大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討培訓(xùn)課件

1、大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討概述大腸癌是常見惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)西方發(fā)達(dá)國家為明顯高發(fā)地區(qū)，美國大腸癌發(fā)病率至今仍居其腫瘤發(fā)病的第三位。我國大腸癌發(fā)病率在80年代初遠(yuǎn)低于美國，約相差3倍以上。但近年來我國大腸癌發(fā)病率增長幅度呈持續(xù)上升趨勢，大城市的發(fā)病率已達(dá)惡性腫瘤發(fā)病的第三位、農(nóng)村為第五位，均較20年前增高。20062008年，江蘇省腫瘤醫(yī)院收住大腸癌新病例數(shù)：外科：1113例；內(nèi)科：1216例；放療科：285例近半個(gè)世紀(jì)來，盡管外科手術(shù)學(xué)有了很大進(jìn)步，但大腸癌的生存率仍沒有較大提高。大約33%的病人會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，近半數(shù)病人死于轉(zhuǎn)移。化療已成為大腸癌綜合治療的一個(gè)

2、重要組成部分。 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討2概述大腸癌是常見惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)西方發(fā)達(dá)國家為明已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治療的藥物agentCommercial name5-fluorouracil5-fluorouracilFolinic acidLeucovorinIrinotecanCampto or CamptosarOxaliplatinEloxatinBevacizumabAvastinCetuximabErbituxS1CapecitabineXelodaUracil/tegafurUFTRaltitrexed羥基喜樹堿HCPT概述大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討3已經(jīng)批準(zhǔn)用于大腸癌治

3、療的藥物agentCommercial 概述化療藥物在毒性和抗瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異，因此對具體的個(gè)體而言，就很難選擇出最佳的治療方案。遺傳變異是影響治療療效和毒性的一個(gè)重要因素。藥物代謝酶、膜運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白、治療靶點(diǎn)相關(guān)基因編碼發(fā)生的遺傳改變是鑒別藥物異常藥代學(xué)或藥效學(xué)高危病人的有效工具。 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討4概述化療藥物在毒性和抗瘤作用方面表現(xiàn)出明顯的個(gè)體差異，因此氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶基因多態(tài)與大腸癌化療療效的關(guān)系5氟尿嘧啶是治療大腸癌最有效、最常用的化療藥物之一。與其它藥物組成了多種有效的化療方案。LF、FOLFOX、FOLFRI方案大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討5氟尿嘧啶相關(guān)代謝酶

4、基因多態(tài)與大腸癌化療療效的關(guān)系5 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷5-單磷酸鹽 FdUrd: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR: 亞甲基四氫葉酸還原酶 THF: 四氫葉酸 TK: 胸腺嘧啶脫氧核苷激酶 TP: 胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF: 5,10-亞甲基四氫葉酸 5-CH3-THF: 5-甲基四氫葉酸 5-FU: 5-氟尿嘧啶 DHF: 二氫葉酸; DHFR:二氫葉酸還原酶 DHFU: 二氫氟尿嘧啶 DPYD: 二氫嘧啶脫氫酶 dTMP: 脫氧胸苷5-單磷酸鹽 dUMP: 脫氧尿苷5-單磷酸鹽5氟尿嘧啶代謝途徑大腸癌個(gè)體化治

5、療實(shí)踐和探討6 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脫氧核苷5-單磷酸鹽 5,10胸苷酸合成酶（TS）基因多態(tài)與5FU療效關(guān)系與5FU化療療效相關(guān)的基因多態(tài)存在于TS基因的5區(qū)和3UTR區(qū)。TS基因起動(dòng)子5區(qū)的28bp序列重復(fù)多態(tài)(TS2R 和TS3R) 將影響基因的表達(dá)。2R表現(xiàn)為TS基因低表達(dá)，3R表現(xiàn)為TS基因高表達(dá)。3區(qū)6bp表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)TS基因低表達(dá)。3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/2R的36倍。3R/3R的mRNA表達(dá)是2R/3R的21倍。2856的3R等位基因上存在GC的單核苷酸多態(tài)，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表達(dá)，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表

6、達(dá)。大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討7胸苷酸合成酶（TS）基因多態(tài)與5FU療效關(guān)系與5FU化療TS基因多態(tài)種族差異大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討8TS基因多態(tài)種族差異大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討8Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients No. of patients (%) Genotypes No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value TS 5-UTR 2R/2R 16 (20)10 (30)6

