耐多藥結(jié)核病治療培訓(xùn)課件

1、耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB)的定義 耐多藥結(jié)核病乃是指結(jié)核病人其痰或其他標(biāo)本分離出的結(jié)核桿菌至少耐INH.RFP、兩種主要抗結(jié)核菌藥物或HR兩種以上的藥物。耐多藥結(jié)核病治療10/8/20221耐多藥結(jié)核病（MDR-TB)的定義耐多藥結(jié)核病治療10/3/耐多藥結(jié)核病治療必須具備: 治療條件和實驗室檢查條件耐多藥結(jié)核病治療10/8/20222耐多藥結(jié)核病治療必須具備:耐多藥結(jié)核病治療10/3/2022耐多藥結(jié)核病治療手段1、化學(xué)治療：是控制耐多藥結(jié)核的主要手 段2、輔助治療：免疫治療、中醫(yī)治療 介入治療 外科治療耐多藥結(jié)核病治療10/8/20223耐多藥結(jié)核病治療手段耐多藥結(jié)核病治療10/3/20

2、223選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素1、既往用藥史；2、藥敏試驗；3、交叉耐藥性。耐多藥結(jié)核病治療10/8/20224選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素耐多藥結(jié)核病治療10/3/2022獲得性MDR-TB原發(fā)MDR-TB耐藥類型初始MDR-TB選藥價值耐多藥結(jié)核病治療10/8/20225獲得性MDR-TB耐多藥結(jié)核病治療10/3/20225 原發(fā)耐藥：指從未使用過抗結(jié)核藥物的患 者產(chǎn)生的耐藥； 初始耐藥：指臨床上不能肯定是否用過抗 結(jié)核藥物的患者產(chǎn)生的耐藥；獲得性耐藥：是指曾使用過抗結(jié)核藥物患者 產(chǎn)生的耐藥耐多藥結(jié)核病治療10/8/20226 原發(fā)耐藥：指從未使用過抗結(jié)核藥物的患耐多藥結(jié)核病治療1交叉耐藥

3、耐多藥結(jié)核病治療10/8/20227交叉耐藥耐多藥結(jié)核病治療10/3/20227范例單向ETH(PTH) TB CPMAKSM耐多藥結(jié)核病治療10/8/20228范例耐多藥結(jié)核病治療10/3/20228雙向 OFLX LVFX CPFX SPFX INH-異煙腙 范例ETH-PTNAK-KM RFP-RFD-RPT-RFB耐多藥結(jié)核病治療10/8/20229雙向 OFLX LVFX CPFX 耐藥穩(wěn)定性：分三類：強、中、差耐多藥結(jié)核病治療10/8/202210耐藥穩(wěn)定性：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202210穩(wěn)定性強類：SM、TB1、CS、ETH、PTH耐多藥結(jié)核病治療10/8/202211穩(wěn)

4、定性強類：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202211穩(wěn)定性中等類：RFP停藥后 藥復(fù)敏約4.2% MS6.15.31.52 耐多藥結(jié)核病治療10/8/202212穩(wěn)定性中等類：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202212穩(wěn)定性差類：INH：停藥復(fù)敏率88.5% WS 36周 耐多藥結(jié)核病治療10/8/202213穩(wěn)定性差類：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202213PAS：使用120d形成DR停用及時后復(fù)敏率為83.3%耐多藥結(jié)核病治療10/8/202214PAS：使用120d形成DR停用及時后復(fù)敏率耐多藥結(jié)核病治療藥物間的交互作用耐多藥結(jié)核病治療10/8/202215藥物間的交互作用耐多藥結(jié)核病治療10/

5、3/202215PAS可影響RFP吸收，二者合用時應(yīng)相隔68h耐多藥結(jié)核病治療10/8/202216PAS可影響RFP吸收，二者合用時應(yīng)相隔耐多藥結(jié)核病治療10RBU與艾滋病病毒蛋白酶抑制劑合用時降低艾滋病蛋白酶抑制劑的濃度，TB與艾滋病不能同時治療，一般先抗結(jié)核后抗病毒。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202217RBU與艾滋病病毒蛋白酶抑制劑合用時降低艾滋病蛋白酶抑制劑的個體對藥物的耐受性：患者的年齡、基礎(chǔ)病歷、營養(yǎng)狀況、妊娠、有無藥物過敏史耐多藥結(jié)核病治療10/8/202218個體對藥物的耐受性：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202218可選擇用藥：耐多藥結(jié)核病治療10/8/202219可選擇用藥

