腫瘤治療最新進展、免疫治療、cart課件

1、癌癥治療發(fā)展史及最新進展主講：趙昕20160517 癌癥領域的兩位頂尖人物Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授在 2000 年出版的Cell雜志上聯名發(fā)表了一篇綜述文章癌癥的標志（Hallmarks of Cancer），提出了癌癥的單克隆理論。這篇文章認為，所有惡性腫瘤均開始于一個叛逆細胞（Renegade Cell），這個細胞因為基因突變而具備了 6 大特征，分別是刺激自己無限生長、不理會其他禁令、逃避細胞自殺機制、躲過染色體端粒長度對細胞分裂次數的限制、發(fā)展出一套血液供應系統(tǒng)以維持自己的生長，以及具備入侵到其他組織中去的能力。背景介紹 但是，自這篇文章發(fā)

2、表后不久后就有人發(fā)現，腫瘤里的癌細胞不都是來自同一個克隆，而是包含各種不同種類的癌細胞。這些癌細胞除了源于基因突變以外，還包括基因重組、片段缺失和 DNA 甲基化等各種方式。更重要的是，腫瘤當中甚至不光有癌細胞，還混有大量健康細胞，所有這些細胞一起構成了一個復雜的微環(huán)境，甚至體內的微生物也會參與進來，共同構建了一個適合腫瘤生長的復雜的信號網絡。背景介紹 在此基礎上有人提出，腫瘤的發(fā)生和成長完全符合達爾文提出的自然選擇理論，是一個不斷進化的過程。具體來說，人體內的所有細胞就像是一個個單獨的生命，隨時發(fā)生各種基因變異，這些變異賦予這些細胞不同的性狀，這些性狀在體內被選擇，分裂速度越快，同時又越善于

3、逃避免疫監(jiān)督的細胞便越有機會活下來，最終成為癌細胞。與“進化論”如出一轍，這個過程不斷地重復，癌細胞逐漸獲得了一個又一個獨特的性狀，數量越來越多，腫瘤越長越大，就像某個物種被大自然選擇一樣。對抗癌癥方法層出不窮“聰明的”癌細胞癌癥治療發(fā)展史早期憑經驗做手術切除癌組織（只能用于尚未擴散的實體腫瘤）放療、化療（見效快、殺敵一千自損八百）抗癌靶向藥物（作用位點專一，但造價高、適應癥窄、耐藥性）免疫治療（利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細胞）癌癥治療發(fā)展史早期憑經驗做手術切除癌組織（只能用于尚未擴散的實體腫瘤）放療、化療（見效快、殺敵一千自損八百）抗癌靶向藥物（作用位點專一，但造價高、適應癥窄、耐藥性）

4、免疫治療（利用人體自身的免疫系統(tǒng)去對付癌細胞）背景：1984 年，美國科學家Steve Rosenberg曾用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統(tǒng)，在一部分癌癥病人身上獲得了成功。與此同時也有人嘗試用干擾素來激活免疫系統(tǒng)，同樣有少數癌癥病人獲益。從此基礎學家進行了各種大量實驗，發(fā)現了很多與癌癥相關的細胞因子，為癌癥與免疫之間的聯系奠定了基礎。Coussens L M, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature, 2002，420:960-867Wang Y, Li G, Zheng G G, et al. Detection and sequencing

5、analysis of IL-18 expression in J6-1 leukemic cells. Leuk Res. 2001, 25:273-.2741.細胞因子治療原理：adoptive cell transfer therapy（ACT），是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞，在體外進行修飾、擴增和功能鑒定，然后向患者轉輸，從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體的免疫應答來殺傷腫瘤細胞。 a.非特異性過繼免疫治療 b.特異性過繼免疫治療3.腫瘤過繼免疫療法包括腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltratinglymphocytes，TIL）治療，T細胞受體（Tcell receptor，T

6、CR）基因治療，嵌合抗原受體治療（chimeric antigen receptor，CAR）等。 TIL治療：是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞，經離體培養(yǎng)，由IL-2誘導而成，具有特異性腫瘤殺傷活性 TCR治療：利用分子生物學的手段克隆腫瘤特異性T細胞的TCR，并通過構建含TCR的病毒載體，把TCR轉入正常的T細胞中，使這些T細胞因攜帶腫瘤特異性TCR而成為特異性腫瘤殺傷細胞。 CAR-T細胞治療：主要特點是通過基因修飾獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體T細胞的個性化治療方法。b.特異性過繼免疫治療 與傳統(tǒng)的T細胞識別抗原相比，經CAR識別腫瘤抗原無須主要組織相容性復合體限制，同時CAR可以通過

7、增加共刺激分子信號從而增強T細胞抗腫瘤的殺傷性，因此CAR-T細胞可以克服腫瘤細胞下調主要組織相容性復合體分子和減少共刺激分子表達等免疫逃逸機制。 CAR-T細胞技術已經發(fā)展出4代，第1代CAR在胞內只有個細胞CD3受體的信號區(qū)；在此基礎上第2代增加了1個共刺激分子信號；第3代增加了2個共刺激分子信號。CAR-T細胞治療j將自體T細胞結合CD19靶向的嵌合抗原受體慢病毒載體(CTL019) 注 入 復發(fā)或難治性ALL患者(30名患者)(0.76 X 10620.6 X 106 CTL019 Cells/kg） 檢 測CTL019 T cells免疫應答 毒性效應 擴增數 持久性 Figure

8、2.Ashows the results of detection of CTL019-positive T cells detected by means of flow cytometry in peripheral-blood samples. B. shows the KaplanMeier curve of the time to the first confirmed negative measurement in peripheral blood and bone marrow. A. shows the results of testing to detect the perc

9、entage of CD19-positive lymphocytes in peripheral-blood samples by means of flow cytometry. B. shows a KaplanMeier curve of the time to either CD19 positivity or relapse. A. shows peak levels of interleukin-6 in the first 28 days after infusion of CTL019cells in patients with severe cytokine-release

10、 syndrome as compared with patients withcytokine-release syndrome that was not severe. B. shows the severity of cytokine-release syndromeaccording to the baseline disease burden in bone marrow after chemotherapy and beforeinfusion (in the pediatric trial only).1.嵌合抗原受體-抗CD19修飾的T細胞療法對治療復發(fā)和難治型ALL有效。研究中30位接受此類治療的急性淋巴細胞白血病病人中，有27位病人其癌癥跡象消失，完全緩解率達到90%，多數持續(xù)性長達24個月，6個月無癥狀生存率為67%。2. CTL019細胞治療與高緩解率有關，即使對干細胞移植失敗的患者也有效。文獻結論目前，CAR-T 細胞治療最大的副作用是發(fā)生細胞因子釋放綜合征，被注入的T 細胞釋放大量細胞因子，可能導致危險的高熱和急劇的血壓下降，一些患者可能需要采取額外的處理措施。過繼免疫細胞療法具有高度的腫瘤抗原特