乙型肝炎中醫(yī)藥治療課件

1、乙型肝炎中醫(yī)藥治療乙型肝炎中醫(yī)藥治療乙型肝炎中醫(yī)藥治療肝臟的主要生理功能(1)一、造血功能二、營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能三、合成膽汁四、免疫功能 胎兒時期：免疫系統(tǒng)形成的場所 免疫細(xì)胞：枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、儲脂細(xì)胞、 抗體分泌：IgA、IgG、IgM的分泌2020/11/142乙型肝炎中醫(yī)藥治療乙型肝炎中醫(yī)藥治療乙型肝炎中醫(yī)藥治療肝臟的肝臟的主要生理功能(1)一、造血功能二、營養(yǎng)物質(zhì)代謝功能三、合成膽汁四、免疫功能 胎兒時期：免疫系統(tǒng)形成的場所 免疫細(xì)胞：枯否細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、儲脂細(xì)胞、 抗體分泌：IgA、IgG、IgM的分泌2020/11/142肝臟的主要生理功能(1)一、造血功能2020/11/142

2、肝臟的主要生理功能(2)五、內(nèi)分泌功能APUD細(xì)胞生長介素（SM）的合成 其它調(diào)節(jié)因子的合成：5-羥色胺前體、血管緊張素原等六、生物合成功能 血漿蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等 凝血因子（I、II、V、VII、VIII、IX、X、XII）及抗凝物質(zhì)七、生物轉(zhuǎn)化功能（解毒功能）2020/11/143肝臟的主要生理功能(2)五、內(nèi)分泌功能2020/11/143肝臟生理功能的調(diào)節(jié)一、肝功能的神經(jīng)調(diào)節(jié) 交感神經(jīng) 分布：肝動脈、膽囊和膽管 功能：調(diào)節(jié)肝血流量；調(diào)節(jié)膽汁生成；興奮時促 進(jìn)糖原分解引起血糖升高。迷走神經(jīng) 分布：門靜脈、膽囊及膽管 功能：促進(jìn)膽汁的生成和分泌；促進(jìn)肝糖原合成 。 二、

3、肝功能的體液調(diào)節(jié)：通過激素完成調(diào)節(jié)膽汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰島素、生長抑素等影響肝臟處理膽紅素的能力：促胰液素、胰多肽等調(diào)節(jié)肝臟的物質(zhì)代謝功能：胰島素、胰高血糖素、腎上腺素等2020/11/144肝臟生理功能的調(diào)節(jié)一、肝功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)2020/11/144肝臟的代謝學(xué)(1)一、 肝臟是糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝，三者相互轉(zhuǎn)化及維持正常血糖水平保證各組織正常生理功能的重要場所 糖代謝 糖原的合成與分解 糖異生 轉(zhuǎn)化為脂肪儲存能量 脂肪代謝 甘油三酯、脂肪酸的合成與分解代謝 2020/11/145肝臟的代謝學(xué)(1)一、 肝臟是糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝，肝臟的代謝學(xué)(2)蛋白質(zhì)代謝蛋白

4、質(zhì)合成：血漿蛋白、蛋白酶等氨基酸代謝：脫氨基作用谷胱甘肽的合成與消耗：抗自由基損傷二、膽汁酸代謝 膽汁酸的合成： 膽汁酸的肝腸循環(huán)三、微量元素的代謝 鐵、銅、鋅、錳的代謝 調(diào)節(jié)鉀、鈉的分布2020/11/146肝臟的代謝學(xué)(2)蛋白質(zhì)代謝2020/11/146肝臟的代謝學(xué)(3)四、生物轉(zhuǎn)化 氨轉(zhuǎn)化為尿素：鳥氨酸循環(huán) 其它有害物質(zhì)的轉(zhuǎn)化步驟：氧化、還原、水解等反應(yīng)各種結(jié)合反應(yīng) 鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2 NH3H2OH2O 尿素2020/11/147肝臟的代謝學(xué)(3)四、生物轉(zhuǎn)化鳥氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO核酸 DNA病毒： B RNA病毒： C，D，E，F(xiàn)，G傳播 腸道外傳播：B，C，