6、：耐多藥結(jié)核病治療10/3/202219一線抗結(jié)核藥物S、RFP耐藥后不應(yīng)考慮再用（根據(jù)穩(wěn)定性選用）E對TB有破壁作用，能有效促進其他濃度藥物進入細菌體內(nèi)的速度，提升胞內(nèi)藥物濃度，低濃度耐藥還可選用PZA，短程耐多藥結(jié)核病治療10/8/202220一線抗結(jié)核藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/202220傳統(tǒng)的二線抗癆藥PAS與丙硫異煙胺（PTH）合用不易產(chǎn)生耐藥性，但要注意精神副作用?？敲顾兀↘）和丁卡（H），卡那副作用大，優(yōu)選丁卡。卷曲霉素，有的用到六個月耐多藥結(jié)核病治療10/8/202221傳統(tǒng)的二線抗癆藥耐多藥結(jié)核病治療10/3/202221歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物對氨基水楊酸異煙

7、肼（力排肺疾）耐多藥結(jié)核病效果好耐多藥結(jié)核病治療10/8/202222歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/2利福噴?。后w外試管內(nèi)抗結(jié)核活性是RFP的2-10倍，蛋白結(jié)合率可達98%-99%，因此組織中停留時間長，消除半衰期時間也較利福平延長4-5倍，是長效抗結(jié)核藥物。我國用該藥替代利福平對初復(fù)治肺結(jié)核對比研究，每周1-2次頓服450mg-600mg，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞關(guān)閉率與每天服用利福平組相比療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。也有報告利福噴丁用于治療MDR-TB痰菌陰轉(zhuǎn)率51.1%，發(fā)現(xiàn)FRDP對慢性長期耐藥菌比RFP具有更強的殺滅和抑菌能力，用于耐RFP的部

8、分病例可能會獲得一定的療效。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202223利福噴?。后w外試管內(nèi)抗結(jié)核活性是RFP的2-10倍，蛋白結(jié)合Rey-Jurado等，體外評價二組抗結(jié)核方案的療效。A組HRE，B組OfxRE。選擇株耐或耐的耐藥菌株和株敏感菌株。結(jié)果顯示，兩組組合對耐藥菌株均有一定效果，而含方案效果更佳，故可用于對異煙肼敏感和耐藥的患者。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202224Rey-Jurado等，體外評價二組抗結(jié)核方案的療效。A組H劉朋沖等評價利福布丁治療耐多藥肺結(jié)核的療效及安全性。將符合選例標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機分為組，治療組含利福布丁，對照組含利福噴丁，同時聯(lián)合其他相同的抗結(jié)核藥物包括力克疾、左氧

9、氟沙星、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星，療程個月。結(jié)果顯示，滿療程時，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為，高于對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組病灶顯效率為有效率為；對照組病灶顯效率為，有效率為，治療組顯效率及有效率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組不良反應(yīng)接近。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202225劉朋沖等評價利福布丁治療耐多藥肺結(jié)核的療效及安全性。將符合選耿書軍等比較和評價含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對老年耐多藥肺結(jié)核的治療療效安全性。將例老年痰菌陽性的患者隨機分組比較，結(jié)果顯示，癥狀改善情況及滿個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率莫西沙星組為、高于左氧氟沙星組，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，滿個月時分別為、；

10、療程末影像吸收有效率莫西沙星組，左氧氟沙星組，空洞有效率分別為、；副作用莫西沙星組，左氧氟沙星組。說明莫西沙星對老年耐多藥肺結(jié)核病的治療是有效且安全的。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202226耿書軍等比較和評價含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對老年耐多王懷沖等使用氯法齊明聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核，例耐多藥肺結(jié)核患者隨機分為試驗組和對照組，治療個月末實驗組的涂陽、陰轉(zhuǎn)率、培陽、陰轉(zhuǎn)率、病灶顯吸收率分別為、均高于對照組的、，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；癥狀改善情況組無明顯差異。說明聯(lián)合氯法齊明方案治療耐多藥肺結(jié)核可以提高療效、縮短療程，特別是在強化期具有明顯的優(yōu)勢。耐多藥結(jié)核病治療10/8/2022

