糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)課件

1、糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng) 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)1糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng) 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)1中國(guó)糖尿病患病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)年會(huì) 2008.11中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24: 2a1-22調(diào)查年份/診斷標(biāo)準(zhǔn)蘭州會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)WHO1985WHO1985WHO1999WHO1999調(diào)查規(guī)模30萬(wàn)21萬(wàn)4.3萬(wàn)10萬(wàn)4萬(wàn)年齡范圍全人群25-64歲20-74歲18歲20歲患病率0.67%2.28%3.12%城市4.5%農(nóng)村1.8%城鎮(zhèn)11%糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)2中國(guó)糖尿病患病率逐年上升調(diào)查年份/蘭州會(huì)議WHOWHOWHO1治

2、療指南（2010）2口服降糖藥分類(lèi)3臨床選用與注意事項(xiàng)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)31治療指南（2010）2口服降糖藥分類(lèi)3臨床選用與注意事項(xiàng)糖糖尿病1型糖尿病:由于細(xì)胞的破壞，常致絕對(duì)胰島素缺乏所致2型糖尿病:在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上進(jìn)行性的胰島素缺乏所致由其他病因?qū)е碌钠渌厥忸?lèi)型糖尿病:如細(xì)胞功能遺傳性缺陷，胰島素作用遺傳缺陷，胰腺外分泌疾?。ㄈ缒倚岳w維化病）及藥物或化學(xué)品所致糖尿?。ㄈ缰委烝IDS或器官移植后）妊娠期糖尿?。℅DM）:在妊娠期間診斷的糖尿病糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)4糖尿病1型糖尿病:由于細(xì)胞的破壞，常致絕對(duì)胰島素缺乏所致糖糖尿病的診斷HbA1C6.5%。試驗(yàn)用NGSP認(rèn)

3、證的方法進(jìn)行。并與DCCT的檢測(cè)進(jìn)行標(biāo)化。*空腹血糖（FPG）7.0 mmol/L?？崭沟亩x是至少8小時(shí)未攝入熱量。*OGTT試驗(yàn)中2小時(shí)血糖11.1 mmol/L。試驗(yàn)應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，用含75 g無(wú)水葡萄糖溶于水中作為糖負(fù)荷。*有高血糖的癥狀或高血糖危象，隨機(jī)血糖11.1 mmol/L。注：*如無(wú)高血糖癥狀，標(biāo)準(zhǔn)13應(yīng)該再次檢測(cè)證實(shí)。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)5糖尿病的診斷HbA1C6.5%。試驗(yàn)用NGSP認(rèn)證的方法進(jìn)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的分類(lèi)FPG 5.66.9 mmol/L（IFG）口服糖耐量試驗(yàn) （OGTT試驗(yàn)）中2-h PG 7.811.0 mmol/L（糖耐量

4、減低 ，IGT）HbA1C 5.76.1%糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)6糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的分類(lèi)FPG 5.66.9 mmol/L（I無(wú)癥狀患者中的篩查任何年齡的成人如超重或肥胖（BMI25kg/m2）并有一個(gè)以上其他糖尿病危險(xiǎn)因素，應(yīng)該進(jìn)行糖尿病篩查和評(píng)估將來(lái)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有危險(xiǎn)因素的人群，應(yīng)在年齡超過(guò)45歲時(shí)應(yīng)該開(kāi)始檢測(cè)。 如果篩查結(jié)果正常，至少每3年定期復(fù)查。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)7無(wú)癥狀患者中的篩查任何年齡的成人如超重或肥胖（BMI25k在診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時(shí)并存2型糖尿病進(jìn)程J Clin Invest. 1999;104(6):787-94 正常

5、狀態(tài)：沒(méi)有胰島素抵抗，胰島功能正常 代償期：患者存在胰島素抵抗而胰島細(xì)胞的功 能又能代償胰島素抵抗，那么臨床不出現(xiàn)糖尿 病的表現(xiàn)，血糖正常 失代償期：一旦當(dāng)胰島功能分泌出現(xiàn)障礙，不 能代償胰島素抵抗時(shí)，就出現(xiàn)血糖水平的升 高，臨床診斷為2型糖尿病糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)8在診斷為2型糖尿病時(shí)，2型糖尿病進(jìn)程J Clin Inves糖尿病的治療 維持生命 緩解癥狀，改善生活質(zhì)量 防止微血管和大血管并發(fā)癥使血糖正常使血脂正常控制血壓戒煙糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)9糖尿病的治療 維持生命糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)9成人血糖控制目標(biāo)降低HbA1C到7%左右或以下可減少1型和2型糖尿病微血管和神