5、D，G 腸道傳播： A，E肝炎病毒2020/11/148核酸 DNA病毒： B肝炎病毒2020/11/1485種病毒性肝炎特點比較2020/11/1495種病毒性肝炎特點比較2020/11/149什么是乙型肝炎？由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常見的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。2020/11/1410什么是乙型肝炎？由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界乙肝的流行病學(xué)全球有超過20億人口，曾感染過HBV目前約有3.5億為HBV攜帶者我國HBV攜帶者約有1.3億2020/11/1411乙肝的流行病學(xué)全球有超過20億人口，曾感染過HBV2020/HBsAg Preva

6、lence (%)8:高流行去 2-7:中流行區(qū) 2:低流行區(qū)HBV全球流行情況 350 million chronic carriers worldwideNinth leading cause of deathNearly 75% of HBV chronic carriers are Asian2020/11/1412HBsAg Prevalence (%)8:高流行去 2我國HBV流行狀況全國，HBV流行率為50%60%全國，HBsAg陽性率 9.75%廣東 , HBsAg陽性率 17%)HBeAg陽性率 31.94%乙型肝炎病人 約2800萬HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù) 27.3萬202

7、0/11/1413我國HBV流行狀況全國，HBV流行率為50%60%2020母嬰傳播同性醫(yī)源性：針刺意外經(jīng)血和血制品靜脈藥癮HBV、HCV 傳播途徑醫(yī)源性：器官移植2020/11/1414母嬰傳播同性醫(yī)源性：針刺意外經(jīng)血和血制品靜脈藥癮HBV、HC乙型肝炎的病因HBVHBV顆粒，又稱Dane顆粒，直徑42nm。抵抗力：耐受604小時及一般消毒劑；10010分鐘，6510小時可滅活。3032可保存6個月，-20可保存15年。2020/11/1415乙型肝炎的病因HBVHBV顆粒，又稱Dane顆粒，直徑42HBV 復(fù)制和致病機(jī)理2020/11/1416HBV 復(fù)制和致病機(jī)理2020/11/1416

8、HBV是如何致病的？HBV通過刺激宿主免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞而間接造成肝臟受損。免疫系統(tǒng)對肝細(xì)胞持續(xù)攻擊可導(dǎo)致肝細(xì)胞的損壞及死亡2020/11/1417HBV是如何致病的？HBV通過刺激宿主免疫系統(tǒng)攻擊肝細(xì)胞而間乙型肝炎的自然病程2020/11/1418乙型肝炎的自然病程2020/11/1418乙肝的臨床表現(xiàn)早期：無任何臨床癥狀；或有不適、厭食、黃疸、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛等非特異性癥狀疾病晚期：黃疸、厭食、乏力、惡心、嘔吐以及右上腹疼痛等經(jīng)典表現(xiàn)2020/11/1419乙肝的臨床表現(xiàn)早期：無任何臨床癥狀；或有不適、厭食、黃疸、肌哪些病毒學(xué)指標(biāo)可提示慢性HBV感染？慢性HBV感染可通過血液中HbsAg存在

9、達(dá)6個月以上而獲得確診。血清HBV DNA與HBeAg可用以評價病毒復(fù)制的程度2020/11/1420哪些病毒學(xué)指標(biāo)可提示慢性HBV感染？慢性HBV感染可通過血液乙肝病毒血清標(biāo)志物（HBVM）抗 原 抗 體表面抗原（HBsAg） 表面抗體（HBsAb） 現(xiàn)癥感染 現(xiàn)無感染，保護(hù)性e抗原 （HBeAg） e抗體 （HBeAb） 病毒高復(fù)制 病毒低或無復(fù)制 核心抗體（HBcAb） IgM 近期感染 IgG 現(xiàn)在或既往感染2020/11/1421乙肝病毒血清標(biāo)志物（HBVM）2020/11/1421大三陽病毒標(biāo)志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染

