藥物毒理學(xué)09藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用

1、第九章 藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第一節(jié) 概 述1、內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrine system) 內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動，維持內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定。一、基本概念2、激素(hormone) 由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的高效能的生物活性物質(zhì)，經(jīng)組織液或血液傳遞 而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，此種化學(xué)物質(zhì)稱為激素。人體中主要的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果體。內(nèi)分泌細(xì)胞較多的組織：消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤以及下丘腦兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞等。二、內(nèi)

2、分泌系統(tǒng)的功能與特點腺體表面被覆一層被膜。腺體由結(jié)締組織分隔為假設(shè)干腺小葉，腺細(xì)胞在小葉內(nèi)排列為索、團(tuán)、濾泡或腺泡。富含血管，小葉內(nèi)形成毛細(xì)血管或血竇。無排泄導(dǎo)管，激素直接進(jìn)入毛細(xì)血管或血竇內(nèi)，加入血液循環(huán)。1、組織學(xué)特點分泌激素，對機(jī)體的功能進(jìn)行體液調(diào)節(jié)；調(diào)節(jié)機(jī)體的物質(zhì)代謝，維持內(nèi)環(huán)境的相對平衡；調(diào)解機(jī)體的發(fā)育生長和生殖功能。2、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能有特定的靶器官和細(xì)胞，并有相應(yīng)的受體。與受體結(jié)合發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用；激素分泌過多或過少引起為功能亢進(jìn)或低下。3、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特點1、含氮激素三、激素的作用肽類和蛋白質(zhì)激素胺類激素2、類固醇 (甾體) 激素一激素的分類主要來源激素下丘腦促甲狀腺激素釋放激

3、素(TRH)；促性腺激素釋放激素(GnRH)；生長素釋放抑制激素（生長抑素）(GHRIH)；生長素釋放激素(GHRH)；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)；促黑（素細(xì)胞）激素釋放因子(MRF)；促黑（素細(xì)胞）激素釋放抑制因子(MIF)；催乳素釋放因子(PRF)；催乳素釋放抑制因子(PIF；血管升壓素（抗利尿激素）VP (ADH)；催產(chǎn)素(OXT)二主要激素及其來源主要來源激素垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)；促甲狀腺激素(TSH)；促卵泡激素(FSH)；黃體生成素(LH)；促黑（素細(xì)胞）激素(-MSH)；催乳素(PRL)；生長素(GH)。甲狀腺甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸）(T4)；三碘甲腺原氨酸

4、(T3)；甲狀腺C細(xì)胞降鈣素(CT)；甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；主要來源激素胰腺胰島素 腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）；鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮） 腎上腺髓質(zhì)腎上腺素(E)；去甲腎上腺素(NE)甲狀旁腺甲狀旁腺激素(PTH)；睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮 (T)睪丸支持細(xì)胞抑制素卵巢、胎盤 雌二醇(E2);雌三醇(E3)；孕酮(P)；人絨毛膜促性腺激素(hCG)主要來源激素消化道、腦 促胃液素(胃泌素);縮膽囊素（CCK）;促胰液素 (胰泌素) 心房心房鈉尿肽 (ANP)松果體褪黑素(MT)胸腺胸腺激素 各種組織 前列腺素(PG)腎1,25-二羥維生素D3 (1,25-(OH)2-VD3)三激素作用的

5、一般特性1、信息傳遞作用: 僅起信使作用；2、作用相對特異性:對所作用的器官、組織、細(xì)胞具有一定的選擇性(故稱靶)并與其受體特異性結(jié)合；3、高效能生物放大作用: g CRH 1 g ACTH 40 g cortisolTelecrine Paracrine Autocrine Neurocrine四激素的傳遞方式1、相互協(xié)調(diào)：不同激素發(fā)揮同樣生理效應(yīng) 生長素 血糖 腎上腺素 血糖 胰高血糖素 血糖2、相互拮抗：不同激素發(fā)揮相反生理效應(yīng) 胰島素 血糖 胰高血糖素血糖(五) 激素間相互作用方式3、允許作用permissive action：激素對某個反應(yīng)并無直接影響，但它的存在可使別的激素效應(yīng)得以