7、 (13)2R/3R 38 (47)14 (40)24 (52)0.193R/3R 26 (33)10 (30)16 (35)TS 5-UTR b 2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 48 (60)26 (76)22 (48)0.011 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G 32 (40)8 (24)24 (52)TS 3-UTR -6/-6 30 (38)11 (32)19 (41)-6/+6 40 (50)20 (59)20 (44)0.37+6/+6 10 (12)3 (9)7 (15)Liver-only metastatic colorectal cancer patients

8、 and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21. 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討9Association between genotypes 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)與5FU療效關(guān)系MTHFR基因最常見的是C677T和A1298C多態(tài)。前者在677位點(diǎn)發(fā)生CT改變，使酶活性顯著降低，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生AC改變，也影響酶的活性，多態(tài)使體內(nèi)5，10-MT

9、HF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。結(jié)腸癌和乳腺癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T的多態(tài)性將影響葉酸的濃度和在細(xì)胞內(nèi)的分布，同時(shí)改變癌細(xì)胞的生長和對化療的敏感性。因此研究MTHFR基因的多態(tài)性對預(yù)測癌細(xì)胞對5-FU的敏感性可能具有較高的臨床價(jià)值。 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討10亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)與5FU療效關(guān)系大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討培訓(xùn)課件 MTHFR Gene Polymorphism and Response (79 patients )MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase.& # : P = 0

10、.04 MTHFR Gene PolymorphismResponse No Response Total No. of PatientsNo. of Patients%No. of Patients%C677TCC1134216632CT821307938TT6673339A1298CAA1739276144AC725217528CC3375638Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 7 (March 1), 2005: pp. 1365-1369 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討12 MTHFR Gene Polymorphism and R二氫嘧啶脫

11、氫酶基因多態(tài)性5-Fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，與尿嘧啶的降解相同。在肝臟內(nèi)，超過80%的5-Fu被其分解代謝限速酶二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD）所滅活。DPD活性在不同個(gè)體中的波動(dòng)范圍在8-21倍之間。DPD酶活性降低可導(dǎo)致5-Fu分解代謝率下降，5-Fu活性代謝產(chǎn)物增多，以致造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道毒性反應(yīng)增加 .大約3-5%的人群攜帶雜合性失活突變基因DPYD，0.1%攜帶DPD純合性失活突變。DPD的功能缺陷影響嘧啶的代謝，導(dǎo)致一系列臨床癥狀的出現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在DPD基因中已經(jīng)明確存在多個(gè)位點(diǎn)遺傳變異，等位基因I

12、VS141位點(diǎn)GA (DPYD*2A)的突變，以該基因?yàn)槟０遛D(zhuǎn)錄的mRNA缺少第14外顯子，翻譯出縮短55個(gè)氨基酸的DPD蛋白缺乏酶的活性，并且立即被蛋白酶降解。早期研究表明，大約25%的病人在5-Fu治療后出現(xiàn)3-4度毒性反應(yīng)的腫瘤患者攜帶雜合性DPYD2A等位基因。 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討13二氫嘧啶脫氫酶基因多態(tài)性5-Fu在體內(nèi)的清除模式為分解代謝，Association of DPYD Genotypes With Isolated Types of ToxicityDPYD wt/*2ANo.%Toxicity (Overall )OR :4.67 ;95% CI: 1.54 t

13、o 14.2, P=.010* Grade 3 to 4 6 5.5 Grade 0 to 2 7 1.2 Diarrhea OR:3.3 ,95% CI: 0.9 to 12.3 ,P =NS* Grade 3 to 4 3 5.1 Grade 0 to 2 10 1.6 Mucositis OR: 5.8 ,95% CI: 1.71 to 19.4 ,P =.013* Grade 3 to 4 4 7.7 Grade 0 to 2 9 1.4 Leucopenia OR: 10.19 ,95% CI: 3.0 to 35.1 ,P =.0021* Grade 3 to 4 4 12.5 G

14、rade 0 to 2 9 1.4 *Compared with DPYD wt/wt.Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討14Association of DPYD Genotypes 乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因

15、多態(tài) 在5FU轉(zhuǎn)化為有活性核苷酸的磷酸化過程中乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Orotate Phosphoribosyltransferase，OPRT）起著重要的作用。5FU通過乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等一系列酶轉(zhuǎn)換為5-氟-2-脫氧尿苷酸鹽或者磷酸化為活性代謝產(chǎn)物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被廣泛的內(nèi)裝在RNA（即F-RNA）中，破壞正常RNA的加工處理和功能發(fā)揮。已有報(bào)道，在一小鼠模型中，5-FU誘導(dǎo)的胃腸毒性與F-RNA有關(guān)，而與5-氟-2-脫氧尿苷酸鹽的水平無關(guān)。此外，奧特拉西，一個(gè)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，能減少氟脲糖苷磷酸鹽的水平，隨之小腸中F-RNA減少70%，以及胃腸道毒性減少。綜