10、、病毒高復(fù)制小三陽病毒標(biāo)志物檢測結(jié)果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)疾病情況:HBV現(xiàn)癥感染、病毒低或無復(fù)制注意與前C區(qū)變異區(qū)分2020/11/1422大三陽2020/11/1422嚴(yán)格的定義 HBeAg由(+)轉(zhuǎn)為(-)，HBeAb出現(xiàn)(+)， 同時HBV DNA為(-)乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的定義2020/11/1423嚴(yán)格的定義 乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的定義2020/11通常(80%)HBV DNA得到持久抑制(血清中測不到HBV DNA)HBsAg可能陰轉(zhuǎn)ALT正?；谎装Y壞死指數(shù)下降肝功能改善；顯著降低肝功能衰竭或肝移植的危險性對發(fā)生肝癌的風(fēng)險的影響尚不

11、明確乙型肝炎HBeAg血清轉(zhuǎn)換的意義2020/11/1424通常(80%)HBV DNA得到持久抑制乙型肝炎HBeAg血如何診斷慢性乙肝？病毒學(xué)檢測-評估感染的程度HBVDNA(+)HBeAg(+)肝功能檢查-判斷肝臟損害的程度ALT、AST堿性磷酸酶肝組織學(xué)超聲2020/11/1425如何診斷慢性乙肝？病毒學(xué)檢測-評估感染的程度2020/11/其他對肝病評估的重要指標(biāo)對肝細(xì)胞受損的檢測白蛋白膽紅素凝血酶原時間2020/11/1426其他對肝病評估的重要指標(biāo)對肝細(xì)胞受損的檢測2020/11/1什么是HBV變異？在HBV感染過程中，有時會因為自發(fā)的病毒基因突變而出現(xiàn)病毒變異，也可由于藥物的自然選

12、擇作用而出現(xiàn)變異。部分變異沒有臨床意義，但某些類型的HBV變異可影響藥物的療效與疾病的進(jìn)程2020/11/1427什么是HBV變異？在HBV感染過程中，有時會因為自發(fā)的病毒基前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎乙肝病毒前C區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生HBeAg(-)的慢 性乙型肝炎臨床特點：不能產(chǎn)生e抗原，即HBeAg(-);但HBV DNA仍為陽性干擾素對于前C區(qū)變異患者的療效不佳但賀普丁對前C區(qū)變異患者仍有療效 2020/11/1428前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎乙肝病毒前C區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)生HBeAYMDD變異在乙肝的慢性感染過程中，HBV會出現(xiàn)一些天然變異的亞種，YMDD就是其中一種，變異株多聚酶催化活性部位對賀普

13、丁的親和力減低。此變異并非直接由賀普丁造成變異株不象野生株那樣有效地復(fù)制，毒力較野生株弱2020/11/1429YMDD變異在乙肝的慢性感染過程中，HBV會出現(xiàn)一些天然變異Y= 酪氨酸M= 蛋氨酸V= 纈氨酸D= 天冬氨酸2020/11/1430Y= 酪氨酸2020/11/1430YMDD變異株的臨床結(jié)局如何？YMDD變異株的出現(xiàn)并非總與藥物失效相關(guān)，絕大多數(shù)出現(xiàn)YMDD變異的病人堅持賀普丁的治療仍可獲益，部分病人仍可出現(xiàn)肝病的改善和HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。在某些病人中，這些益處會降低2020/11/1431YMDD變異株的臨床結(jié)局如何？YMDD變異株的出現(xiàn)并非總與藥總 結(jié)肝臟的生理功能乙肝的流

14、行病學(xué)及傳播途徑乙肝病毒血清標(biāo)志物慢性乙型肝炎的診斷乙型肝炎病毒變異前C區(qū)變異YMDD變異2020/11/1432總 結(jié)肝臟的生理功能2020/11/14322 適應(yīng)證及給藥途徑 適應(yīng)癥拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊叩闹委?劑量和給藥途徑每日一次每次100mg，口服2020/11/14332 適應(yīng)證及給藥途徑 適應(yīng)癥2020/11/14333 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法（1） 生化學(xué)指標(biāo)ALT總膽紅素等其他生物化學(xué)指標(biāo)病毒核酸測定HBV DNASFDA批準(zhǔn)的試劑和檢測方法治療前后在同一實驗室采用同一檢測方法2020/11/1

