安維汀抗血管機(jī)制課件

1、安維汀抗血管生成控制腫瘤機(jī)制安維汀抗血管機(jī)制安維汀抗血管生成控制腫瘤機(jī)制安維汀抗血管機(jī)制抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素安維汀抗血管機(jī)制抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素安維汀抗血管機(jī)制在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1腫瘤直徑2mm時(shí)，其存活與生長需要獨(dú)立的血液供應(yīng) 141. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer

2、2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990安維汀抗血管機(jī)制3在多個(gè)腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素1腫瘤直徑VEGF和其受體相互作用調(diào)節(jié)血管生成15，高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6191. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et

3、 al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 20

4、04; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, e

5、t al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,68有助于血管異常化1,2,6,7,9VEGF配體與VEGF受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素刺激新血管生長1,2,68,10增加血管通透性11,12安維汀抗血管機(jī)制4VEGF和其受體相互作用調(diào)節(jié)

6、血管生成15，高VEGF水平影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)排列和機(jī)構(gòu)異常1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011a) 異常血管b) 正常血管c) 正常化的腫瘤血管腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能也是異常的1,2抑制VEGF可以逆轉(zhuǎn)其中部分異常血管1、2安維汀抗血管機(jī)制影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)排貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF 受體VEGF1. Avastin Summary of Prod

7、uct Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, 貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合 1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3安維汀抗血管機(jī)制6貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,2對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al

8、. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yana

9、gisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol

10、2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化13抑制新血管的生長13,8對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性1113安維汀抗血管機(jī)制7對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1201. 腫瘤血管系統(tǒng)的退化安維汀抗血管機(jī)制腫瘤血管系統(tǒng)的退化安維汀抗血管機(jī)制臨床前證據(jù) 1: 治療開始時(shí)加入抗VEGF抗體的重要作用1在抗VEGF抗體G6-31治療的人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，采用微型計(jì)算機(jī)血管造影評(píng)估體外腫瘤血管系統(tǒng) G6-31給藥48小時(shí)內(nèi)，血管和腫瘤體積明顯降低 11. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009對照

11、抗VEGFFigure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B安維汀抗血管機(jī)制9臨床前證據(jù) 1: 治療開始時(shí)加入抗VEGF抗體的重要作用1臨床前證據(jù) 2: 降低MVD1在帶有人結(jié)腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動(dòng)物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水 i.p.或 i.v.推注；在治療后6小時(shí)到11天的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低 LS174T腫瘤的血管通透

12、性及血管體積(p0.05)，血管迅速退化1. Yuan, et al. PNAS USA 1996對照抗VEGF治療治療前3天7天*臨床前療效評(píng)估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):1476570. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA安維汀抗血管機(jī)制10臨床前證據(jù) 2: 降低MVD11. Yuan, et al抑制新血管生長安維汀抗血管機(jī)制抑制新血管生長安維汀抗血管機(jī)制臨床前證據(jù) 1:延緩腫瘤生

13、長1人結(jié)腸癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1每周2次給予抗VEGF抗體，持續(xù)3周，或直至研究結(jié)束抗VEGF抗體B20-4.1和B20-4.1.1作為貝伐珠單抗的替代品與對照組相比，抗VEGF治療延緩的腫瘤生長當(dāng)治療持續(xù)較長時(shí)間時(shí)，腫瘤抑制更有效與對照組相比，生存期顯著延長(p0.05)1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and BEOS=研究結(jié)束*持續(xù)3周

14、持續(xù)至研究結(jié)束長期的抗VEGF治療降低腫瘤生長接受更長時(shí)間抗VEGF治療的動(dòng)物存活時(shí)間更長平均腫瘤體積 (mm3)短期抗VEGF*長期抗VEGF天研究中存活的動(dòng)物 (%)對照天對照安維汀抗血管機(jī)制12臨床前證據(jù) 1:延緩腫瘤生長1人結(jié)腸癌(SW620)植入小抗現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性安維汀抗血管機(jī)制抗現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性安維汀抗血管機(jī)制降低現(xiàn)存血管的通透性，帶來的抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降13血管通透性下降5,61. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Ta

15、rg Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010血管通透性的降低14安維汀抗血管機(jī)制14降低現(xiàn)存血管的通透性，帶來的抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組臨床前證據(jù) 1:血管通透性下降1生長于明膠覆蓋的聚酯膜上的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于腫瘤VEGF，并接受或不接受貝伐珠單抗治療 1采用為期60分鐘的酚紅彌散法測定單層膜的通透性，并與不含細(xì)胞的膜彌散進(jìn)行比較1存在來自乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時(shí)，貝

16、伐珠單抗降低血管滲通性11. Prager, et al. Mol Oncol 2010*p0.05Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from ElsevierVEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率 (%)安維汀抗血管機(jī)制15臨床前證據(jù) 1:血管通透性下降1生長于明膠覆蓋的聚酯膜上的臨床前證據(jù) 2:在體內(nèi)，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水1新西蘭兔靜脈注射貝伐珠單抗或空白對照，30分鐘后腹腔注射滑石粉或硝酸銀1在注射后至最多7天的不同時(shí)間點(diǎn)，通過檢

17、測伊文氏藍(lán)的濃度來確定血管的滲透性3天內(nèi)，貝伐珠單抗顯著降低血管通透性(p=0.034)1. Ribeiro, et al. Respirology 2009與對照組相比，貝伐珠單抗組顯著減少胸腔積液的量，并降低肉眼觀察下胸膜粘連評(píng)分這些發(fā)現(xiàn)提示，在該模型中，貝伐珠單抗可減少胸腔積液與腹水*通過檢測伊文氏藍(lán)濃度.Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. 2009. Reprinted with permission of John Wiley & Sons, Inc.貝伐珠單抗對胸腔血管系統(tǒng)通透性的作用貝伐

18、珠單抗對胸腔積液量的作用胸腔積液* (g)滑石粉誘導(dǎo)的胸腔積液硝酸銀誘導(dǎo)的胸腔積液無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療無貝伐珠單抗治療有貝伐珠單抗治療未提供數(shù)據(jù)胸腔積液量* (mL)天安維汀抗血管機(jī)制16臨床前證據(jù) 2:在體內(nèi)，降低血管通透性，減少胸腔積液與腹水對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1201. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM

19、2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dicks

20、on, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009現(xiàn)有腫瘤血管系

21、統(tǒng)的退化13抑制新血管的生長13,8一致提高緩解率47持續(xù)控制腫瘤生長810減少腹水和積液2,3,11,1420對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性1113腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常安維汀抗血管機(jī)制17對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高12貝伐珠單抗一線治療，對腫瘤的控制超越傳統(tǒng)治療141. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007*AVOREN臨床研究4最初的主要研究終點(diǎn)為OS。次要研究終點(diǎn)包括PFS和安全性；但是，在研究進(jìn)行過程中，新的有效治療方法的獲批，干擾了OS分析，注冊機(jī)構(gòu)同意將PFS作為主要評(píng)價(jià)結(jié)果IFL=伊立替康/5-氟尿嘧啶/亞葉酸; CP=卡鉑/紫杉醇; Pac=紫杉醇; IFN=干擾素主要終點(diǎn)OS1主要終點(diǎn)OS2主要終點(diǎn)PFS3注冊終點(diǎn)PFS4*