初治肺結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)危險因素COX比例風(fēng)險模型研究

1、PAGE PAGE 14初治肺結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)危險因素COX比例風(fēng)險模型研究廣東省東莞市慢性病防治院（523008）鄧斌何何慶偉余錦香香周志志剛羅羅勇強易來龍龍張錫錫萍 鄧思東東摘要 目目的 探討初初治肺結(jié)結(jié)核病人人經(jīng)首次次抗癆治治療臨床床治愈后后導(dǎo)致復(fù)復(fù)發(fā)的危危險因素素，并同同時建立立復(fù)發(fā)事事件的預(yù)預(yù)測模型型。方法法 本本研究采采用COOX比例例風(fēng)險模模型對經(jīng)經(jīng)首次抗抗癆治療療臨床治治愈后的的12668例初初治肺結(jié)結(jié)核病例例進行為為期36年的的歷史前前瞻性隊隊列隨訪訪分析，研研究導(dǎo)致致病情復(fù)復(fù)發(fā)的危危險因素素及臨床床意義。結(jié)果 對欲引入的14個研究因素進行COX比例風(fēng)險模型分析顯示共有9個研究

2、因素（協(xié)變量）是初治肺結(jié)核病人首次抗癆治療臨床治愈后的復(fù)發(fā)危險因素，它們是年齡（X2）、吸煙（X4）、營養(yǎng)狀況（X5）、規(guī)則治療（X9）、排菌期（X10）、合并糖尿?。╔11）、停藥時殘留空洞（X12），免疫治療（X13）及耐藥情況（X14），所建預(yù)后指數(shù)方程為W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.31001X111+00.38821XX12-11.97718XX13+00.69921XX14。解解釋變異異度量VV2值為449.11%，顯顯示所建建模型預(yù)預(yù)測能力力良好。結(jié)論 COX比例風(fēng)險模型在初治肺結(jié)核首次抗癆治療臨

3、床治愈后復(fù)發(fā)危險因素研究中是一種有效的工具，用所建COX模型對初治肺結(jié)核病人首次抗癆治療的復(fù)發(fā)事件進行預(yù)測效果良好，COX模型值得進一步研究推廣。關(guān)鍵詞 結(jié)核，肺肺；復(fù)發(fā)發(fā)危險因因素；CCOX比比例風(fēng)險險模型；歷史前前瞻性研研究Studyy off Prrognnosttic Repplasse RRiskk Faactoors aftter Firrst antti-ttubeercuulossis on Pullmonnaryy Tuuberrcullosiis bby CCOX Moddel.Abstrractt Objjectt too sttudyy thhe pproggnosst

4、icc reeplaase rissk ffacttorss affterr fiirstt annti-tubbercculoosiss onn puulmoonarry ttubeercuulossis andd too esstabblissh tthe forrecaast moddel forr thhe rrepllasee evventt att thhe ssamee tiime.Metthodds 112688 paatieentss wiith pullmonnaryy tuuberrcullosiis aafteer ffirsst aantii-tuuberrcullo

5、siis wweree foolloowedd byy hiistooriaal pprosspecctivve sstuddy ffor 3-66 yeearss,annd tthe proognoostiic rrelaapsee riisk facctorrs wweree sttudiied by COXX prropoortiionaal hhazaardss moodell.Reesullt oour stuudy shoownss thhat theere aree 9 inddepeendeent varriabbless(coovarriabbless) wwhicch cc

6、oulld eeffeect thee reeplaase ratte oof ppatiientts wwithh puulmoonarry ttubeercuulossis aftter firrst antti-ttubeercuulossis.theey aare agee(X22) 、ssmokkingg(X44) 、nnutrriennt ccondditiion(X5) 、rreguularr cuure(X9) 、ddisccharrge perriodd off baacteeriaa(X110),commbinne wwithh diiabeetess(X111) 、ree

7、sidduall fiibroocavvitaary(X122) 、iimmuune curre(XX13) 、reesisstannce druug(XX14) ,ouur fforeecasst mmodeel ffor thee reeplaase eveent is W=33.71101+1.114166X2+1.34661X44-1.14436XX5-2.11332X99+0.51336X110+00.31101XX11+00.38821XX12-11.97718XX13+00.69921XX14. exxplaaineed vvariiatiion V2 iss 499.1%,it