15、4343 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法（1） 生化學(xué)指標(biāo)ALT病毒3 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法(2) 病毒血清標(biāo)志物指標(biāo)組織學(xué)指標(biāo)按2000年病毒性肝炎防治方案制訂的標(biāo)準(zhǔn)參照Knodell的HAI指數(shù)治療前后的肝臟炎癥活動度和纖維化分級分期HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe抗-HBc REF: 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8：324-3292020/11/14353 療效評價評價指標(biāo)及檢測方法(2) 病毒血清標(biāo)志物指標(biāo)組3 療效評價生化學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答: 2次監(jiān)測ALT均復(fù)常(間隔1個月)無應(yīng)答：ALT未復(fù)常應(yīng)排除其他藥

16、物或疾病對ALT升高或下降的影響2020/11/14363 療效評價生化學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答: 2次監(jiān)測ALT均復(fù)常(3 療效評價病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答:HBV DNA105拷貝/ml或斑點雜交法陰性部分應(yīng)答:為未達(dá)完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)但HBV DNA載量下降大于2個對數(shù)級無應(yīng)答:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)2020/11/14373 療效評價病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答:HBV DNA105拷3 療效評價血清免疫學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答:HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答:HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無應(yīng)答：為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)血清免疫學(xué)應(yīng)答時應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAg的HBV變異株；有條件進(jìn)行HBeAg定量檢測，觀察治療前后動態(tài)

17、變化；HBeAg陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價2020/11/14383 療效評價血清免疫學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答:HBeAg/抗-HB4 療程療程至少1年，應(yīng)根據(jù)患者的治療應(yīng)答形式不同確定個體化療程REF：1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-12412. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press)2020/11/14394 療程療程至少1年，應(yīng)根

18、據(jù)患者的治療應(yīng)答形式不同確定個體化3 療效評價綜合療效評價完全應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答；部分應(yīng)答：為療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間；無應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均為無應(yīng)答。HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評價，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評價。2020/11/14403 療效評價綜合療效評價完全應(yīng)答：療程結(jié)束時，生化學(xué)、病毒4 療程治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥6個月期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBV DN

19、A、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察治療1年時綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后,再繼續(xù)用藥至少6個月期間每3個月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察治療1年時綜合療效仍無應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對癥保肝治療2020/11/14414 療程治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效達(dá)到完全4 療程HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治 療方案。2020/

20、11/14424 療程HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制綜合療效完5 監(jiān)測和隨訪無論是治療過程中還是治療結(jié)束后，定期監(jiān)測和隨訪是不可缺少的重要組成部分；監(jiān)測和隨訪的時間應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度不同和變化來確定。REF： Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press)2020/11/14435 監(jiān)測和隨訪無論是治療過程中還是治療結(jié)束后，定期監(jiān)測和隨訪肝功能包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白治療開始前應(yīng)測定基線水平治療開始后每月1次、連續(xù)3次以

21、后隨改善情況延長到每3個月1次5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（一）2020/11/1444肝包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白5 監(jiān)測和隨訪治療過程病毒學(xué)標(biāo)志治療開始前測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；治療開始后每3個月1次監(jiān)測HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA；盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次定量檢測HBV DNA。5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（二）2020/11/1445病毒學(xué)標(biāo)志治療開始前測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（三）根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)；肝組織學(xué)：

22、有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次；觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)；了解患者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。2020/11/14465 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（三）根據(jù)病情需要檢測5 監(jiān)測和隨訪治療結(jié)束后隨訪無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對患者定期隨訪停藥后前3個月每月1次、以后每3-6個月1次檢測ALT、AST、HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA檢測以及臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)隨訪至少6-12個月如隨訪中復(fù)發(fā)，按以下“停藥-復(fù)發(fā)-再治療” 方法處理2020/11/14475 監(jiān)測和隨訪治療結(jié)束后隨訪無論有否治療應(yīng)答，都應(yīng)對患者定6 療效影響因素機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因

23、素之一，ALT水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，治療前ALT水平越高患者對抗病毒治療的應(yīng)答越好REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774

24、 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A評價基線ALT水平時要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn)2020/11/14486 療效影響因素機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低7 治療過程中ALT升高的處理查找ALT升高原因有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有無合并細(xì)菌感染有無酗酒有無合并酒精性