6、實現(xiàn)或明顯增強(qiáng)。如糖皮質(zhì)激素本身對平滑肌無收縮作用,但可增強(qiáng) NE對平滑肌的收縮效應(yīng)。 四、激素分泌的調(diào)節(jié)1、下丘腦-腺垂體-靶腺軸的調(diào)節(jié)2、反饋調(diào)節(jié)： 長反饋 long-loop feedback; 短反饋 short-loop feedback; 超短反饋 ultra-short-loop feedback3、神經(jīng)調(diào)節(jié)超短反饋第二節(jié) 藥物對甲狀腺的毒性作用一、甲狀腺的生理學(xué)基礎(chǔ)一甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)分左右兩葉外包結(jié)締組織被膜實質(zhì)含大量甲狀腺濾泡細(xì)胞和濾泡旁細(xì)胞甲狀腺模式圖毛細(xì)血管濾泡上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)濾泡上皮細(xì)胞膠質(zhì)濾泡旁細(xì)胞二甲狀腺素的形成過程濾泡腔甲狀腺球蛋白促甲狀腺激素重吸收溶酶體水

7、解酶T4碘離子 過氧化物酶 活化碘氨基酸碘化粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白前體高爾基體分泌顆粒碘化甲狀腺球蛋白膠質(zhì)小泡T3神經(jīng)系統(tǒng)興奮性代謝和生長發(fā)育Fc：濾泡上皮細(xì)胞Pc：濾泡旁細(xì)胞1、促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝2、提高神經(jīng)興奮性 3、促進(jìn)生長發(fā)育呆小癥及甲亢三甲狀腺素的功用四甲狀腺功能的調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸甲狀腺的自身調(diào)節(jié)自主神經(jīng)對活動的影響1、下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸血液中T3、T4 ，TSH，TRH；對TRH的反應(yīng)性血液中T3、T4 ，TSH合，TRH；對TRH的反應(yīng)性，甲狀腺腫大2、甲狀腺的自身調(diào)節(jié) 機(jī)體為適應(yīng)碘供應(yīng)的變化，自身調(diào)節(jié)對碘的攝取、合成及釋放甲狀腺素的能力。血碘過量 甲狀腺碘攝取 T3、

8、T4血碘不足 甲狀腺碘攝取 T3、T4 Wolff-Chaikoff效應(yīng)：過量碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)3、自主神經(jīng)對活動的影響交感神經(jīng)興奮，T3、T4；膽堿能神經(jīng)興奮，T3、T4。持續(xù)缺碘沒有碘化的甲狀腺球蛋白碘攝取不足；特殊期碘需求量增加；藥物毒性作用。甲狀腺素合成減少，血中T3、T4降低TSH分泌反饋刺激垂體濾泡上皮細(xì)胞增生攝碘功能增強(qiáng)濾泡上皮不斷增生濾泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)甲狀腺腫大長期的甲狀腺彌漫性腫大，使濾泡上皮由普遍性增生轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚栽錾巴诵行宰儯袤w內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫克汀病或呆小癥cretinism由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素不足或缺乏，導(dǎo)致

9、生長發(fā)育障礙，表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。二、藥物對甲狀腺的毒性作用第三節(jié) 藥物對腎上腺的毒性作用束狀帶球狀帶網(wǎng)狀帶1、腎上腺皮質(zhì) 鹽皮質(zhì)激素醛固酮糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇性激素雌二醇，脫氫異雄酮2、腎上腺髓質(zhì)腎上腺素去甲腎上腺素一、腎上腺分泌的激素1、鹽皮質(zhì)激素：促進(jìn)腎小管對鈉的重吸收和排鉀的作用保鈉排鉀。功能水腫，高血壓2、糖皮質(zhì)激素：血糖促進(jìn)糖異生，抗胰島素作用，蛋白質(zhì)分解，合成，脂肪的重新分布。功能肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄，脂肪向心性分布柯興氏綜合癥二、腎上腺激素的作用3、性激素：雌性體內(nèi)的雄激素男性化。4、腎上腺素、去甲腎上腺素：通過腎上

