制劑分析學(xué)習(xí)培訓(xùn)課件

1、制 劑 分 析第十二章第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)為了防治和診斷疾病的需要；為了保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確；為了增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性；為了藥物使用、貯存和運(yùn)輸?shù)姆奖悖?藥物制成制劑的目的一、為了增加藥物的生物利用度； 為了降低藥物的毒性和副作用。中國(guó)藥典（2005年版）二部 A 片劑普通片含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片 B 注射劑 C 酊劑 D 栓劑 E 膠囊 F 軟膏劑 乳膏劑 糊劑 G 眼用 H 丸劑 J 植入劑（增訂） K 糖漿劑 L 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑 M 膜劑 N 顆粒劑 O 口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑 P 散劑

2、Q 耳用制劑 R 鼻用制劑 S 洗劑 沖洗劑 灌腸劑 T 搽劑 涂劑 涂膜劑 U 凝膠劑 V 貼劑 利用物理、化學(xué)或生物測(cè)定方法對(duì)不同劑型的藥物進(jìn)行檢驗(yàn)分析，以確定其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑分析二、（一） 定義符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑1. 檢驗(yàn)項(xiàng)目和要求不同 制劑分析的特點(diǎn) （與原料藥的區(qū)別）（二）例 VitC 原料 制劑 （片）性狀 熔點(diǎn)，比旋度 外觀顏色鑒別 化學(xué)法，IR 化學(xué)法檢查溶液的澄清度與顏色 溶液的顏色 熾灼殘?jiān)?重量差異 鐵，銅，重金屬 崩解時(shí)限含量測(cè)定 碘量法 碘量法 一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過程

3、中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。 如：鹽酸普魯卡因注射液“對(duì)氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸” 雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目不同阿司匹林 “水楊酸”0.1%阿司匹林片 “水楊酸”0.3%雜質(zhì)限量的要求不同含量表示方法及合格范圍不同 原料% 標(biāo)示量的%阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品) 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干) 93.0107.0紅霉素 920單位/g 90.0110.0片劑2. 干擾組分多 (要求方法具有一定的專屬性)附加成份 賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧 劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑 復(fù)方磺胺甲惡唑 碘胺甲

4、惡唑 甲氧芐氨嘧啶鹽酸氯丙嗪（含量測(cè)定） 原料：非水滴定法 片劑：UV法(測(cè) 254nm) 注射劑：UV法(測(cè) 306nm)硫酸阿托品（含量測(cè)定） 原料：非水滴定法 片劑 注射劑酸性染料比色法3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的靈敏度)制劑含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)選擇性、要求靈 敏度高原料含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確度、精密度4. 含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算方法不同原料藥：百分含量m測(cè)得量m取樣量100片劑：標(biāo)示量的百分含量每片含量100標(biāo)示量m測(cè)得量m取樣量100平均片重標(biāo)示量原料藥含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算1. 容量分析法（1）直接滴定法 （2）剩余滴定法 T滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于被測(cè)組分的mg數(shù) V滴定時(shí)，供試

5、品消耗滴定液的體積（ml） V0滴定時(shí)，空白消耗滴定液的體積（ml）F濃度校正因子 ms供試品的質(zhì)量 2. 紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法 （2）對(duì)照法 片劑含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算 1. 容量分析法 （1）直接滴定法 （2）剩余滴定法 2. 紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法 （2）對(duì)照法 例：取司可巴比妥鈉膠囊（標(biāo)示量為0.1g）20粒，除去膠囊后測(cè)得內(nèi)容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規(guī)定用溴量法測(cè)定。加入溴液（0.1 mol/L） 25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液（0.1025mol/L）滴定到終點(diǎn)時(shí)，用去17.94ml?？瞻自囼?yàn)用去硫代硫酸鈉液25.00ml。按每1ml 溴

6、液（0.1mol/L） 相當(dāng)13.01mg的司可巴比妥鈉，計(jì)算該膠囊中按標(biāo)示量表示的百分含量。 注射液含量測(cè)定結(jié)果的計(jì)算1. 容量分析法（1）直接滴定法 （2）剩余滴定法 Vs供試品的體積（ml）2. 紫外分光光度法（1）吸收系數(shù)法 （2）對(duì)照法 例：維生素C注射液（規(guī)格2ml：0.1g）的含量測(cè)定：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液顯蘭色并持續(xù)30秒鐘不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。計(jì)算維生素C注射液的標(biāo)示量%。第二