6、經(jīng)并發(fā)癥。所以，從預(yù)防微血管并發(fā)癥方面，非妊娠成人HbA1C控制目標(biāo)一般為7%。 （A）降低HbA1C接近正常，可以給患者帶來(lái)較少的但明確的減少微血管并發(fā)癥的益處。因此，在某些病人（包括那些糖尿病史較短，預(yù)期壽命較長(zhǎng)，并且沒(méi)有明顯的CVD并發(fā)癥的患者），如果沒(méi)有嚴(yán)重的低血糖或其他副作用發(fā)生，降低HbA1C的目標(biāo)到7%以下也是合理的。（B）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)10成人血糖控制目標(biāo)降低HbA1C到7%左右或以下可減少1型和2對(duì)于有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命有限、有晚期微血管或大血管病發(fā)癥、同時(shí)患有其他嚴(yán)重疾病、及糖尿病病史多年的患者，盡管實(shí)施了糖尿病自我管理教育、合適的血糖檢測(cè)、應(yīng)用了包括胰

7、島素在內(nèi)的多種有效降糖藥物，血糖仍難達(dá)標(biāo)者，其A1C目標(biāo)控制不宜太嚴(yán)。（C） 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)11對(duì)于有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命有限、有晚期微血管或大血管病發(fā)抗血小板治療在心血管危險(xiǎn)因素增加的1型及2型糖尿病患者（10年危險(xiǎn)性10%），可以采取阿司匹林一級(jí)預(yù)防治療（劑量75-162 mg/day）。這些人群包括大多數(shù)男性50歲或女性60歲，并至少合并其他一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素（CVD家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄颍＃–）在低危人群使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防尚缺乏證據(jù)，如男性50歲或女性60歲且無(wú)其他主要危險(xiǎn)因素者。這個(gè)年齡段有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的人群，需要進(jìn)行臨床判斷。（C）糖尿病口服

8、藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)12抗血小板治療在心血管危險(xiǎn)因素增加的1型及2型糖尿病患者（10有CVD史的糖尿病患者用阿司匹林（劑量75-162 mg/day）二級(jí)預(yù)防治療。（A）有CVD史且對(duì)阿司匹林過(guò)敏的糖尿病患者，應(yīng)該使用氯吡格雷（劑量75 mg/day）。（B）糖尿病患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征后，可以采用阿司匹林（劑量75-162 mg/day）聯(lián)合氯吡格雷（劑量75 mg/day）治療一年。（B）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)13有CVD史的糖尿病患者用阿司匹林（劑量75-162 mg/d 住院患者血糖控制目標(biāo)危重患者：應(yīng)該起始治療高血糖，將血糖控制在10 mmol/l。一旦起始胰島素治療，建議大

9、多數(shù)危重患者將血糖控制在7.810.0 mmol/L之間。（A）通過(guò)靜脈點(diǎn)滴胰島素控制血糖在目標(biāo)范圍是安全有效的，不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。（E）非危重患者：血糖控制目標(biāo)尚無(wú)明確證據(jù)。如果用胰島素治療，餐前血糖目標(biāo)一般應(yīng)7.8 mmol/l，隨機(jī)血糖7.0 10.0 HbA1c(%)7.5血壓(mmHg)130/80 140/90140 /90BMI(kg/m2)男性女性25 24 27 26 2726TC(mmol/L)1.11.10.90.9TG(mmol/L)1.52.22.2LDL-C(mmol/L)4.0中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.