25、或非酒精性脂肪肝有無同時使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥是否是疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期如排除以上原因，療程6個月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異2020/11/14497 治療過程中ALT升高的處理查找ALT升高原因有無合并其7 治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（代償性肝病）5ULN低于治療前水平可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療5mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白35g/L凝血酶原活動度60%（或較正常對照延長4秒）明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、

26、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。2020/11/14517 治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（失代償性肝病8 停藥-復(fù)發(fā)-再治療慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復(fù)發(fā)率較高，常需“再治療”拉米夫定治療有效的患者停藥復(fù)發(fā)后再次治療仍然有效建議對停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法 2020/11/14528 停藥-復(fù)發(fā)-再治療慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復(fù)8 停藥-復(fù)發(fā)-再治療HBeAg陰性患者停藥復(fù)發(fā)的處理對于HBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復(fù)常，可繼續(xù)治療如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處

27、理2020/11/14538 停藥-復(fù)發(fā)-再治療HBeAg陰性患者停藥復(fù)發(fā)的處理對9 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理發(fā)生率：常發(fā)生在治療6個月以后，1年時發(fā)生率為14%-32%，并隨治療時間延長逐漸增高臨床表現(xiàn)：HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益YMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確處理：可參照本共識“治療過程中ALT升高的處理”REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivu

28、dine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3. Lai CL, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatit

29、is Lamivudine Study Group. N Eng J Med 1998;339:61-68 4. Schalm WE, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 5. Liaw YF, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with ch

30、ronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;119:172-180 6. Melegari M, et al. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective. Hepatology 1998;27:628-633 7. Chayama K, et al. Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long

31、-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology. 1998;27:1711-17162020/11/14549 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理發(fā)生率：常9 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理YMDD變異株與耐藥實驗證實變異株對拉米夫定的耐藥性增強(qiáng)，可能與對拉米夫定親和力下降有關(guān)，但并不一定等同于臨床耐藥發(fā)生YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定抑制殘余野生病毒株有關(guān)某些核苷類似物，如阿德福韋(Adef

32、ovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對YMDD變異株有抑制作用美國FDA和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎，國內(nèi)正在進(jìn)行臨床試驗 關(guān)于YMDD變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家SFDA批準(zhǔn)的檢測方法為準(zhǔn)。 2020/11/14559 治療期間YMDD變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理YMDD11 聯(lián)合治療（一）拉米夫定干擾素拉米夫定其他核苷類似物拉米夫定胸腺肽1國外用阿德福韋或恩替卡韋治療YMDD變異患者REF: 1. Schalm SW, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of pa

33、tients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568 2. Schiff ER, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy (abstr). Hepatology 1998;28:388A 3. Barbaro G, et al.

34、 Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001;35:406-411 4. Leung YK, et al. Treatment of chronic hepatitis B using thymosin alpha 1 and c comb

35、ination of two nucleoside analogs, lamivudine and famciclovir Abstr. Hepatology 1998;28:216A 2020/11/145611 聯(lián)合治療（一）拉米夫定干擾素REF: 1. Scha11 聯(lián)合治療（二）聯(lián)合治療是值得進(jìn)一步研究的課題；阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，正在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗，尚未批準(zhǔn)上市； 應(yīng)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行設(shè)計，操作和評估，以作出確切評價。2020/11/145711 聯(lián)合治療（二）聯(lián)合治療是值得進(jìn)一步研究的課題；202010.4 兒童患者的治

36、療治療經(jīng)驗有限，尚無治療后長期隨訪的報道；有臨床研究證實，療效與成年人相似；美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)，“亞太共識” （新版）也提出可用于治療兒童慢性乙型肝炎 拉米夫定溶液尚未被SFDA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，對兒童患者治療目前不宜實行。REF:1. Sokal EM, et al. An international double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2. Jonas MM, et al.