11、27王懷沖等使用氯法齊明聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核，美羅培南克拉維酸用于治療結(jié)核的經(jīng)驗很少，來自意大利的學(xué)者采用病例對照的研究方法比較了含利奈唑胺并加美羅培南克拉維酸及不加美羅培南克拉維酸治療MDRXDR-TB的有效性，發(fā)現(xiàn)加美羅培南克拉維酸組痰涂片陰轉(zhuǎn)率87.5明顯高于對照組56.3；P=0.02;痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率83.8高于對照組62.5；P=0.06。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202228美羅培南克拉維酸用于治療結(jié)核的經(jīng)驗很少，來自意大利的學(xué)者采Lee等入選39例痰培養(yǎng)陽性的XDR-TB患者，隨機分為入組后立即加利奈唑胺組每日600mg，延遲2個月加利奈唑胺組每日600mg，兩組患者

12、基礎(chǔ)治療方案不變，結(jié)果提示，入組4個月后，立即加利奈唑胺組79培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，延遲加利奈唑胺組35痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)P=0.001。87的患者在加用利奈唑胺后的6個月內(nèi)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。82的患者出現(xiàn)與利奈唑胺可能有關(guān)或很可能有關(guān)的不良反應(yīng)，其中3例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用利奈唑胺。接受利奈唑胺每日300mg的患者不良反應(yīng)發(fā)生率少于用每日600mg的患者。作者認(rèn)為，利奈唑胺用于治療難治性XDR-TB，可提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，但必須嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202229Lee等入選39例痰培養(yǎng)陽性的XDR-TB患者，隨機分為入組已進入臨床的新型抗結(jié)核藥利福布?。≧BU），耐利福平結(jié)核菌的敏感性可達31%對結(jié)

13、核菌的體外活性比RFP強2-20倍，劑量300mg/日治療RFP敏感的初治肺結(jié)核其效果和耐受性與RFP劑量600mg/日相似，但有研究指出RBU對菌陽初治病例早期殺菌活性明顯不如RFP，這可能與其血濃度低有關(guān)。RBU的突出之處是對近1/3的耐RFP結(jié)核菌表現(xiàn)活性耐多藥結(jié)核病治療10/8/202230已進入臨床的新型抗結(jié)核藥耐多藥結(jié)核病治療10/3/20223利福霉素鈉（商品名：立復(fù)欣注射液）可用于由結(jié)核分枝桿菌引起的各型結(jié)核病的治療，也可用于敏感菌引起的其他感染，尤其是耐青霉素類金葡菌感染，抗菌力強大且具有較強的組織滲透力，在人體組織中濃度較高，在體液中也有較高的有效濃度，能迅速進入細胞和空洞

14、中殺滅細胞內(nèi)外繁殖期及靜止期的結(jié)核桿菌，對復(fù)治病人的表現(xiàn)同樣優(yōu)異，能全面治療各型肺外結(jié)核、骨結(jié)核、頸淋巴結(jié)核、胃結(jié)核、皮膚結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎胸內(nèi)注射效果滿意。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202231利福霉素鈉（商品名：立復(fù)欣注射液）耐多藥結(jié)核病治療10/3/舒蘭新（利福平注射液）主要應(yīng)用于肺結(jié)核和其他結(jié)核，也可以用于耐藥的軍團菌肺炎、耐酶青霉素、鏈球菌、金葡菌和厭氧菌等引起的重癥感染，廣泛分布于全身，在許多器官和體液中均得到有效濃度包括腦積液耐多藥結(jié)核病治療10/8/202232舒蘭新（利福平注射液）耐多藥結(jié)核病治療10/3/202232氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星抗癆作

