住院醫(yī)真菌講課趙燕妮

1、日 程真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見(jiàn)真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧第一頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌的形態(tài)白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌第二頁(yè)，共八十七頁(yè)。細(xì)胞壁：葡聚糖棘白菌素類:卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈細(xì)胞質(zhì)：P450酶唑類: 氟康唑伊曲康唑伏立康唑細(xì)胞膜：麥角固醇多烯類:兩性霉素B兩性霉素B脂型 DNA抗代謝藥:氟胞嘧啶真菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)Courtesy of K. Marr, FHCC, Seattle, USA第三頁(yè)，共八十七頁(yè)?？拐婢幬锏淖饔脵C(jī)制 核苷類似物-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯氮唑類真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(

2、1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細(xì)胞核棘白菌素For internal use only第四頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細(xì)胞含有膽固醇多烯類：與真菌細(xì)胞固醇類形成復(fù)合體如兩性 霉素B，與人細(xì)胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細(xì)胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。第五頁(yè)，共八十七頁(yè)。多烯類細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性。副作用大三唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜同類中

3、，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥科賽斯卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素 P-450.總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機(jī)制比較For internal use only第六頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌的分類形態(tài)特性酵母菌 單細(xì)胞，呈圓形或橢圓形，孢子形式存在 如 隱球菌 念珠菌霉菌（絲狀菌） 多細(xì)胞，呈絲狀，由菌絲和孢子組成 如 曲霉菌 毛霉菌等二形型真菌 不同條件下可以兩種形式存在，常為地方 性分布的致病菌。如組織胞漿菌、球孢子菌、芽生菌、孢子絲菌第七頁(yè)，

4、共八十七頁(yè)。酵母菌：?jiǎn)蝹€(gè)細(xì)胞（A），芽孢細(xì)胞（B）和假孢子（C） 1.細(xì)胞核 2. 局部酶溶解 3.母細(xì)胞 4.芽孢酵母菌的結(jié)構(gòu)隱球菌念珠菌第八頁(yè)，共八十七頁(yè)。醫(yī)學(xué)重要的酵母菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 條件致病的酵母菌 念珠菌屬 非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌 隱球菌屬新型隱球菌毛孢子菌屬 白吉利毛孢子菌頭形毛孢子菌 酵母屬釀酒酵母 紅酵母屬 光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌第九頁(yè)，共八十七頁(yè)。霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子菌絲和孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌

5、的重要依據(jù)(單列) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子煙曲霉菌第十頁(yè)，共八十七頁(yè)。霉菌的結(jié)構(gòu)-菌絲和孢子孢子的形態(tài)是顯微鏡下鑒別絲狀菌的重要依據(jù)(單列) 分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、分生孢子( 二列為主)分生孢子頭、分生孢子梗、頂囊、瓶梗、?；?、分生孢子黃曲霉菌第十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類Segal B, Bow EJ, Menichetti F: Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64 霉菌 曲霉菌屬 非曲霉菌屬 煙曲霉非煙曲霉 黃曲霉黑曲霉土曲霉 鐮刀霉茄病鐮刀霉尖孢鐮刀霉 賽多孢屬尖端賽多孢多育賽多孢 接合菌根霉屬毛霉屬根毛霉

6、屬梨頭霉屬小克銀漢霉屬暗色孢霉鏈格孢霉屬萬(wàn)氏霉屬雙極菌屬?gòu)濇邔俚谑?yè)，共八十七頁(yè)。真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見(jiàn)真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程第十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染，又叫系統(tǒng)性真菌病或深部感染，通常累及內(nèi)臟器官或真菌血癥第十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染的部位真菌血癥深部真菌病表淺、皮膚和皮下真菌感染腦 肺 心 肝 脾 腎第十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染的途徑1.外源性 2.內(nèi)源性(念珠菌屬酵母菌感染)副鼻竇血管內(nèi)導(dǎo)管肺食道皮膚腸生殖道消化道胃第十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染常見(jiàn)的致病菌機(jī)會(huì)性致病菌：念珠菌 曲