10、糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)15中國(guó)2型糖尿病控制目標(biāo)理想尚可差血糖(mmol/L)空腹4.中國(guó)2型糖尿病指南路線圖中國(guó)2型糖尿病防治指南2007年版超重、肥胖患者飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種；噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、 糖苷酶抑制劑加用胰島素飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、 糖苷酶抑制劑加用胰島素正常體重患者3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)16中國(guó)2型糖尿病指南路線圖中國(guó)2型糖尿病防治指南2007年版超內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類(lèi)3臨床選用與注意事項(xiàng)糖尿病口服

11、藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)17內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類(lèi)3臨床選用與注意事項(xiàng)糖尿病口服口服降糖藥分類(lèi)磺脲類(lèi)促泌劑非磺脲類(lèi)促泌劑格列奈類(lèi)雙胍類(lèi)-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)GLP-1類(lèi)似物等糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)18口服降糖藥分類(lèi)磺脲類(lèi)促泌劑非磺脲類(lèi)促泌劑格列奈類(lèi)雙胍類(lèi)口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義 在2型糖尿病人中，僅有15%30%的病人發(fā)病開(kāi)始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿(mǎn)意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿(mǎn)意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)

12、旦大學(xué)出版社，2000.7:192.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)19口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義 在2型糖尿病人中，僅有糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 磺脲類(lèi) 1957相繼問(wèn)世二代、三代磺脲類(lèi)雙胍類(lèi) 1957- 糖苷酶抑制劑 1990 噻唑烷二酮類(lèi) 1997GLP-1類(lèi)似物 2006DPPIV抑制劑 2007口服降糖藥（年） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.1: 1-2.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)20糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 磺脲類(lèi) Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1

13、):S32S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)藥物糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)21Diabetes Obes Metab 1999; 1 (S1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類(lèi)藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能 導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年Marcel Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatires發(fā)現(xiàn)此藥通過(guò)刺激胰腺細(xì)胞分泌起降糖作用歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物的降糖潛能

14、1942 法國(guó)故事1954 德國(guó)故事Joslin糖尿病學(xué)第14版故事從1942年開(kāi)始1942年開(kāi)始糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)221954年fanke和fuchs等注意到磺胺類(lèi)藥物氨磺丁脲在1954年人工合成第一個(gè)磺脲類(lèi)-甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類(lèi)還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827第一類(lèi)口服的降糖藥降糖效果顯著作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)受體親和力小,通透性差服用劑量大(200-3000mg/d)嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多藥物相互作用多1優(yōu)

15、點(diǎn)缺點(diǎn)1956第一代磺脲的發(fā)現(xiàn)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)231954年人工合成第一個(gè)磺脲類(lèi)-甲苯磺丁脲，并第一次用于治Joslin糖尿病學(xué)第14版P715醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲1966年格列苯脲低較高脂溶性細(xì)胞膜通透性差較好藥物互相作用多少服用劑量數(shù)百-千mg/d幾十mg/d受體親和力一代二代改 良1966第二代磺脲的改進(jìn)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)24Joslin糖尿病學(xué)第14版P715醋磺己脲格列齊特191、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病學(xué)第14版缺陷 二代磺脲的特點(diǎn)與缺陷*控釋片在數(shù)天后穩(wěn)定#控釋片無(wú)半衰期92

16、4#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%NA格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時(shí)間(h)11.2-1.9%療效(HbA1C)2格列美脲不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)251、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期缺陷二代磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)理 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 與細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合 抑制ATP依賴(lài)性鉀離子通道。鉀離子外流，細(xì)胞去極 化，改變膜電位。 鈣離子通道開(kāi)啟。鈣離子

17、內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分 解為游離鈣，刺激胰島素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi) 結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)26磺脲類(lèi)藥物作用機(jī)理 刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 朱禧磺脲類(lèi)藥物的種類(lèi)格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡噠）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬(wàn)蘇平）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)27磺脲類(lèi)藥物的種類(lèi)格列本脲（優(yōu)降糖）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事1976快速結(jié)合快速解離降糖能力強(qiáng)改善早相低血糖發(fā)生率低慢速結(jié)合慢速解離降糖能力強(qiáng)不直接改善早