7、節(jié) 片劑和注射劑的 常規(guī)檢查法一般檢查一、（一）片劑 片劑是指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑包衣片 光亮度 色澤均勻度 包衣完整性 1. 性狀色澤光潔度片形完整性硬度素片 要求外觀完整光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。 例 取一定量片劑，鋪在白色板（或紙）上，在規(guī)定光源、光線與片劑的距離下用眼睛觀察，檢查色澤，黑點(diǎn)，色斑，麻點(diǎn)（坑），缺角，裂縫，花斑，油污等，進(jìn)行程度和數(shù)量的登記。素片0.3g/片 7.5%0.3g/片 5.0%（1）規(guī)定2.重量差異藥典附錄定義 每片重量與平均重量之差異糖衣片、薄膜衣片應(yīng)包衣前檢查（3）規(guī)定 超出限度片2片 超出限度1倍片1片（2）

8、方法 3.崩解時(shí)限藥典附錄用崩解儀測(cè)定定義 固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩 解溶散至2mm的碎粒（或 溶化、軟化）所需時(shí)間的限 度素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60腸溶衣片 =120完整(鹽酸液) 60 崩解(緩沖液)（1）規(guī)定37泡騰片 5（1525）（2）方法不合格時(shí)另取6片復(fù)試4.微生物限度規(guī)定藥典附錄微生物檢定法細(xì)菌 1000個(gè)/g霉菌 100個(gè)/g大腸桿菌 不得檢出（二）注射劑液體制劑增加裝量藥典附錄用干燥注射器抽取檢查1.裝量檢查2.裝量差異檢查無(wú)菌粉末檢查用5 瓶，復(fù)試用10瓶用分析天平精密稱定液體制劑衛(wèi)生部澄清度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)用傘棚式裝置檢查WS1-362(B-121)-913

9、.澄清度檢查4.無(wú)菌檢查微生物檢定法5.pH檢查用pH計(jì)檢定片劑含量均勻度和溶出度檢查二、（一）含量均勻度檢查1.定義 檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末劑中單劑含量偏離標(biāo)示量的程度 凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異2.方法與計(jì)算 用規(guī)定的含量測(cè)定方法分別測(cè)定10片（個(gè)）藥物，計(jì)算每片（個(gè)）的含量Xi，然后計(jì)算 A + 1.8 S =？ S = 標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)量型方案，二次抽檢法，以標(biāo)示量為參照值(1)含量均勻度測(cè)定法與含量測(cè)定法相同(2)含量均勻度測(cè)定法與含量測(cè)定法不同3.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1） A + 1.80 S15.0另取20片復(fù)試, 按30片計(jì)A + 1.45 S15.0（若改變限度，則

10、改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2） A + S15.0（3） A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或教難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡(jiǎn)便快速準(zhǔn)確（二）溶出度檢查1.定義（釋放度、溶出速率） 在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗(yàn)法。 主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑等 。 一般認(rèn)為必須測(cè)定溶出度的藥物有：難溶或難吸收的藥物; 治療量與中毒量接近的藥物; 要求緩釋、控釋或長(zhǎng)效的藥物; 用于治療

11、嚴(yán)重疾病的藥物;急救、搶救用藥物。2.方法 取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)轉(zhuǎn)籃（或溶出杯）中，370.5恒溫下，在規(guī)定的溶液(溶出介質(zhì))里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測(cè)定藥物的溶出量ChP2005溶出度試驗(yàn)方法第一法：轉(zhuǎn)籃法第二法：槳法第三法：小杯小槳法釋放度 ：針對(duì)控釋緩釋制劑 第一法：控釋緩釋制劑 第二法：腸溶制劑第三法：透皮貼劑轉(zhuǎn)籃、槳BP 小杯小槳原理： Noyes-Whitney 方程 dwdtKS（CsatCsol ） 3.計(jì)算每片（個(gè)）溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量的% 4.判斷標(biāo)準(zhǔn)(1) 6片的溶出量均Q符合規(guī)定(2) Q 僅1片Q -10% 平均溶出量Q符合規(guī)定 ( 3) 僅1片Q

12、-10% 另取6片復(fù)試：12片中 僅1-2片Q -10% 平均溶出量Q符合規(guī)定注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查三、（一）注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液（裝量100ml）（二）注射劑中油溶劑的檢查酸值 0.56碘值 79128皂化值 185200以植物油為溶劑第三節(jié) 藥物制劑中常見附加劑的 干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、（一）糖類干擾:氧化還原滴定排除 改用氧化電位稍低的氧化劑氧化劑 氧化電位KMnO4 + 1.51 VCe(SO4)2 + 1.44 VHNO3 + 0.94 VFeCl3 + 0.77 VI2 + 0.54 V硫酸亞鐵 高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片 硫酸鈰滴