7、霉菌 隱球菌 毛霉菌 鐮刀菌，依氏肺孢子蟲(chóng)(PcP)等，通常發(fā)生于免疫力低下的病人二形性真菌： 組織胞漿菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后發(fā)病第十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素念珠菌病曲菌病隱球菌病毛霉菌病主要危險(xiǎn)因素中性粒細(xì)胞減少癥術(shù)后ICU靜脈內(nèi)吸毒血管內(nèi)導(dǎo)管皮質(zhì)激素靜脈輸入營(yíng)養(yǎng)液燒傷糖尿病新生兒中性粒細(xì)胞減少癥淋巴瘤移植術(shù)皮質(zhì)激素?zé)齻匀庋磕[性疾病AIDS淋巴瘤移植術(shù)皮質(zhì)激素類肉瘤病糖尿病去鐵銨靜脈內(nèi)吸毒燒傷中性粒細(xì)胞減少癥獲得的主要形式內(nèi)源性，血管通路，醫(yī)院接觸感染空氣傳播，經(jīng)常是醫(yī)院內(nèi)感染空氣傳播空氣傳播累及的主要器官血液，心臟腎，肝和脾

8、眼，腦和腦脊膜胃腸道，肺（罕見(jiàn)）關(guān)節(jié)，骨（晚期）肺，腦，竇，眼胃腸道，皮膚，骨肺腦和腦脊膜前列腺皮膚血液竇和腦肺胃腸道腎皮膚（燒傷）第十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性真菌感染的高危因素-小結(jié)免疫抑制基礎(chǔ)疾病：腫瘤、糖尿病藥物：化療、激素、免疫抑制劑侵入性操作：深靜脈插管廣譜抗生素致菌群失調(diào)其他第十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。常見(jiàn)真菌感染的科室血液科：化療致粒細(xì)胞減少患者造血干細(xì)胞移植患者，移植前清髓性化療實(shí)體移植科：肝、腎移植等 ICU及其他科室各種重癥患者第二十頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見(jiàn)真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程第二十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌

9、感染診斷的基本思路流行病學(xué)史：有真菌感染的危險(xiǎn)因素臨床特征： 癥狀及體征實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué)，微生物學(xué)檢查，血 清學(xué)，PCR等診斷的級(jí)別：確診，臨床診斷，擬診第二十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。2008 EORTC/MSG真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診 proven+/-+/-+*+臨床診斷 probable+-擬診possible+-*正常無(wú)菌部位取得的標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，如血液、組織、胸腔積液等EORTC/MSG European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group第

10、二十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。2008 EORTC/MSG曲霉/毛霉菌確診病例標(biāo)本霉菌鏡檢-無(wú)菌標(biāo)本細(xì)針穿刺或組織切片標(biāo)本，用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的霉菌菌絲，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的組織損害。培養(yǎng)-無(wú)菌標(biāo)本臨床或放射學(xué)符合感染表現(xiàn)的正常無(wú)菌部位，通過(guò)無(wú)菌操作獲得標(biāo)本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌。標(biāo)本不包括支氣管肺泡灌洗、鼻咽腔、尿路等標(biāo)本培養(yǎng)-血液血培養(yǎng)陽(yáng)性，曲霉通常為污染第二十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。2008 EORTC/MSG念珠菌/隱球菌確診病例標(biāo)本酵母菌鏡檢-無(wú)菌標(biāo)本細(xì)針穿刺或組織切片標(biāo)本，用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法或直接鏡檢發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的酵母菌細(xì)胞和/或假/真菌絲培養(yǎng)-無(wú)菌標(biāo)本臨床或放射學(xué)符合感染表現(xiàn)的正

11、常無(wú)菌部位，通過(guò)無(wú)菌操作獲得標(biāo)本，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌。標(biāo)本可包括24小時(shí)內(nèi)置管引流標(biāo)本培養(yǎng)-血液血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌血清學(xué)檢測(cè)-腦脊液隱球菌抗原第二十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。 2008 EORTC/MSG宿主因素中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2周前90天內(nèi)接受T細(xì)胞抑制劑治療先天性嚴(yán)重免疫缺陷第二十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。2008 EORTC/MSG臨床標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染: 1項(xiàng)CT表現(xiàn)致密的邊界清晰的病灶，伴或不伴光暈征新月形空氣征實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔支氣管炎支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、偽膜、斑塊、焦痂等鼻及鼻竇感染: 影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染，加一項(xiàng)以下表現(xiàn)局部疼痛、鼻潰瘍伴結(jié)痂,病灶擴(kuò)展到骨性屏障以外如眼眶4.