18、相低血糖發(fā)生率高快速結(jié)合快速解離降糖能力弱改善早相低血糖發(fā)生率低瑞格列奈的研發(fā)（1976-1985）磺脲非磺脲促泌劑=被動(dòng)主動(dòng)的研發(fā)=OOHHNOCI與SUR1快速結(jié)合快速解離HNOSOOR1HNR2通過(guò)磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合起作用與SUR1快速結(jié)合快速解離OHOOHNNO磺脲類(lèi)促泌劑氯茴苯酸瑞格列奈糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)281976快速結(jié)合快速解離慢速結(jié)合慢速解離快速結(jié)合快速解離瑞格格列奈類(lèi)藥物的種類(lèi)瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)29格列奈類(lèi)藥物的種類(lèi)瑞格列奈（諾和龍）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇：細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的

19、病理生理改變，促泌劑治療不可或缺1促泌劑強(qiáng)效的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證2循證醫(yī)學(xué)證明：以促泌劑為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥3糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)30促泌劑是2型糖尿病治療的重要選擇：細(xì)胞分泌不足是T2DM重ADA、EASD共識(shí)、ACE/AACE將促泌劑作為治療的重要選擇胰島素促泌劑2型糖尿病治療核心用藥糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)31ADA、EASD共識(shí)、ACE/AACE胰島素促泌劑2型糖瑞格列奈降糖可兼顧“有效性”與“安全性” 有效性（HbA1c，PPG，F(xiàn)PG）安全性（低血糖）糖尿病治療糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)32瑞格列奈降糖可兼顧“有效性”與“安全性” 有效

20、性（HbA大型德國(guó)研究證實(shí)：瑞格列奈對(duì)未使用過(guò)口服降糖藥的患者整體血糖控制效果顯著International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.*p = 0.0001HbA1c空腹血糖餐后血糖使用諾和龍后 使用諾和龍前 2468101214%05985名患者2468101214mmol/l 0*50100150200250mg/dl糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)33大型德國(guó)研究證實(shí)：瑞格列奈對(duì)未使用過(guò)口服降糖藥的患者整體血瑞格列奈改善早相優(yōu)于磺脲類(lèi)過(guò)依，寧光等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年：21（3）206-210IVGTT（靜脈葡萄糖

21、耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪 5mg瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控釋片 5mg 格列本脲 2.5mg安慰劑 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)34瑞格列奈改善早相優(yōu)于磺脲類(lèi)過(guò)依，寧光等.中華內(nèi)分泌代謝雜志瑞格列奈嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)的原因 1.Adapted from DCCT Research Group, 19962.Schmitz O, Lund S, Anderson PH, Jonler M, Porksen N. Diabetes Care 2002;25(2):342-63. 諾和龍藥品說(shuō)明書(shū)4. W Al

22、dhahi, et al. J Clin Endocrinol Metab2004; 89: 45534557餐前劑量從0.5-4mg可調(diào)節(jié)范圍廣糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)35瑞格列奈嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)的原因 1.Adapted fr瑞格列奈隨餐服藥沒(méi)有漏餐低血糖漏餐低血糖發(fā)生率為0Damsbo P, et al., Diabetes Care1999;22:789-794 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)36瑞格列奈隨餐服藥沒(méi)有漏餐低血糖漏餐低血糖發(fā)生率為0Damsb瑞格列奈獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)減少低血糖發(fā)生諾和龍藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)起效時(shí)間：30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)4-6小時(shí)被清除快進(jìn)快出

23、的特點(diǎn)可以恢復(fù)早相胰島素分泌有效的降低了血糖波動(dòng)低血糖更少發(fā)生產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)服藥后時(shí)間(分鐘)01002002520151050300400 (ng/ml)瑞格列奈濃度糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)37瑞格列奈獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)減少低血糖發(fā)生諾和龍藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)極少經(jīng)腎臟代謝，不易發(fā)生低血糖參見(jiàn)FDA(美國(guó)食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評(píng)審局)、SFDA(中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)極少經(jīng)腎臟代謝代謝產(chǎn)物沒(méi)有降糖活性第一個(gè)被FDA去除腎功能不全禁忌癥的口服降糖藥瑞格列奈格列本脲 格列齊特 那格列奈 格列吡嗪 8%50%60-70% 85% 90%204060800100（%）經(jīng)尿液排

