作用于微管抗腫瘤藥物概述課件

1、作用于微管抗腫瘤藥物概述作用于微管抗腫瘤藥物概述作用于微管抗腫瘤藥物概述作用于微管抗腫瘤藥物概述作用于微管抗腫瘤藥物概述作用于微管抗微管：存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是由微管蛋白和微管蛋白異二聚體聚合而成的管狀聚合物。2微管：存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是由微管蛋白和微管蛋微管作用：參及細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂。分裂期：微管微管蛋白紡錘體（微管解聚）分裂末期：紡錘體微管（微管聚合）3微管作用：參及細(xì)胞形態(tài)的維持，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂。3微管抑制藥及抗腫瘤腫瘤細(xì)胞具有快速增值能力，其有絲分裂過程頻繁且細(xì)胞周期明顯短于正常細(xì)胞。因此，若微管組裝、去微管組裝的動(dòng)態(tài)循環(huán)被打破，必將影響

2、到腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，其生長受到抑制而凋亡。4微管抑制藥及抗腫瘤腫瘤細(xì)胞具有快速增值能力，其有絲分裂過程頻 干擾微管解聚形成的藥物代表藥有：長春堿類、紫杉醇類等55紫杉醇類：通過對(duì)微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分解，同時(shí)阻斷細(xì)胞分裂周期中的G2和M期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤生長。是目前唯一能促進(jìn)微管聚合并微管解的天然藥物。代表藥物：紫杉醇、多西他賽紫杉醇類6紫杉醇類：通過對(duì)微管蛋白穩(wěn)定化作用而抑制其分解，同時(shí)阻斷細(xì)胞紫杉醇毒理學(xué)研究試驗(yàn)名稱劑量mg/kg給藥頻率毒性反應(yīng)組織學(xué)檢查大鼠急毒38Iv單次Retic、WBC（藥后4-5天）高劑量組2/10死亡胸腺萎縮、骨髓再生不良、脾內(nèi)淋巴組織衰

3、竭、精子生成障礙5085大鼠1個(gè)月毒性1Iv 5d/次共6次3.3RBC 10RBC、HGB、PLT、retic、neut 胸腺萎縮，脾臟造血骨髓再生不良，睪丸附睪萎縮（不可恢復(fù)）大鼠6個(gè)月毒性0.3Iv7d/次共27次13.3RBC、HGB、HCT、WBC 胸腺萎縮、淋巴組織衰竭、骨髓再生不良對(duì)紫杉醇最敏感的組織是血液和造血系統(tǒng)無毒作用劑量為1mg/kg/次紫杉醇類7紫杉醇毒理學(xué)研究試驗(yàn)劑量給藥毒性反應(yīng)組織學(xué)檢查大鼠38IvR生殖毒性一般生殖毒性試驗(yàn)研究：0.1、0.3、1.0mg/kg/日。胎兒器官形成期的生育毒性和發(fā)育毒性：0.15、0.3、0.6mg kg/日。大鼠圍產(chǎn)期和哺乳期的生育

4、毒性和發(fā)育毒性：0.1、0.3、 1.0mg/kg。結(jié)論：紫杉醇在高劑量下可引起母鼠某些觀察指標(biāo)的改變, 如體重增長減慢,攝食量減少, 受孕率降低等, 對(duì)仔鼠的某些發(fā)育指標(biāo)也有一定影響, 如出毛、 門齒萌出時(shí)間延遲,體重增長減少等,但無致畸胎作用, 這為該藥臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)提供了重要的依據(jù)。紫杉醇類8生殖毒性紫杉醇類8植物提取量有限，價(jià)格比較昂貴溶解度差，生物利用度低由于紫杉醇水溶性低，口服幾乎不吸收，臨床應(yīng)用的主要是紫杉醇注射液，目前在國外以及國內(nèi)上市的注射劑是以聚氧乙烯蓖麻(Cremophor EL)及無水乙醇作為混合溶媒的。紫杉醇應(yīng)用存在的問題紫杉醇類9植物提取量有限，價(jià)格比較昂貴紫

5、杉醇應(yīng)用存在的問題紫杉醇類9紫杉醇類配制時(shí)注意事項(xiàng)： 力樸素是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物，及其它具有潛在毒性化合物一樣，在配制時(shí)必須加以注意，宜帶手套。如果皮膚接觸泰素溶液，應(yīng)立即用肥皂和水徹底地清洗皮膚，一旦接觸粘膜，立即用水徹底沖洗。 10紫杉醇類配制時(shí)注意事項(xiàng)： 力樸素是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物，及該該制劑存在的主要問題是：溶劑的毒性和致敏性：主要是聚氧乙基蓖麻油導(dǎo)致的過敏反應(yīng)而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；臨床一般預(yù)先用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥來阻止過敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，推薦使用玻璃、聚丙烯等材料的容器。稀釋后的不穩(wěn)定性：當(dāng)該制劑被稀釋至0.3-1.2g/L時(shí)，若超過24h，會(huì)出現(xiàn)顆粒性