12、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:1項(xiàng)表現(xiàn)影像學(xué)檢查提示局灶表現(xiàn)CT或磁共振腦膜增厚 擴(kuò)散性念珠菌病前兩周內(nèi)念珠菌菌血癥的病史加以下一項(xiàng)表現(xiàn)肝或脾牛眼征，眼科檢查發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出第二十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。2008 EORTC/MSG微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)直接檢測(cè) (細(xì)胞學(xué)、直接鏡檢、培養(yǎng))霉菌 痰液/支氣管肺泡灌洗液/支氣管刷檢/鼻竇樣本檢測(cè)霉菌的成分培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)霉菌間接檢測(cè) (抗原或細(xì)胞壁成分)曲霉： 血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液GM檢測(cè)除隱球菌和接合菌外：G檢驗(yàn)第二十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。治療策略治療診斷0363738394041Temperature培養(yǎng)+組織活檢+-7071421283542495663-14

13、0.1110Days of neutropenia-Granulocytes經(jīng)驗(yàn)可疑預(yù)防危險(xiǎn)因素針對(duì)確診搶先臨床診斷Galacto-mannan第二十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌感染-實(shí)驗(yàn)室診斷直接鏡檢及組織病理學(xué)真菌培養(yǎng)血清學(xué)檢測(cè)PCR第三十頁(yè)，共八十七頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查-直接鏡檢方法：臨床標(biāo)本用不同的染色方法，如 口腔念珠菌氫氧化鉀(KOH)標(biāo)本 墨汁標(biāo)本檢查隱球菌作用：快速而特異地進(jìn)行分類或查出真菌缺點(diǎn)：常取不到合適的標(biāo)本，如深部感染組織第三十一頁(yè)，共八十七頁(yè)?？谇荒钪榫鷼溲趸洏?biāo)本新生隱球菌的腦脊液墨汁染色染色直接鏡檢第三十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查：組織病理學(xué)曲霉菌的組織病理學(xué)菌絲孢子第三十

14、三頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌培養(yǎng)方法：臨床標(biāo)本培養(yǎng)，分離和鑒別真菌菌落形態(tài)不一樣：霉菌 酵母菌霉菌的鑒定通常是以它們無(wú)性孢子的顯微鏡檢查為基礎(chǔ)的酵母菌的鑒定已標(biāo)準(zhǔn)化，如顯色培養(yǎng)基等缺點(diǎn)：陽(yáng)性率低，很難取到深部感染部位的標(biāo)本第三十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。霉菌A 酵母菌B菌落形態(tài)不同第三十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。念珠菌顯色培養(yǎng)基CHROMagar Candida第三十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌病診斷-血清學(xué)檢測(cè)血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)體液中的真菌抗原或抗體G- test （鱟試驗(yàn)）檢測(cè)真菌感染的定性試驗(yàn)，檢測(cè) -D-葡聚糖半乳甘露糖GM 抗原檢測(cè)用于侵襲性曲霉病診斷血清學(xué)方法受特異性和敏感性的限制第三十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。G-試

15、驗(yàn)假陽(yáng)性內(nèi)毒素：NaOH預(yù)處理抗腫瘤藥：香菇糖、裂殖菌多糖免疫治療：白蛋白、球蛋白血液透析中使用硝酸纖維素制品 術(shù)中使用棉制品、海綿等血紅蛋白 Pickering J, et al. J Clin Microbiol 2005; 43: 595762第三十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。GM試驗(yàn)的影響因素假陽(yáng)性哌拉西林/他唑巴坦（特治星）與其它細(xì)菌或真菌成分有交叉反應(yīng) 腸道中定植的曲霉釋放GM進(jìn)入血液循環(huán) 含有谷物的食物中存在GM抗原，通過(guò)受損腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)導(dǎo)致抗原血癥，化療后出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎的更易發(fā)生 第三十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。*抗體多*抗真菌藥：兩性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑 通過(guò)抑制菌絲生長(zhǎng)從而減少GM