8、t shhownns tthatt thhe fforeecasse aabillityy off thhe CCOX moddel is besst ffor thee reeplaase eveent.Conncluusioon tthiss sttudyy suuggeestss thhat thee COOX ppropporttionnal hazzardds mmodeel iis mmoree efffecct iin ffitttingg thhe ssurvvivaal ddataa annd iis mmuchh moore sennsibble in anaalyssis

9、 of proognoostiic rriskk faactoors aftter firrst anttituuberrcullosiis oon ppulmmonaary tubbercculoosiss thhan sinnglee vaariaablee annalyysiss meethoods,we cann usse tthiss COOX mmodeel tto eestiimatte tthe proobabbiliity of repplasse ffor thee paatieentss wiith pullmonnaryy tuuberrecuulossis aftte

10、r firrst anttituuberrcullosiis.tthe COXX prropoortiionaal hhazaardss moodell sshouuld be impplemmentted.Key wwordds ttubeercuulossis,pullmonnaryy;Reeplaase rissk ffacttorss;COOX ppropporttionnal hazzardds mmodeel;HHisttoriial proospeectiive stuudy目前結(jié)核病病疫情回回升，日日益嚴重重影響人人們身體體健康，其其中倍受受關(guān)注的的問題是是初治肺肺結(jié)核病病人經(jīng)

11、首首次抗癆癆化療臨臨床治愈愈的復(fù)發(fā)發(fā)危險因因素問題題。國內(nèi)內(nèi)外雖對對此有許許多研究究，然而而多數(shù)存存在方法法上的問問題，為為對此問問題作較較深入全全面的探探索，本本研究采采用歷史史前瞻性性定群研研究方法法對初治治肺結(jié)核核病經(jīng)首首次抗癆癆化療臨臨床治愈愈后的復(fù)復(fù)發(fā)危險險因素進進行COOX比例例風(fēng)險模模型研究究，旨在在探討各各種可能能的危險險因素在在復(fù)發(fā)事事件中所所起的作作用，為為達到進進一步降降低肺結(jié)結(jié)核病復(fù)復(fù)發(fā)率提提供理論論及實際際依據(jù)。資料及方法法一、研究對對象：本本研究以以廣東省省東莞市市1999519998年期期間治愈愈的所有有12668例具具有本地地戶口的的初治肺肺結(jié)核病病人為研研究對

12、象象，其中中浸潤型型12112例，粟粟粒型442例，慢慢纖空型型14例例，初治治涂陽8813例例，初治治涂陰4455例例，資料料來源可可靠。二、診斷標標準：肺肺結(jié)核診診斷依據(jù)據(jù)病史、體體征、XX光及痰痰涂片或或痰培養(yǎng)養(yǎng)，初治治復(fù)發(fā)判判定標準準、規(guī)則則治療判判定標準準均符合合結(jié)核病病項目工工作手冊冊規(guī)定，耐耐藥情況況是指病病人耐RR、H、SS、P、EE中的任任何一種種及以上上者，營營養(yǎng)狀況況則根據(jù)據(jù)上臂背背側(cè)下皮下脂脂肪厚度度判斷。三、資料收收集方法法：對上上述研究究對象通通過查閱閱結(jié)核登登記表、病病歷資料料和各種種檢查結(jié)結(jié)果，并并按研究究目的事事先確定定的要求求和標準準，詳細細記錄調(diào)調(diào)查可能能

13、影響預(yù)預(yù)后的因因素及相相關(guān)內(nèi)容容，必要要時家訪，填填寫統(tǒng)一一調(diào)查表表，作為為本次研研究的內(nèi)內(nèi)容。四、質(zhì)量控控制：在在進行研研究前事事先對有有關(guān)人員員進行統(tǒng)統(tǒng)一培訓(xùn)訓(xùn)、統(tǒng)一一調(diào)查方方法及標標準，以以減少來來自調(diào)查查者的信信息偏倚倚，提高高研究結(jié)結(jié)論的可可信度。五、研究方方法：采采用歷史史前瞻性性隊列實實驗設(shè)計計方法，研研究起始始時間為為首個病病例首次次抗癆化化療臨床床治愈的的日期，隊隊例隨訪訪觀察截截止日期期統(tǒng)一為為20001年112月331日，首首先初步步選擇114個可可能影響響初治肺肺結(jié)核首首次抗癆癆化療臨臨床治愈愈后預(yù)后后事件（復(fù)復(fù)發(fā)）的的觀察指指標（協(xié)協(xié)變量）（見見表1），并并按表11的