15、用依次增強。環(huán)丙沙星對茶堿蓄積作用最強。加替沙星對糖尿病有影響。耐多藥結(jié)核病治療10/8/202233氟喹諾酮類藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/202233療效不夠確切的藥物耐多藥結(jié)核病治療10/8/202234療效不夠確切的藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/202234新大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素異煙肼、利福平協(xié)同作用耐多藥結(jié)核病治療10/8/202235新大環(huán)內(nèi)酯類耐多藥結(jié)核病治療10/3/202235治療麻風(fēng)病的藥物氯苯吩嗪：與結(jié)核菌DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄。與干擾素合用作為吞噬細胞的激發(fā)劑。用后全身皮膚通紅耐多藥結(jié)核病治療10/8/202236治療麻風(fēng)病的藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/202236內(nèi)酰胺及

16、其與內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑阿莫西林+克拉維酸8ug/ml MIC 0.5氨芐西林+舒巴坦10ug/ml MIC 0.1耐多藥結(jié)核病治療10/8/202237內(nèi)酰胺及其與內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑耐多藥結(jié)核病治療10/3正在研發(fā)的新藥物利福拉吉 泰利霉素二芳基喹啉類藥 R207910硝基咪唑吡喃類 PA-824惡唑酮類藥物 利奈唑胺（司諾）二胺類藥物 SQ109吡咯類化合物 BM212莫昔沙星：應(yīng)用初發(fā)結(jié)核（4個月療程化療）耐多藥結(jié)核病治療10/8/202238正在研發(fā)的新藥物耐多藥結(jié)核病治療10/3/202238耐藥治療方案原則：1、提供詳細的既往用藥史，進行藥敏試驗2、有條件開展藥敏試驗3、必須熟悉

17、病人既往不良反應(yīng)4、化療方案強化期至少含4種有效化療藥物，鞏固期至少2-3種有效化療藥物5、保證有足夠的療程，全療程18-24個月，痰陰轉(zhuǎn)后至少持續(xù)同一化療方案18個月盡可能為患者采取DOTS-PLUS耐多藥結(jié)核病治療10/8/202239耐藥治療方案耐多藥結(jié)核病治療10/3/202239化療方案制訂的基本策略WHO在MDR-TB化療方案的制訂上推薦3種基本治療策略1、標(biāo)準(zhǔn)化治療：有明確藥敏試驗基礎(chǔ)上調(diào)整的化療2、經(jīng)驗性治療：沒有條件做藥敏試驗可根據(jù)經(jīng)驗調(diào)整化療3、個體化治療：在標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗性治療情況下不能耐受時進行調(diào)整化療耐多藥結(jié)核病治療10/8/202240化療方案制訂的基本策略耐多藥結(jié)核病

18、治療10/3/202240停藥指征 國際上以痰陰5個月（每月查一次）可停藥耐多藥結(jié)核病治療10/8/202241停藥指征耐多藥結(jié)核病治療10/3/202241用藥方法間歇療法：不采用目前國內(nèi)外現(xiàn)行一般采用每日用藥，用丁胺卡那6個月時可考慮間歇用藥頓服與分次服用序貫療法與注射用藥提高血濃，增強殺菌效果耐多藥結(jié)核病治療10/8/202242用藥方法耐多藥結(jié)核病治療10/3/202242用藥劑量，要對每種藥都有深刻的了解氧氟沙星最大劑量800mg/d左氧氟沙星國外用到1200mg/d耐多藥結(jié)核病治療10/8/202243用藥劑量，要對每種藥都有深刻的了解耐多藥結(jié)核病治療10/3/注意血藥濃度的監(jiān)測愛滋病20%有消化道疾病、腹瀉影響抗癆藥物的吸收耐多藥結(jié)核病治療10/8/202244注意血藥濃度的監(jiān)測耐多藥結(jié)核病治療10/3/202244注意藥物不良反應(yīng)幾種情況下的抗結(jié)核治療1、肝功能損害時：（1）、ALT正常2倍以內(nèi)時可不停藥，抗結(jié)核繼續(xù)+保肝，每2周查肝功能1次（2）、ALT正常2倍以上時停用肝損藥物如RFP、PZA、PAS等，予以保肝治療，抗結(jié)核可選