16、的分泌。*感染部位：GM檢測(cè)的敏感度在局限性感染 比侵襲性感染低：慢性肉芽腫。*侵血管性弱：菌絲少時(shí)*菌量少假陰性第四十頁(yè)，共八十七頁(yè)。 Time Axis of Methods for Detection of Pulmonary AspergillosisCT positive 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15chestX-rayantigen-glucan culturehistologyPCR第四十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌病的診斷-PCR過(guò)程復(fù)雜，通常只能在試驗(yàn)中應(yīng)用,不能常規(guī)應(yīng)用于臨床第四十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性

17、真菌病的診斷常見(jiàn)真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程第四十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌感染的流行病學(xué)概況念珠菌與曲霉菌是感染中最常見(jiàn)的真菌。它們?cè)诟鱾€(gè)科室的分布不同念珠菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢(shì)，其他非白念如：占總病例約 50%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠菌）對(duì)常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。The first Anti-infection Severe Forum，July 2004，Hangzhou，China第四十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。念珠菌的分類常見(jiàn)有致病意義的念珠菌白色念珠菌 最常見(jiàn)熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌 氟康唑耐

18、藥葡萄牙念珠菌 兩性霉素B耐藥其他第四十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性念珠菌病全身性念珠菌病的診斷很難確診，血培養(yǎng)陽(yáng)性率低大部分為念珠菌菌血癥痰等易污染標(biāo)本陽(yáng)性并不能診斷念珠菌病。血清學(xué)試驗(yàn)可用于重癥患者的念珠菌病快速診斷 治療：氟康唑（用于非白細(xì)胞減少癥的患者）卡泊芬凈（科賽斯） 兩性霉素B伏立康唑伊曲康唑（FDA未批準(zhǔn)該適應(yīng)癥）第四十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。念珠菌病IDSA治療指南第四十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。唑類藥物總體來(lái)說(shuō)唑類（包括氟康唑）對(duì)念珠菌的活性仍然很好，但存在耐藥趨勢(shì)，并且在光滑及克柔耐藥情況嚴(yán)重氟康唑及伊曲康唑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致了相似的耐藥機(jī)制，有交叉耐藥情況。這就要求

19、我們對(duì)于已使用過(guò)一種唑類預(yù)防的病人，發(fā)生真菌感染時(shí)強(qiáng)調(diào)藥敏試驗(yàn)。第四十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。曲霉菌: 日益嚴(yán)重的問(wèn)題曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多雖然經(jīng)過(guò)治療，免疫抑制患者的死亡率非常高Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andriole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18

20、:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.第四十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。曲霉菌已經(jīng)發(fā)現(xiàn)600多種，但只有少量人類致病煙曲霉黃曲霉土曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉第五十頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性霉菌感染-治療時(shí)機(jī)與預(yù)后沒(méi)有IFI抗原檢測(cè)癥狀/體征培養(yǎng)/組織學(xué)預(yù)后粗死亡率60-90%預(yù)后死亡率G/GM/PCR Halo sign預(yù)防治療 經(jīng)驗(yàn)治療 搶先治療 針對(duì)性治療For internal use only第五十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵

21、襲性曲霉菌病最常見(jiàn)：煙曲霉和黃曲霉通過(guò)吸入空氣中的無(wú)性孢子感染最常見(jiàn)累及肺部（侵襲性肺曲霉菌?。┛蓮姆沃羞M(jìn)入血循環(huán)擴(kuò)散到胃腸道，腎，肝，腦或其它器官 。也可發(fā)生在鼻竇中，擴(kuò)散至眼窩和腦。（擴(kuò)散性曲霉菌病）治療：伏立康唑 兩性霉素B 卡泊芬凈 伊曲康唑 氟康唑?qū)η咕鸁o(wú)作用，不能用于預(yù)防和治療。第五十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性曲霉菌病診斷痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)對(duì)侵襲性曲菌病的診斷價(jià)值有限確診需要活檢證實(shí)存在組織侵襲或有創(chuàng)方法獲得的組織標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，如通過(guò)支氣管鏡或開(kāi)胸肺活檢血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，并且培養(yǎng)所需的時(shí)間較長(zhǎng)血清抗原試驗(yàn) G/GM test，特征性的CT表現(xiàn)對(duì)于痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性以及臨床表現(xiàn)吻合