14、標準準為研究究因素進進行變量量賦值。單單因素分分析采用用單因素素COXX比例風(fēng)風(fēng)險模型型，多因因素分析析采用多多因素CCOX比比例風(fēng)險險模型，用用schhoennfelld殘差差圖對引引入模型型的協(xié)變變量進行行PH假假設(shè)檢驗驗。利用用Schhempper的的V2進行解解釋變異異度量，以以考察所所研究CCOX模模型對復(fù)復(fù)發(fā)事件件的預(yù)測測能力。全部病例資資料應(yīng)用用計算機機錄入FFoxbbasee數(shù)據(jù)庫庫，應(yīng)用用SASS 6.12 forr wiindoow 軟軟件進行行統(tǒng)計分分析及sschooenffeldd殘差檢檢驗。表1 影響響初治肺肺結(jié)核首首次抗癆癆化療臨臨床治愈愈后的復(fù)復(fù)發(fā)危險險可疑因因素

15、性質(zhì)質(zhì)和賦值值變量代號變量名名稱 賦賦 值值X1 性別男(11),女女(2)X2 年齡35(1),3565(2),65歲歲(3)X3 婚婚姻未婚(1),已婚(2)X4 吸煙不吸(1),1220支/天(22),220支以以上(33)X5 營營養(yǎng)狀況況差(11),一一般(22),中中等(33),良良好(44)X6 診診斷分型型 粟粒型型(1),浸潤潤型(22),慢慢纖空型型(3)X7 始治時時痰菌量量無(11),+(2),+(3),+(44),+(5)X8 始治病病變范圍圍1個肺肺野(11),223個個肺野(2),4個肺肺野(33)X9 規(guī)則治治療不規(guī)則則(1),規(guī)則則(2)X10 排菌期期0(0

16、0),112月月(1),3月(2)X11 合并糖糖尿病無(11),有有(2)X12 停藥時時殘留空空洞無(11),有有(2)X13 免疫治治療無(11),有有(2) X14 耐藥藥情況未做(1),無耐藥藥(2),有耐耐藥(33)結(jié) 果本研究共收收集研究究對象112688例，其其中年齡齡最小者者18歲歲，年齡齡量大者者74歲歲，男女女性別比比例基本本一致。首首先應(yīng)用用單因子子COXX比例風(fēng)風(fēng)險模型型分析法法對單個個研究因因素（協(xié)協(xié)變量）進進行篩選選，將PP值特大大的因子子（協(xié)變變量）剔剔除，結(jié)結(jié)果見表表2。表2 單單因子CCOX回回歸因子子模型結(jié)結(jié)果因子 回回歸 相對對 標標準回 標準誤誤 Wa

17、ald 概概率 系系數(shù) 危險度度 歸系系數(shù) 統(tǒng)計量量 b RRR bb SEE(b) w2 PP 100.61134 1.110077 0.43112 00.40016 1.111644 0.81116200.97713 2.000744 0.84112 00.43313 1.664188 0.00332300.44416 1.223155 0.66113 00.32213 1.115133 0.04113411.11166 2.114566 0.78114 00.41125 1.115444 0.00994522.12219 1.111666 1.16993 00.52216 1.44317

18、7 0.04112611.43312 1.888744 1.92111 00.48832 4.113166 0.037717 11.71163 1.442366 1.11554 00.47721 1.771733 0.021148 11.63313 1.551622 0.31111 00.28898 1.443211 0.011179 00.54416 0.992166 0.43117 00.41119 1.111744 0.001181000.74418 0.884144 0.51116 00.28811 1.441244 0.004431100.73312 0.449199 0.63119

19、 00.52215 1.111633 0.003391200.66613 0.992133 0.73115 00.42213 1.773411 0.0044113-1.221199 1.330799 -11.43312 *1.881600 1.113199 0.005521422.11149 2.774199 1.93114 00.52219 1.334799 0.00449將初步篩選選出的因因子（協(xié)協(xié)變量）引引入多因因子COOX比例例風(fēng)險模模型，并并規(guī)定拒拒絕HOO的水準準=0.1，結(jié)結(jié)果顯示示以下幾幾個因素素與初治治肺結(jié)核核首次抗抗癆治療療臨床治治愈后復(fù)復(fù)發(fā)有關(guān)關(guān)（見表表3），并并得到預(yù)預(yù)