24、出率糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)38極少經(jīng)腎臟代謝，不易發(fā)生低血糖參見(jiàn)FDA(美國(guó)食品藥物管理局瑞格列奈的臨床應(yīng)用小結(jié) 全面降糖：顯著降低HbA1c的同時(shí)有效控制餐后及空腹血糖； 安全降糖：嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)；服藥方式靈活；劑量調(diào)節(jié)范圍廣；腎臟安全性好糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)39瑞格列奈的臨床應(yīng)用小結(jié) 全面降糖：顯著降低HbA1c的同時(shí)有瑞格列奈的不良反應(yīng)瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過(guò)給碳水化合物較容易糾正。* 參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)40瑞格列奈的不良反應(yīng)瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖*，通過(guò)給 雙胍類(lèi)藥物雙胍類(lèi)藥物種類(lèi)二甲雙胍苯乙雙胍作用機(jī)理尚未

25、完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)42種類(lèi)Joslins Diabetes Mellitus.2-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)43-葡萄糖苷酶抑制劑糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)43-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)44-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙噻唑烷

26、二酮類(lèi)的作用機(jī)制 高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過(guò)氧化物酶增殖體激活受體 ) 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用 增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性 增加肝臟的胰島素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)45噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制 Joslins DiabeteTZD的代謝與排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.兩者

27、均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)46TZD的代謝與排泄Rosiglitazone Package噻唑烷二酮類(lèi)Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)47噻唑烷二酮類(lèi)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)47胰高血糖素樣肽-1( GLP-1）類(lèi)似物 Liraglutide（利拉魯肽） Exenatide（艾塞那肽）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)48胰高血糖素樣肽-1( GLP-1）類(lèi)似物 Liraglut胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島

28、素分泌不足細(xì)胞功能異常2型糖尿病現(xiàn)有治療選擇DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40未解決未解決二甲雙胍格列酮類(lèi)磺脲類(lèi)格列奈類(lèi)-糖苷酶抑制劑糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)49胰島素抵抗胰高糖素胃腸道吸收慢性細(xì)胞胰島素2型糖尿病現(xiàn)有治腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker

29、 DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag. 13胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)50腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1 = 胰高血腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌

30、(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴(lài)的模式抑制細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴(lài)的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544

31、; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)51腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87

32、100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無(wú)活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類(lèi)似物糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)52以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制DPP-IV=dipe利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類(lèi)似物Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)53利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類(lèi)似物Knudsen et抗體滴度升高

33、的患者的比例 利拉魯肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人GLP-1高度同源97% 氨基酸序列與人同源 53% 氨基酸序列與人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人 GLP-1利拉魯肽艾塞那肽糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)54抗體滴度升高的患者的比例 利拉魯肽1 0204060801DPP-4抑制劑西格列汀的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐

34、前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4 inhibitor)腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴(lài)性的 葡萄糖依賴(lài)性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周組織對(duì)葡萄的攝取糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)55DPP-

35、4抑制劑西格列汀的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素餐前及餐新型降糖藥物：二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制劑DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1無(wú)活性產(chǎn)物DPPIV抑制劑目前常見(jiàn)：Januvia 捷諾維（磷酸西格列?。┨悄虿】诜幍膽?yīng)用與注意事項(xiàng)56新型降糖藥物：二肽基肽酶-4 （DPPIV）抑制劑DPPDPP-4 抑制劑與GLP-1類(lèi)似物的差異DPP-4 酶抑制劑GLP-1類(lèi)似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類(lèi)似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕+給藥途徑口服注射糖尿病口服藥的應(yīng)用與注

36、意事項(xiàng)57DPP-4 抑制劑與GLP-1類(lèi)似物的差異DPP-4 酶抑DPP- 4抑制劑獲批概況公司DPP-4抑制劑美國(guó)歐洲中國(guó)MSDJANUVIA（Sitagliptin） 2006年10月 2007年4月 2009年JANUMETSita/Met FDC 2007年4月 2008年7月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤回,改100mg qd為50mg BidGalvus FDCX 2007年11月TakedaAlogliptin Alogliptin FDCBMS / AZSaxagliptin Saxagliptin FDC2009年7月其他