22、的高危患者，醫(yī)生常常采用抗真菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。確診比較困難，常需侵襲性操作如肺穿刺活檢第五十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。早期改變-光暈征CT表現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)：直徑1cm結(jié)節(jié)周圍毛玻璃樣“光暈”病理特點(diǎn)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，結(jié)節(jié)內(nèi)無(wú)白細(xì)胞浸潤(rùn)中心凝固性壞死中心缺乏血運(yùn)，外周出血本質(zhì)曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改變J Clin Oncol 1997; 15: 139第五十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性肺曲霉病的病理表現(xiàn)光暈征（halo sign）急性出血凝固性壞死第五十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。 肺部CT表現(xiàn)的演變圖1d0圖 2d3圖3d10Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-

23、9第五十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。侵襲性肺曲霉病的CT表現(xiàn)新月形氣影（air crescent sign）第五十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。隱球菌病由吸入空氣中的無(wú)性孢子引起的，主要是肺部感染AIDS，淋巴瘤，白血病和移植受體等隱球菌性腦膜炎是AIDS患者最重要的致命性并發(fā)癥之一治療：三唑類 兩性霉素B/氟胞嘧啶卡泊芬凈對(duì)其無(wú)效，機(jī)制不明。ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, July 2005, p. 28512856第五十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。毛霉菌病（接合菌?。┐嬖冢和寥篮透瘮∥镔|(zhì)，以及水果和面包中均可找到最常見(jiàn)的形式是鼻腦部疾病，在鼻竇增生擴(kuò)散。也可以侵入性肺部感染的

24、形式出現(xiàn)。免疫抑制 難以控制的糖尿病 用于透析患者的鐵螯合藥物去鐵銨治療治療：兩性霉素B，唑類無(wú)效細(xì)胞壁不存在-1，3-D-葡聚糖，卡泊芬凈對(duì)其無(wú)效第五十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。定義肺孢子菌肺炎（PCP），是由耶氏肺孢子菌（Pj，舊稱卡氏肺囊蟲(chóng)，Pc）引起的肺部感染，是一種侵襲性肺部真菌感染。 卡氏 伊氏肺囊蟲(chóng) 肺孢子菌 原蟲(chóng) 真菌1909年- 1950年-1999年第六十頁(yè)，共八十七頁(yè)。臨床表現(xiàn)免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變。正規(guī)的抗細(xì)菌、抗真菌治療無(wú)效。磺胺藥物有效，不治療死亡率100%。第六十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。2006-04-282006-04-302006-05-09

25、第六十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。HRCT第六十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。診斷臨床診斷擬診免疫受損宿主、發(fā)熱、呼吸困難、低氧血癥、雙肺彌漫性病變正規(guī)的抗生素治療無(wú)效、磺胺藥物有效病原學(xué)診斷確診六胺銀染色法（Gomori Methenamine Silver Stain，GMS）姬姆薩染色法（Giemsa Stain）PCR法（polymerase chain reaction ，PCR）第六十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)侵襲性真菌病簡(jiǎn)介侵襲性真菌病的診斷常見(jiàn)真菌病的流行病學(xué)及診斷治療常用抗真菌藥物回顧日程第六十五頁(yè)，共八十七頁(yè)?？拐婢幬锓诸?、細(xì)胞膜多烯類：兩性霉素B 唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

26、2、核酸合成核苷擬似物：氟胞嘧啶3. 細(xì)胞壁：棘白菌素第六十六頁(yè)，共八十七頁(yè)?？拐婢幬镅兄七^(guò)程024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005# of drugsNystatinB兩性霉素BGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazole氟康唑Itraconazole 伊曲康唑Caspofungin科賽斯Voriconazole 伏立康唑米卡芬凈AnidulafunginPosaconazole泊沙康唑MoAbs?兩性霉素B脂質(zhì)體Terbinafine第六十