37、 Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-3692020/11/145810.4 兒童患者的治療治療經(jīng)驗有限，尚無治療后長期隨訪的報中醫(yī)藥的整體觀辨治病位在肝，傷于脾腎，兼及 心肺病邪特點毒、濕、熱、瘀治療原則祛濕解毒，健脾益腎2020/11/1459中醫(yī)藥的整體觀辨治病

38、位在肝，傷于脾腎，兼及 解毒祛濕法之應(yīng)用（一）白花蛇舌草、虎杖、土茯苓垂盆草、雞骨草旱蓮草、蚤休魚腥草苦參穿心蓮山豆根2020/11/1460解毒祛濕法之應(yīng)用（一）白花蛇舌草、虎杖、土茯苓2020/11解毒祛濕法之應(yīng)用（二）苦參堿注射液肝炎靈注射液乙肝解毒膠囊復(fù)方穿心蓮片2020/11/1461解毒祛濕法之應(yīng)用（二）苦參堿注射液2020/11/1461肝病健脾法之應(yīng)用（一）理論見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾代表藥黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、茯苓健脾益氣增強(qiáng)機(jī)體吞噬細(xì)胞吞噬活性，提高T細(xì)胞免疫水平2020/11/1462肝病健脾法之應(yīng)用（一）理論見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾2肝病健脾法之應(yīng)用（二）陳夏

39、六君丸烏雞白風(fēng)丸玉屏風(fēng)散顆粒小柴胡片靈芝膠囊2020/11/1463肝病健脾法之應(yīng)用（二）陳夏六君丸2020/11/1463乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（一）理論肝腎同源，精血互生，榮枯共存治則助腎化氣，調(diào)陰補(bǔ)陽機(jī)理研究增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)， 促進(jìn)體內(nèi)病毒清除 擴(kuò)張肝毛細(xì)血管改善微循環(huán) 促進(jìn)肝細(xì)胞再生 抗肝纖維化2020/11/1464乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（一）理論肝腎同源，精血互生，榮枯共存20乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（二）桑寄生、何首烏、桑椹對HBsAg有較強(qiáng)抑制作用生地、何首烏、枸杞子、女貞子、黃精作用于核酸cAMP改善免疫功能，增強(qiáng)單核細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生肉桂、仙茅、菟絲子、鎖陽促進(jìn)抗體形成2020/11

40、/1465乙肝補(bǔ)腎法之應(yīng)用（二）桑寄生、何首烏、桑椹2020/11/1乙肝病毒攜帶者（ASC）認(rèn)識細(xì)胞活體穿刺證實SAC：90%以上肝內(nèi)存在炎癥活動自然發(fā)展部分患者直接進(jìn)入纖維化正氣不足可直接轉(zhuǎn)化為乙型肝炎患肝硬化、肝癌的機(jī)會大大增多及時干預(yù)ASC，有效清除或有力抑制HBV ，盡早阻斷肝臟功能與結(jié)構(gòu)損害2020/11/1466乙肝病毒攜帶者（ASC）認(rèn)識細(xì)胞活體穿刺證實2020/11/ASC體質(zhì)壯實型龍虎湯稍有口渴，尿黃，舌偏紅苔薄黃清熱解毒，佐以健運脾胃方藥：龍膽草、虎杖、白花蛇舌草、黃柏、半枝蓮，山豆根，重樓，金銀花、絞股藍(lán)、板藍(lán)根、薏苡仁，白術(shù)，山楂，甘草2020/11/1467ASC體

41、質(zhì)壯實型龍虎湯稍有口渴，尿黃，舌偏紅苔薄黃202ASC偏肝郁氣滯型舒肝理氣，輔以燥濕解毒柴胡疏肝散加減。方藥：柴胡，枳殼，佛手，郁金，陳皮，川芎，白芍，梔子，連翹，茵陳，田基黃，野菊花，麥芽，甘草2020/11/1468ASC偏肝郁氣滯型舒肝理氣，輔以燥濕解毒2020/11/1ASC偏肝膽濕熱型清熱祛濕，疏肝利膽茵陳四苓湯合茵陳蒿湯加減方藥：基本方加白花蛇舌草，金錢草，薏苡仁，龍膽草，赤芍。2020/11/1469ASC偏肝膽濕熱型清熱祛濕，疏肝利膽2020/11/146ASC偏脾胃氣虛型補(bǔ)中益氣，佐以祛濕解毒參苓白術(shù)散加減方藥：土茯苓，白花蛇舌草（苦參），2020/11/1470ASC偏脾胃