6、沉淀，分析表明沉淀已不是紫杉醇，因此推薦靜滴時(shí)在輸液器中使用濾器。配伍變化：臨床常用的60種藥物及紫杉醇配伍會(huì)引起輸液混濁，某些藥物及紫杉醇競爭結(jié)合血漿蛋白將使毒性增加。紫杉醇類11該該制劑存在的主要問題是：紫杉醇類11為降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年來，人們對(duì)紫杉醇的藥用劑型進(jìn)行了大量的研究和探討。提高紫杉醇的水中溶解度，減少制劑中的Cremophor EL。例如可溶性半合成紫杉醇衍生物。將紫杉醇制成靶向制劑，提高藥物在靶部位的濃度，降低血液及其它組織中的藥物濃度，不僅可提高療效，還可以降低全身毒副作用。目前一般采用脂質(zhì)體、微球、脂質(zhì)微球/囊、乳劑和毫微球等方式制備紫杉醇的靶向制

7、劑。采用方式有脂質(zhì)體包裹、環(huán)糊精包合、聚乙二醇衍生物、制成乳劑和粉、針劑等。但是，目前大多數(shù)靶向制劑尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，其開發(fā)還有許多問題有待解決，如脂質(zhì)體靶向系統(tǒng)存在靶向分布不理想等缺點(diǎn)。紫杉醇類12為降低紫杉醇的全身毒性和溶媒的毒副作用，近年來，人們對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會(huì)自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡，囊泡中央和各層之間被水相隔開。白蛋白結(jié)合：將藥物結(jié)合在微蛋白分子上而避免使用具有毒性的溶劑。膠束：當(dāng)表面活性劑的正吸附到達(dá)飽和后繼續(xù)加入表面活性劑，則表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外，在水中形成穩(wěn)定分散、大小在膠體級(jí)別的粒子。紫

8、杉醇類13脂質(zhì)體：當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會(huì)自然形成有序排列的類似生物膜名稱用法用量不良反應(yīng)紫杉醇注射液商品名-泰素 單藥劑量為135-200mg/m2，在G-CSF支持下，劑量為250mg/ m2。聯(lián)合用藥劑量為135-175mg/ m2，每3周重復(fù)，共4個(gè)周期。 中性粒細(xì)胞減少過敏反應(yīng)低血壓和心動(dòng)過緩神經(jīng)毒性肌肉痛/關(guān)節(jié)痛ALT，AST，ALP增高惡心/嘔吐腹瀉和口腔粘膜炎注射局部反應(yīng)脫發(fā) 注射用紫杉醇 （白蛋白結(jié)合型） 商品名-凱素 260mg/m2，靜滴30min，3周給藥1次中性粒細(xì)胞減少過敏反應(yīng)血壓下降和心動(dòng)過緩呼吸困難肌肉痛/關(guān)節(jié)痛神經(jīng)毒性Tbil，AST，ALP增高肌酐升高惡心/

9、嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎注射局部反應(yīng)、皮疹 注射用紫杉醇脂質(zhì)體商品名-力撲素 135-175mg/m2，注入250-500ml葡萄糖溶液中，靜脈滴注3小時(shí)。 中性粒細(xì)胞減少過敏反應(yīng)低血壓和心動(dòng)過緩神經(jīng)毒性肌肉痛/關(guān)節(jié)痛ALT，AST，ALP增高惡心/嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎注射局部反應(yīng)脫發(fā) 多西他賽注射液商品名-泰索帝 多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2， 靜脈滴注1小時(shí)， 每三周一次。 中性粒細(xì)胞減少過敏反應(yīng)低血壓和心動(dòng)過緩神經(jīng)毒性肌肉痛/關(guān)節(jié)痛ALT，Tbil增高惡心/嘔吐、腹瀉注射局部反應(yīng)皮膚反應(yīng)：紅斑，皮疹體液潴留，心包積液、腹水等 注：注射用紫杉醇 （白蛋白結(jié)合型）無需做預(yù)處理，其

10、他類型治療前應(yīng)用地塞米松，苯海拉明預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。 紫杉醇類14名稱用法用量不良反應(yīng)單藥劑量為135-200mg/m2，在G長春堿類：作用于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制RNA多聚酶的活性，抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)。 代表藥物：長春新堿、長春瑞濱長春堿類15長春堿類：作用于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制RNA多聚酶的長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。作用特點(diǎn)：通過及微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于M期，是M期細(xì)胞周期特異性藥物。臨床應(yīng)用：長春新堿主要用于治療急性淋巴性白血病、霍齊金病和惡性淋巴瘤。單獨(dú)使用對(duì)兒

11、童急性淋巴性白血病的完全緩解率達(dá)50%，及潑尼松合用可達(dá)90%。不良反應(yīng)：神經(jīng)毒性嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。16長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿。16名稱用法用量不良反應(yīng)注射用硫酸長春新堿成人劑量12mg(或1.4mg/m2）年齡大于65歲者，最大每次1mg。兒童75gkg或2.0mg/m2,每周1次靜脈注射或沖入。劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、神經(jīng)毒性等，及累積量有關(guān)。足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。腹痛、便秘，麻痹性腸梗阻偶見。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破環(huán)，并產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。骨髓抑制和消化道反應(yīng)較輕。有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。可見脫發(fā)，偶見血壓的改變注射用酒石酸長春瑞濱 靜脈注射。首次劑量2.5mg，最大量5mg，以每分鐘12mg速度注入，根據(jù)需要及耐受程度5分鐘重復(fù)一次，總量不超過1015mg。 神經(jīng)系統(tǒng)：因脂溶性及較易透入中樞神