13、定法例（二）1. 干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂排除: （1）掩蔽法 以硫酸奎寧片的含量測(cè)定為例金屬離子 適宜pH 指示劑 Al 3+ 56 二甲酚橙 Bi 3+ 23 兒茶酚紫 Mg2+ 9.712 鉻黑T pH9 Mg2+不與EDTA反應(yīng) pH12 Mg2+ Mg(OH)2（2）改變pH或指示劑2. 干擾非水溶液滴定法 排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg（2）提取分離法USP提?。?）蒸餾法（3）UV法硬脂酸鎂無(wú)UV吸收BP（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1 過濾法 水溶性藥物2 提取分離法注射劑中常見附加劑的干擾和排除二、pH值調(diào)節(jié)劑 酸，堿滲透壓調(diào)節(jié)劑 氯化鈉增溶

14、劑 鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑 亞硫酸鈉等止痛劑 苯甲醇（防腐劑）抑菌劑 三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份主藥量大，附加成份不干擾容量法或重量法測(cè)定主藥可溶于有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑提取后測(cè)定主藥量少光譜法或色譜法可選方法（一）抗氧劑Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC例VitC鹽酸異丙嗪 鹽酸氯丙嗪 干擾 1 UV法碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法 氧化還原反應(yīng)干擾 2排除 1 加掩蔽劑丙酮或甲醛注 甲醛亦是還原劑，其作掩蔽劑時(shí)， 宜選氧化電位低的氧化劑測(cè)定藥物排除 2 加酸分解法使抗氧劑分解 排除 3 加弱氧化劑法H2O2、HNO3排除 4 提取分離法排除 5 改用其他方法測(cè)定

15、如UV法原料 溴量法注射液 UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺（二）等滲溶液Na+ 對(duì)離子交換法有干擾Cl- 對(duì)銀量法有干擾復(fù)方乳酸鈉注射液例（三）溶劑油 油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有 UV吸收干擾排除（1）主藥量大，取樣量少 稀釋后直接測(cè)定（以空白溶 劑油作空白對(duì)照）（2）柱色譜或TLC法分離后測(cè)定（3）提取后HPLC法測(cè)定（4）容量法測(cè)定例維生素K1注射液 含量測(cè)定ChP（1985）柱色譜UV法ChP（1990）HPLC法（外標(biāo)法）平均回收率98.6%RSD = 0.24%（n = 6）黃體酮注射液含量測(cè)定例ChP（2000）甲醇提取HPLC法“移液管” 停留15后移液管內(nèi)剩余 溶液為標(biāo)示刻

16、度外的體積“內(nèi)容量移液管” 移液管內(nèi)凈體積為 標(biāo)示刻度內(nèi)體積（四）其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液 氫氧化鈣、乳酸干擾配位滴定法措施*規(guī)定加入量5.0%含鈣量*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng) 為標(biāo)示量的97.0107.0%2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化還原滴定法酸堿滴定法3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時(shí) 蒸干后測(cè)定藥物遇熱會(huì)分解 有機(jī)溶劑提取 后測(cè)定第四節(jié) 復(fù)方制劑分析復(fù)方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑主要分析途徑：不經(jīng)分離，直接測(cè)定 要求各成分互不干擾經(jīng)適當(dāng)處理或分離后測(cè)定 各成分間干擾較大一、不經(jīng)分離直接測(cè)定法（一）在不同條件下采用同一種測(cè)定法（二）不

17、同分析方法測(cè)定后通過簡(jiǎn)單計(jì)算求得各自的含量（三）采用專屬性較強(qiáng)的方法測(cè)定各組分的含量（四）計(jì)算分光光度法 例1： 復(fù)方氫氧化鋁片的含量測(cè)定 處方： 氧化鋁 245g 三硅酸鎂 105g 顛茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片（二）不同分析方法測(cè)定后通過簡(jiǎn)單計(jì)算求得各自的含量 例2： 復(fù)方碘口服液的含量測(cè)定 處方： 碘 50g 碘化鉀 100g 水 適量 制成 1000ml碘 精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無(wú)色。碘化鉀 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)槊倒寮t色， 取（V AgNO3 V Na2S2O3）計(jì)算。（三）采用專屬性較強(qiáng)的方法測(cè)定各組分的含量例3： 葡萄糖氯化鈉注射液旋光分光光度法測(cè)葡萄糖的含量銀量法測(cè)NaCl的含量 差示分光光度法 雙波長(zhǎng)和三波長(zhǎng)分光光度法 解聯(lián)立方程法 吸收度比值法 導(dǎo)數(shù)分光光度法 正交函數(shù)分光光度法（四）計(jì)算分光光度法雙波長(zhǎng)分光光度法阿司匹林、非那西丁復(fù)方制劑中阿司匹林的測(cè)定阿司匹林、非那西丁復(fù)方制劑中非那西丁的測(cè)定二、經(jīng)分離后測(cè)定各成分的含量常用的分離手段： 提