10、腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。應(yīng)激狀態(tài)時，分泌較多。表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮度增加。使機(jī)體警覺性提高，反應(yīng)靈敏，呼吸加快，心率加速，血壓升高，血流重新分配(收縮內(nèi)臟中的血管來增加肌肉中的血量?？屡d氏綜合癥下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)功能活動軸糖皮質(zhì)激素對ACTH和CRH的反饋作用 腎上腺皮質(zhì) 腺垂體下丘腦ACTH CRH長反饋超短反饋短反饋Cortisol三、腎上腺激素分泌的調(diào)節(jié) 1、腎上腺糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療疾病時，可引起病人的腎上腺皮質(zhì)萎縮；假設(shè)突然停藥，將造成急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。治療過程中，定期加用ACTH；停止用藥時，逐漸減

11、量。2、腎上腺髓質(zhì)激素的調(diào)節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)交感神經(jīng)興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N受體，引起E與NE的釋放。交感神經(jīng)持續(xù)興奮，酪氨酸羥化酶、多巴胺-羥化酶以及PNMT的活性均增強(qiáng)，從而促進(jìn)兒茶酚胺NE、E的合成。ACTH與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)作用自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)NE、DA在髓質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，抑制酪氨酸羥化酶；E，抑制PNMT。當(dāng)NE、E從細(xì)胞內(nèi)釋入血液后，胞漿內(nèi)含量減少，負(fù)反饋抑制解除，兒茶酚胺的合成隨即增加。四、藥物對腎上腺的毒性作用1、促激素源性萎縮大量長期使用糖皮質(zhì)激素2、損傷性萎縮雙氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、刺激腺體增生生長激素；多巴胺抑制劑；尼古丁、利血平；維生素D第四節(jié) 藥

12、物對垂體的毒性作用 被喻為“明二代的孫明明剛剛嶄露頭角、被外界普遍關(guān)注的時候，他卻被查出患有腦垂體瘤，生命尚危在旦夕，更別提籃球前途了。劉麗, 身高米, 出生在湖南常德澧縣一個普通農(nóng)民家庭，劉麗曾是烏魯木齊體校的籃球隊員，被一些媒體和其隊友稱為“鄭海霞第二，15歲時因患巨人癥離開籃球場。經(jīng)檢查，是她腦中長的垂體瘤所致。巨人癥垂體前葉功能低下垂體性侏儒癥pituitary dwarfism：指因垂體前葉分泌生長激素部分或完全缺乏所致兒童期生長發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為骨骼軀體生長發(fā)育遲緩，體型停滯于兒童期，身材矮小，皮膚和顏面可有皺紋，常伴性器官發(fā)育障礙，但智力發(fā)育正常。侏儒癥9歲16歲23歲52歲

13、肢端肥大癥特殊面容:下頜增大,眉弓及顴骨突出,唇厚,鼻大,舌大,臉皮變粗厚;手足肢端肥大。藥物對垂體的毒性作用1、多巴胺受體的阻斷氯丙嗪、舒必利2、垂體增生降鈣素第五節(jié) 藥物對胰腺的毒性作用一、胰腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)A細(xì)胞細(xì)胞D細(xì)胞A細(xì)胞：占胰島細(xì)胞20%；細(xì)胞：占胰島細(xì)胞75%；D細(xì)胞：占胰島細(xì)胞5%；胰腺的生理學(xué)作用外分泌：胰液。由腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞產(chǎn)生，主要成分為碳酸氫鹽和消化酶內(nèi)分泌：A細(xì)胞分泌胰高血糖素glucagon；細(xì)胞:分泌胰島素insulin；D細(xì)胞分泌生長抑素GHRIH。對糖代謝的調(diào)節(jié)：降血糖作用促進(jìn)全身組織細(xì)胞攝取，利用葡萄糖促進(jìn)葡萄糖合成肝糖原、肌糖原促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?，貯