16、合這些結(jié)果，應(yīng)該考慮到在乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶在正常小腸中的表達(dá)與5-FU誘導(dǎo)的胃腸道毒性有關(guān)。對日本乳清酸尿癥患者進(jìn)行uridine phosphorylase缺乏的分子研究顯示與疾病相關(guān)三種單核苷酸多態(tài)性 ，其中乳清酸磷酸核糖(基)轉(zhuǎn)移酶Gly213Ala的多態(tài)現(xiàn)象可能能預(yù)測5-FU誘導(dǎo)的毒性。 小樣本分析發(fā)現(xiàn)Ala/Ala基因型患者34度腹瀉發(fā)生率為100，而Gly/Gly基因型僅為27。 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討15乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài) 在5FU轉(zhuǎn)化為有活性核苷酸的UGT1A1多態(tài)與CPT11化療的副反應(yīng)性關(guān)系CPT-11 在體內(nèi)通過羧酸酯酶的作用轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，

17、肝臟內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）使SN-38轉(zhuǎn)化為極性更強(qiáng)的失活化合物葡萄糖醛基化SN-38。腹瀉和白細(xì)胞減少癥是CPT-11的主要不良反應(yīng)，與SN-38的水平正相關(guān)。UGT1A1的表達(dá)具有很高的變異。研究顯示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同個(gè)體中的差異最高達(dá)50倍。最常見的變異為在啟動(dòng)子去TATA盒中插入一個(gè)雙核苷酸（TA），產(chǎn)生等位基因UGT1A128，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，從而引起體內(nèi)活性SN-38的顯著升高，增加毒副作用發(fā)生和程度。也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)只發(fā)生在攜帶UGT1A128雜合子和UGT1A128純合子患者，UGT1A1基因型與中性粒細(xì)

18、胞絕對計(jì)數(shù)顯著相關(guān)。回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉或中性粒細(xì)胞減少患者中，15%病例為UGT1A128純合子或31%為雜合子攜帶者。無明顯毒副反應(yīng)發(fā)生的患者中UGT1A128純合子和雜合子攜帶者分別僅占3%和11%。因此，對患者進(jìn)行UGT1A1基因型的鑒定，有助于臨床對CPT-11嚴(yán)重毒副反應(yīng)的預(yù)測。大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討16UGT1A1多態(tài)與CPT11化療的副反應(yīng)性關(guān)系CPT-11UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacyAuthornTumourCTX sch

19、eduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade 3/4Delayed diarrhoeagrade 3/4Cote et al.89 CRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7) (7/7) 4250 8 16 25 50 P = 0.06 16 27 25 P = 0.31 Rouits et al.75 CRC CPT-11 85 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7)(7/7) 4147 9 10 40 71 P = 0.001 13 20 29 NS Marcuello et al.95

20、 CRC CPT-11 + 5-FU/tomudex 80 mg/m2 q1w, 180 mg/m2 q2w, 350 mg/m2 q3w WT (6/7) (7/7) 424711 15 27 40 P =0.2 17 33 70 P = 0.005 McLeod et al. 520 CRC IFL (CPT-11 : 125 mg/m2 d 1, 8, 15, and 22 every 6 weeks), reduced dose 100 mg/m2, IROX (CPT-11: 200 mg/m2 q3w), FOLFOX WT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P

21、=0.007(neutropenia grade 4)NS Roth et al. 628 CRC 5-FU/LV or 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11: 180 mg/m2 q2w) WT (6/7)(7/7) 44 4313 25.5 25.9 44.8 P =0.006 (6/6 6/7 7/7) 16.0 10.7 8.0 P =0.02 (6/6 6/7 7/7) Liu et al.128 mCRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT(6/7) (7/7) 79.715.6 4.7 4.9 53.8 P 0.01 5.9 26.9 P

22、 0.01 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討17UGT1A1 status correlation withKras基因突變指導(dǎo)結(jié)直腸癌治療靶向治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，尤其是針對表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的藥物更是被廣泛應(yīng)用，并且還有大量相關(guān)藥物在研發(fā)之中。大量臨床研究資料證實(shí)，Kras基因突變狀態(tài)與針對EGFR的藥物，如西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）等的療效有關(guān)。Kras檢測目的檢測基因狀態(tài),篩選用藥人群。 Kras基因是EGFR信號(hào)通路中的重要分子之一，位于染色體12p12.1上，