27、七頁(yè)，共八十七頁(yè)。系統(tǒng)性抗真菌藥物的商品名藥物商品名氟康唑大扶康Diflucan 伊曲康唑斯匹仁諾Sporanox 伏立康唑威凡voriconazole兩性霉素BAmBisome Amphotec 安浮特克棘白菌素科賽斯cancidas 米開(kāi)民第六十八頁(yè)，共八十七頁(yè)。白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌 AMB FCZ ITZ VCZ CF MFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈第六十九頁(yè)，共八十七頁(yè)。多烯類 兩性

28、霉素B多烯類穿透真菌細(xì)胞壁，并與真菌細(xì)胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細(xì)胞膜中的膽固醇結(jié)合 活性譜廣泛，對(duì)大多數(shù)真菌有抗菌活性 毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)。脂型腎毒性有所改善。第七十頁(yè)，共八十七頁(yè)。兩性霉素B作用機(jī)制A、多烯類1穿過(guò)真菌細(xì)胞壁2，并與真菌細(xì)胞膜4中的麥角固醇3結(jié)合。B、多烯類1與麥角固醇2的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞膜中孔道3的形成。增加了細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏。第七十一頁(yè)，共八十七頁(yè)。兩性霉素B抗菌譜兩性霉素具有廣譜抗菌活性，對(duì)絕大部分重要真菌病原體均有作用念珠菌屬 除葡萄牙念珠菌曲霉菌屬新生隱球菌毛霉菌屬皮炎芽生菌屬夾膜組織胞漿菌球孢子菌屬巴西釀母菌馬氏青

29、霉菌第七十二頁(yè)，共八十七頁(yè)。兩性霉素B的劑型局部用于皮膚念珠菌感染口服懸液可應(yīng)用于口咽部念珠菌感染 靜脈劑型兩性霉素B脫氧膽酸鹽（BDOC） 脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AMB）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC)兩性霉素B膠體懸液（ABCD）第七十三頁(yè)，共八十七頁(yè)。兩性霉素B的適應(yīng)癥兩性霉素B DOC：用于治療嚴(yán)重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠菌病、隱球菌病、毛霉菌病、芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、南美芽生菌病和孢子絲菌病。治療對(duì)其它局部性或全身性抗真菌藥物無(wú)效的口咽部和食道念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性治療等脂型：用作對(duì)兩性霉素B DOC治療無(wú)效或不能耐受的患者的治療。第七十四頁(yè)，共八十七頁(yè)。兩性霉素B的

30、副作用兩性霉素B的毒性副作用可分為急性型或慢性型。急性毒性作用：急性或注射相關(guān)性毒性以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛和血栓性靜脈炎為特征慢性型：腎毒性脂型兩性霉素B易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大量攝取，進(jìn)而彌散到肝臟、脾臟、淋巴結(jié)，同時(shí)腎臟和骨髓中的藥物水平明顯降低。對(duì)真菌細(xì)胞膜的親和力增強(qiáng)，與人體細(xì)胞膜親和力減弱不良反應(yīng)的改善程度與劑型相關(guān)。腎臟毒性均有中等程度的降低 第七十五頁(yè)，共八十七頁(yè)。三唑類藥物 三唑類作用于羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，破壞了細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能，因而抑制真菌生長(zhǎng)。 三唑類主要為抑菌藥羊毛甾醇14 去甲基酶為細(xì)胞色素P450依賴酶。三唑類對(duì)人CYP450酶也有低程度的交叉抑制作用 第七十六頁(yè)，共八十七頁(yè)。氟康唑有口服和靜脈劑型能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量?？咕V：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐藥率高。第七十七頁(yè)，共八十七頁(yè)。氟康唑治療用途念珠菌?。嚎谘什?、食道和陰道念珠菌病，以及全身性念珠菌感染。尚可用于行細(xì)胞毒性化療或放療的骨髓移