20、后指數(shù)數(shù)方程為為：W=3.771011+1.14116X22+1.34661X44-1.14436XX5-2.11332X99+0.51336X110+00.31101XX11+00.38821XX12-11.97718XX13+00.69921XX14。表3 多因子子COXX比例風(fēng)風(fēng)險模型型結(jié)果因子 回歸歸 相對 標準回回 標標準誤 Walld 概率 系數(shù)數(shù) 危危險度 歸歸系數(shù) 統(tǒng)計計量x b RRR b SSE(bb) w2 PP211.14416 2.113699 1.341170.3391996.1121440.000544411.34461 2.000633 1.541160.441

21、7884.9917990.0005775 -1.14336 00.03327 -11.011430.4432006.5541220.0005779 -2.11332 00.02213 -11.633100.4454776.3341220.0007331000.51136 2.113499 0.713360.3381665.9910770.0006881100.31101 2.554144 0.432210.4481666.0017330.00059912 0.338211 2.11885 0.531180.4411666.1134110.00063313 -1.97118 00.01197 -

22、11.733410.4412997.1121330.0009331400.69921 4.221188 1.131170.5513776.9913880.000977為保證所研研究結(jié)論論的可靠靠性，本本研究用用schhoennfelld殘差差圖對上上述初篩篩出的協(xié)協(xié)變量進進行PHH假設(shè)檢檢驗，各各協(xié)變量量按表11的標準準進行分分層之后后所作的的曲線圖圖表明，各各變量殘殘查圖散散點隨機機分布，因因此可以以認為各各協(xié)變量量滿足PPH假設(shè)設(shè)。這保保證所研研究引入入COXX模型的的參數(shù)質(zhì)質(zhì)量，結(jié)結(jié)果同時時還表明明所研究究的COOX比例例風(fēng)險模模型適用用于初治治肺結(jié)核核首次抗抗癆治療療臨床治治愈后復(fù)復(fù)發(fā)

23、事件件的危險險因素隨隨訪研究究。為研究考察察所建立立的COOX模型型對新的的單個病病例復(fù)發(fā)發(fā)事件的的預(yù)測能能力，我我們應(yīng)用用了scchemmperr的V22進行解解釋變異異度量，結(jié)結(jié)果V22值高達達49.1%。討 論初治肺結(jié)核核首次抗抗癆治療療臨床治治愈后的的復(fù)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象是一一項長期期圍繞防防癆界的的難題，也也是肺結(jié)結(jié)核病難難以控制制的原因因之一。眾眾所周知知，有多多種因素素共同參參與了復(fù)復(fù)發(fā)事件件，國內(nèi)內(nèi)外對此此雖有不不少研究究，但大大多數(shù)是是建立在在單因素素、線性性分析基基礎(chǔ)之上上，而且且忽略了了各因素素之間的的交互作作用，筆筆者認為為此有欠欠妥當。對對此，本本研究采采用歷史史前瞻性性定群研

24、研究設(shè)計計進行探探索，由由于此類類研究資資料含右右截尾數(shù)數(shù)據(jù)，本本研究還還同時考考察了病病例復(fù)發(fā)發(fā)期的分分布特征征，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)復(fù)發(fā)期期分布非非正態(tài)，因因此此時時如用一一般分析析方法進進行分析析則結(jié)論論將令人人質(zhì)疑231012。本研究所采采用的統(tǒng)統(tǒng)計分析析方法CCOX比比例風(fēng)險險模型是是一種適適用于對對含截尾尾數(shù)據(jù)進進行分析析的多因因素回歸歸模型，原原始資料料分布類類型可以以是未知知，它排排除了混混雜因素素的干擾擾，是目目前研究究預(yù)后因因素時必必須考慮慮的工具具，屬于于半?yún)?shù)數(shù)模型，對對自變量量類別的的分布沒沒有限制制，其基基本形式式為：hh(t/x)=h0(t)expp(x)。一一個比例例風(fēng)險模模