23、編碼21kD（p21）蛋白。突變型Kras不依賴刺激信號(hào)的激活，即突變型Kras基因不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響，始終處于激活狀態(tài),只有野生型Kras基因受上游EGFR信號(hào)刺激的影響，這也是具有突變型Kras基因患者對抗EGFR藥物治療無效的理論基礎(chǔ)。檢測Kras基因突變,對判斷這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及了解腫瘤的治療效果具有一定意義。大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討18Kras基因突變指導(dǎo)結(jié)直腸癌治療靶向治療是近年來腫瘤治療領(lǐng)域Association Between KRAS Status and Response to Panitumumab or Cetuximab Therapy in

24、Patients With Colorectal CancerWild-type KRASMutated KRASnPts OR(n)RR( %)nPts OR(n)RR( %)Amado et alPanitumumab 124 21 17 84 0 0 Freeman et alPanitumumab 38 4 11 24 0 0 Benvenuti et alPanitumumab, cetuximab, or cetuximab+chemotherapy 32 10 31 16 1 6 Moroni et alPanitumumab, cetuximab, or cetuximab+c

25、hemotherapy21 8 38 10 2 20 Lievre et alCetuximab 65 26 40 24 0 0 Khambata-Ford et alCetuximab 50 5 10 30 0 0 Finocchiaro et alCetuximab 49 13 27 32 2 6 Cervantes et alCetuximab Cetuximab+chemotherapy29 29 8 16 28551919 06032 Lievre et alCetuximab orcetuximab+chemotherapy 17 11 65 13 0 0 Di Fiore et

26、alCetuximab+chemotherapy 43 12 28 16 0 0 Tejpar et alCetuximab+chemotherapy 47 17 21 30 0 0 Bokemeyer et alCetuximab+chemotherapy 61 37 61 52 17 33 Van Cutsem et alCetuximab+chemotherapy 172 102 59 105 38 36 Frattini et alCetuximab+chemotherapy 17 9 53 10 1 10 大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討19Association Between KRAS

27、 Statu江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科在胃腸癌個(gè)體化治療中的實(shí)踐大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討20江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科在胃腸癌個(gè)體化治療中的實(shí)踐大腸癌個(gè)體化治Association Between genotype Status and Response to 5-FU base Chemotherapy in 173 Patients With advanced Gastric Cancer（20022008）Overall frequencyResponderp-valueNo. of Pts%No. of PtsRR(%)MTHFR C677TC/C5531.81323.60.000C/T8850.9

28、2730.7T/T3017.32273.3MTHFR A1298CA/A12270.55141.80.011A/C4928.21117.7C/C21.200.0TS 28bp in 5UTR2R/2R85.9225.00.4872R/3R4029.61845.03R/3R8764.43236.8TS 6bp in 3URT-6bp/-6bp6537.62538.50.044-6bp/+6bp7442.83141.9+6bp/+6bp3419.7617.6RR: response rate.大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討21Association Between genotype S西妥昔單抗聯(lián)合F

29、OLFIR I方案治療晚期大腸癌的臨床觀察2006 年6 月2008年12一、二線治療失敗的43例晚期大腸癌患者。以往治療： 25例FOLFOX ，13 例FOLFIRI ， 12例XELOX。FOLFIRI方案西妥昔單抗。CR 2例(46%) , PR 13例(302%) ,SD 21 例( 488% ) , PD 7 例( 163% ) 。RR 為349% (15 /43) ,DCR 837% (31 /38) 。大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討22西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIR I方案治療晚期大腸癌的臨床觀察2K-ras基因分析提高治療療效2009年對39例化療失敗的晚期胃腸癌進(jìn)行K-ras基因狀態(tài)分析，大腸癌33例，胃癌6例。29例1213位點(diǎn)均未突變。14例大腸和6例胃癌進(jìn)行FOLFIRI方案西妥昔單抗治療。14例大腸癌：7例PR（50），5例SD，2例PD。6例胃癌：2例CR，2例PR，2例SD，RR：667大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討23K-ras基因分析提高治療療效2009年對39例化療失敗的晚基因型為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療小結(jié)大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討24基因型為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療小結(jié)大腸癌個(gè)體化治療實(shí)踐和探討24基因型為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療存在的問題FDA推薦在使用6-mercaptopurine、irinot