14、存于脂肪抑制糖異生胰島素分泌血糖。腎糖閾，糖尿病胰島素分泌血糖，驚厥、昏迷。二胰腺內(nèi)分泌激素的作用1、胰島素對脂肪代謝：促進(jìn)合成，減少分解促進(jìn)脂肪酸的肝臟合成及脂肪細(xì)胞貯存；促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞合成甘油三酯；抑制脂肪酶活性，減少脂肪分解。胰島素分泌 脂肪分解 在肝內(nèi)氧化生成酮體, 糖氧化過程障礙 不能很好處理酮體酮血癥、酸中毒。對蛋白質(zhì)代謝：增加合成，促進(jìn)生長促進(jìn)氨基酸通過膜的轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞；可使細(xì)胞核的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程加快，增加DNA和RNA的生成；作用于核糖體，加速翻譯過程，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成；胰島素還可抑制蛋白質(zhì)分解和肝糖異生。胰島素分泌 蛋白質(zhì)合成 消瘦2、胰高血糖素促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖異生促

15、進(jìn)脂肪分解血糖酮體生成 三胰腺內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)血糖水平：血糖胰島素血糖血糖持續(xù)升高5min，胰島素分泌10倍；(Gs-B細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)cAMP,Ca2+，胰島素分泌)血糖持續(xù)升高15min，胰島素二次分泌,在2-3小時達(dá)高峰；(生成了信息物質(zhì),激活了胰島素合成酶系)血糖持續(xù)升高1W，胰島素分泌進(jìn)一步；(高血糖刺激使B細(xì)胞增殖)1、胰島素氨基酸和脂肪酸氨基酸(精、賴氨酸)胰島素氨基酸、血糖協(xié)同胰島素脂肪酸、酮體 胰島素口服氨基酸后胰島素水平改變可測B細(xì)胞功能其它激素作用促進(jìn)胰島素分泌: 抑胃肽，胰高血糖樣多肽，生長素，皮質(zhì)醇，甲狀腺激素，胰高血糖素等。抑制胰島素分泌: 生長抑素(D細(xì)胞分泌)神

16、經(jīng)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮胰島素分泌交感神經(jīng)興奮胰島素分泌2、胰高血糖素血糖 胰高血糖素胰島素 胰高血糖素(正反饋防止低血糖)四藥物對胰腺的毒性作用1、直接破壞胰島細(xì)胞大劑量2、激活自身免疫過程而損害細(xì)胞少量多次常見藥物：鏈尿佐菌素，四氧嘧啶第六節(jié) 藥物對性腺的毒性作用一、性腺激素的調(diào)控下丘腦的促性腺激素釋放激素(Gn-RH)可刺激腦垂體分泌促卵泡激素(FSH)及黃體生成素(LH)。LH、FSH可刺激睪酮或雌二醇、孕激素的生成和釋放。后者對Gn-RH具有反饋性抑制作用。二、藥物對性腺的毒性作用1、對性激素生成細(xì)胞的作用間質(zhì)細(xì)胞增生：甲硝唑、他莫昔芬、酮康唑2、對垂體-性腺軸的作用雄激素，雌激素第七節(jié) 內(nèi)分泌腺毒性的檢測方法肉眼觀察：鏡下觀察：一、組織學(xué)檢查1、垂體垂體-甲狀腺系統(tǒng)：血清促甲狀腺激素(TSH)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)：血清促腎上腺激素(ACTH)垂體-性腺系統(tǒng)：血清促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)其它：促生長激素(GH)二、生物化學(xué)檢查2、腎上腺尿17-羥皮質(zhì)類固醇，17-酮皮質(zhì)類固醇血清皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量。急性中毒時腎上腺內(nèi)膽固醇含量。ACTH3、性腺血、尿中雄激素、雌激素4、甲狀腺血清游離甲狀腺素FT4血清游離三碘甲狀腺原氨