25、型具有有不同個個體有成成比例的的風(fēng)險函函數(shù)性質(zhì)質(zhì)，即對對于兩個個協(xié)變量量X1和X2，h(t/xx1)和hh(t/x2)不隨隨時間tt改變，簡簡稱PHH(prropoortiionaal hhazaardss)假定定，如違違反此假假定，CCOX模模型是無無效的，需需要更復(fù)復(fù)雜的分分析方法法。另由由于本研研究隨防防期長達達36年及及病例依依從性好好，因此此失訪病病例及截截尾數(shù)據(jù)據(jù)相對減減少，同同時由于于本研究究用scchoeenfeeld殘殘差圖進進行了協(xié)協(xié)變量的的PH假假設(shè)檢驗驗67144，從從而在一一定程度度上保證證研究結(jié)結(jié)論的可可靠性。本研究從114個待待選觀察察指標中中篩選出出9個對對初治

26、肺肺結(jié)核經(jīng)經(jīng)首次抗抗癆治療療臨床治治愈后的的復(fù)發(fā)事事件有影影響的因因子（協(xié)協(xié)變量）。本本研究表表明：高年齡齡是影響響復(fù)發(fā)事事件的危危險因素素之一，推推測這可可能與老老年人體體質(zhì)相對對差，抗抗體免疫疫水平相相對低下下有關(guān)。合并糖尿病是復(fù)發(fā)的危險因子，提示肺結(jié)核病人臨床治愈后更應(yīng)加強血糖控制，才能控制或減少復(fù)發(fā)。停藥時殘留空洞與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，但本研究并未發(fā)現(xiàn)空洞數(shù)目多少與復(fù)發(fā)事件之間存在有數(shù)量依賴關(guān)系。痰菌耐藥與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，提示應(yīng)根據(jù)藥敏試驗采取有力的抗癆方案進行治療，才能減少復(fù)發(fā)。吸煙與否與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)吸煙量與復(fù)發(fā)率之間存在數(shù)量依賴關(guān)系，因此，應(yīng)當提倡結(jié)核病人盡早戒煙，或減少吸煙量。

27、免疫治療與否及營養(yǎng)狀況與復(fù)發(fā)事件呈負相關(guān)，推測營養(yǎng)條件差者機體免疫力亦差。而且營養(yǎng)差者大多由于經(jīng)濟條件差，因此居住環(huán)境亦差，更易造成復(fù)發(fā)。規(guī)則治療與否與復(fù)發(fā)率呈負相關(guān)，規(guī)則治療者復(fù)發(fā)率低。病人性別、婚姻狀況、診斷分型、始治時病變范圍與復(fù)發(fā)事件無直接關(guān)系。上述研究結(jié)果與劉祥榮2的結(jié)論基本一致。本研究由于于引入了了解釋變變異度量量來考察察所建CCOX模模型的預(yù)預(yù)測能力力133，其其值V22為499.1%,因此此認為可可以用所所建COOX模型型對新的的單個病病例的復(fù)復(fù)發(fā)事件件發(fā)生的的可能性性進行預(yù)預(yù)測,相相信這將將有助于于我們采采取更有有針對性性的措施施控制肺肺結(jié)核病病疫情。通過本研究究表明，有有多

28、種因因素參與與了初治治肺結(jié)核核病經(jīng)首首次抗癆癆治療臨臨床治愈愈后的復(fù)復(fù)發(fā)事件件，因此此提示要要從根本本上減少少復(fù)發(fā)事事件必須須采取各各種綜合合措施。由由于此次次研究病病例局限限于東莞莞市范圍圍且研究究病例數(shù)數(shù)相對偏偏小，因因此所建建COXX模型，有有待于更更大規(guī)模模的臨床床實驗予予以進一一步證實實。參考文獻R.Peeto.Dessignn annd AAnallysiis oof RRanddomiigedd Clliniicall Trrialls RRequuiciiug Proolonngedd Obbserrvattionn off Eaach Pattiennt.BBr.JJ.Coonceer,119777:388(1):139. 劉祥榮榮,肖威威志,李李拯民,等.肺肺結(jié)核化化療后復(fù)復(fù)發(fā)及影影響因素素研究.中華結(jié)結(jié)核和呼呼吸雜志志,19994,16(2):69-72.易來龍,胡春梅梅,陳德德添,等等.611例復(fù)治治涂陽肺肺結(jié)核化化療失敗敗原因分分析.中中國防癆癆雜志,19998,增增刊,441.Ke