42、氣虛型補(bǔ)中益氣，佐以祛濕解毒2020/11/1ASC偏肝腎陰虛型舌質(zhì)偏紅少苔，脈沉細(xì)微數(shù)治則滋養(yǎng)肝腎一貫煎合龜鹿二仙丹加減方藥：枸杞子，麥冬，沙參，熟地，當(dāng)歸，白芍，山茱萸，何首烏，女貞子，酸棗仁，龜膠，鱉甲，鹿角霜，旱蓮草，五味子，甘草2020/11/1471ASC偏肝腎陰虛型舌質(zhì)偏紅少苔，脈沉細(xì)微數(shù)2020/11/ASC偏腎陽虛型溫腎通陽右歸丸加減藥物：杜仲，肉蓯蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，當(dāng)歸，附子，淫羊藿，菟絲子，紫河車，鎖陽，五味子，枸杞子，熟地，雞內(nèi)金，甘草。2020/11/1472ASC偏腎陽虛型溫腎通陽2020/11/1472ASC從濕熱疫毒伏邪論治祛邪解毒，疏肝利膽，健脾補(bǔ)腎基

43、本方龍蛇湯藥物：龍膽草，白花蛇舌草，重樓，薏苡仁，虎杖，雞骨草，土茯苓柴胡，郁金，白術(shù)，靈芝，黃芪，黨參，甘草鹿角霜，龜甲2020/11/1473ASC從濕熱疫毒伏邪論治祛邪解毒，疏肝利膽，健脾補(bǔ)腎202HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之一HBV是較穩(wěn)定的共價閉合環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu)一般中西藥不易完全將它清除一旦停止抗HBV治療，HBV又可以重新復(fù)制2020/11/1474HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之一HBV是較穩(wěn)定的共價閉合環(huán)HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之二HBV具有較強(qiáng)的變異性由于HBV在逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校正功能同時受人體免疫和抗HBV藥物的影響HBV容易變異通過改變其DNA上的部分結(jié)構(gòu)而使原來較

44、有效的藥物作用大大下降2020/11/1475HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之二HBV具有較強(qiáng)的變異性20HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之三HBV具有泛嗜性除在肝組織細(xì)胞中存在和復(fù)制外還廣泛地在膽囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和復(fù)制2020/11/1476HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之三2020/11/1476HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之四HBV感染者常對HBV產(chǎn)生免疫耐受或出現(xiàn)免疫功能低下使抗HBV藥物療效明顯下降2020/11/1477HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之四2020/11/1477針對第一個病變特征的對策據(jù)傳統(tǒng)和現(xiàn)代中藥藥理篩選抗HBV中藥代表藥：苦參、虎杖、山豆根、貫眾、柴胡、板藍(lán)

45、根、重樓、大青葉、甘草例如一：苦參和山豆根中都含有苦參堿和氧化苦參堿例如二：虎杖中的虎杖甙和黃酮類例如三：甘草甜素2020/11/1478針對第一個病變特征的對策據(jù)傳統(tǒng)和現(xiàn)代中藥藥理篩選抗HBV中藥針對第二個病變特征的對策通過大量臨床觀察探索HBV變異時機(jī)采取抗HBV中藥分組循序給藥即在HBV開始對抗病毒中藥產(chǎn)生變異時，就更換另一組抗HBV中藥不給HBV以足夠的變異時間使之連續(xù)處于中藥有效抗HBV的環(huán)境中2020/11/1479針對第二個病變特征的對策通過大量臨床觀察探索HBV變異時機(jī)2針對第三個病變特征的對策據(jù)歸經(jīng)理論與活血中藥對血循環(huán)的影響選擇與HBV特別嗜好的臟器有較好親和力的抗HBV的中藥采用行氣活血法，改善各臟器血循環(huán)使抗HBV的藥物和相關(guān)因子能夠達(dá)到HBV存在和復(fù)制的臟器中全面發(fā)揮抗HBV作用例如柴胡、丹參、當(dāng)歸2020/11/1480針對第三