅占體重的4%7%，其中非酒精性脂肪性肝病近20年來(lái)，世界范圍內(nèi)脂肪肝尤其是NAFLD的發(fā)病率不斷上升，在我國(guó)更是快速升高目前，我國(guó)成人NAFLD的患病率為15%33%，且呈低齡化，其中更具危害的 NASH 和肝硬化分別占10% 20%和2%3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分別為60%90%和26%49%；2 型糖尿病和高脂血癥病人中NAFLD患病率分別為49% 87% 和 27%

15、 92%；NAFLD已成為我國(guó)第一大肝病非酒精性脂肪性肝病近20年來(lái)，世界范圍內(nèi)脂肪肝尤其是NAFL非酒精性脂肪性肝病 治 療非酒精性脂肪性肝病 治 療非酒精性脂肪性肝病研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系密切NAFLD的基礎(chǔ)治療包括控制飲食合理運(yùn)動(dòng)減輕體重（5%10%）其次方為藥物治療非酒精性脂肪性肝病研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素樣肽的臨床應(yīng)用非酒精性脂肪性肝病胰高血糖素樣肽研究證實(shí)，改變腸道菌群的種類與豐度，對(duì)影響NAFLD的進(jìn)展具有重要作用，為新的治療思路肝臟為脂肪酸合成TG的場(chǎng)所，合成后的TG與載脂蛋白結(jié)合為脂蛋白（極低密度脂蛋白為主），

16、釋放入血抑制胃排空，通過(guò)信號(hào)傳遞間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生飽食感正常肝臟所含脂肪僅占體重的4%7%，其中1/2為甘油三酯（TG），余為磷脂酰膽堿和膽固醇腸粘膜通透性增加，致腸源性內(nèi)毒素血癥，諸炎癥因子產(chǎn)生等，結(jié)果是菌群對(duì)機(jī)體的有益作用翻轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞中存在的GLP-1結(jié)合位點(diǎn)，可刺激脂肪組織中的脂肪酸合成，通過(guò)對(duì)胃腸的抑制作用減少食物中TG吸收，增加脂肪組織中TG降解NASH伴腸道菌群紊亂，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)使腸粘膜通透性增加，使細(xì)菌產(chǎn)物尤其是革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS），經(jīng)腸粘膜通過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，并經(jīng)過(guò)各種酶促反應(yīng)及諸多炎性因子（TNF-作用更重要）參與，抑制胰島素底物磷酸化，損傷

17、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致及加重IR，參與NASH進(jìn)程；目前，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1R）已進(jìn)入臨床應(yīng)用艾塞那肽、利拉魯肽菌群大部聚于結(jié)腸，對(duì)宿主起著免疫保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)吸收、生物屏障及防癌抑癌作用NASH較正常者GLP-1分泌下降（示其受損）,在肝臟與其受體結(jié)合，發(fā)揮類似胰島素樣作用，即促進(jìn)肝糖原合成，抑制肝糖原輸出，增加外周組織的葡萄糖利用GLP-1由腸道L細(xì)胞分泌，改變L細(xì)胞的數(shù)量與功能可以影響GLP-1的分泌研究顯示，NAFLD與肥胖、2型糖尿病關(guān)系密切相對(duì)于人體基因組，腸道元基因組具有高度可塑性；胰島素抵抗（IR）作為首次損傷打擊，貫穿肝損傷始終，并與2型糖尿病相互影響臨床證實(shí)，益生

18、菌（微生物制劑）可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，降低菌群失調(diào)發(fā)生率，改善腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸代謝，促進(jìn)上皮細(xì)胞黏蛋白及潘氏細(xì)胞 SlgA 的分泌等途徑，預(yù)防并改善NAFLD的癥狀非酒精性脂肪性肝病GLP-1作為一種腸源性激素，是在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，特別是碳水化合物的刺激下方能釋放入血，其促進(jìn)胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性有對(duì)2型糖尿病（血糖控制不佳）病人輸注GLP-1后顯示，胰島素和C肽水平顯著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小時(shí)后恢復(fù)正常，繼續(xù)輸注，胰島素水平不再升高，血糖水平亦不再下降由于GLP-1半衰期很短（僅2分鐘），限制了應(yīng)用研究證實(shí)，改變腸道菌群的種類與豐度，對(duì)影響NAFLD的進(jìn)展具非酒精性脂肪性肝病GLP-1之于NAFLD除促進(jìn)胰島素分泌外，還可能激活MAPK（一組進(jìn)化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶）途徑，促進(jìn)脂肪酸氧化和逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性；還可能與遲延胃排空和增強(qiáng)自嗜作用有關(guān)目前，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1R）已進(jìn)入臨床應(yīng)用艾塞那肽、利拉魯肽GLP-1R可減輕體重、改善 IR 和糖代謝、減少肝臟脂肪積聚、增加組織中TG的降解、顯著減弱肝臟過(guò)氧化應(yīng)激-炎癥損傷、改善