37、2008 年ADA涉及十多種DPP-4抑制劑的研究報(bào)道Januvia（捷諾維-西格列汀）是全球第一個(gè)上市的DPP-4抑制劑糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)58DPP- 4抑制劑獲批概況公司DPP-4抑制劑美國(guó)歐洲中國(guó)M捷諾維(西格列汀)2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)，2007年3月獲得EU批準(zhǔn)2009年9月29日獲得SFDA批準(zhǔn)在全球80多個(gè)國(guó)家上市，全球處方量超過(guò)2200萬(wàn)份葡萄糖水平依賴(lài)性血糖調(diào)節(jié)作用無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；無(wú)體重增加強(qiáng)效，高度選擇性DPP-4酶抑制劑糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)59捷諾維(西格列汀)2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)，2007年研究設(shè)計(jì)薈萃12個(gè)IIb和III期研究的安

38、全性數(shù)據(jù)單藥治療研究 (n=5)聯(lián)合治療研究 (n=6)在現(xiàn)有治療（二甲雙胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲雙胍，或二甲雙胍+羅格列酮）基礎(chǔ)上加用西格列汀 起始聯(lián)合治療 (n=1)西格列汀和二甲雙胍分析中患者（6139）被分為2組西格列汀組: 患者接受西格列汀100 mg/day單藥治療或與另一口服降糖藥聯(lián)用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid)非暴露組: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET)AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PI

39、O=pioglitazone; ROS=rosiglitazone; SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性薈萃分析糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)60研究設(shè)計(jì)薈萃12個(gè)IIb和III期研究的安全性數(shù)據(jù)AHA=a低血糖和體重增加西格列汀均低于非暴露組Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724n (%)Between-Groups Difference,% (95% CI)a任一組中3%

40、的臨床不良事件腹瀉170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8)支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8)流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6)鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4)上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8)尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2)低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1)關(guān)節(jié)痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8)背痛142 (4.

41、2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2)非暴露組高于西格列汀組的不良事件體重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8, -0.0)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero,

42、respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. 西格列汀安全和耐受性薈萃分析糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)61低血糖和體重增加西格列汀均低于非暴露組Sitagliptin內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類(lèi)3 臨床選用與注意事項(xiàng)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)62內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥

43、分類(lèi)3 臨床選用與注意事項(xiàng)糖尿病糖尿病合理用藥原則二甲雙胍腸溶片比普通片消化道反應(yīng)輕，應(yīng)餐時(shí)或餐后服用。胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，其他類(lèi)單獨(dú)使用很少引起低血糖。有腎臟病變的最好選用通過(guò)膽道排泄的藥物（如格列喹酮-糖適平、瑞格列奈-諾和龍）聯(lián)合用藥循序漸進(jìn)用藥（特別是雙胍類(lèi)或阿卡波糖等）糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)63糖尿病合理用藥原則二甲雙胍腸溶片比普通片消化道反應(yīng)輕，應(yīng)餐時(shí)胰島素促泌劑的使用種類(lèi)：磺脲類(lèi)（5種）、 非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)2種）區(qū)別：作用在胰島細(xì)胞上的位點(diǎn)不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時(shí)間不同聯(lián)合應(yīng)用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素

44、分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。用中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)64胰島素促泌劑的使用種類(lèi)：磺脲類(lèi)（5種）、糖尿病口服藥的應(yīng)用與磺脲類(lèi)特點(diǎn)格列苯脲:降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長(zhǎng)，唯一一個(gè)代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。-常見(jiàn)為非法制劑中的添加劑格列喹酮：95%從腸道中排出，可用于輕度腎功能不全患者格列美脲：作用時(shí)間長(zhǎng)，可增加胰島素敏感性和受體后效應(yīng)，但不能用作增敏劑緩控釋制劑：通過(guò)緩控釋技術(shù)，達(dá)到長(zhǎng)效降糖作用，瑞易寧不能掰開(kāi)服用，達(dá)美康緩釋片可以掰開(kāi)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)65磺脲類(lèi)特點(diǎn)格列苯脲:降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長(zhǎng)，唯一一個(gè)代謝產(chǎn)

45、磺脲類(lèi)降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯脲2.56餐前半小時(shí)半衰期長(zhǎng)格列吡嗪56餐前半小時(shí)短效格列齊特804餐前半小時(shí)中效格列喹酮306餐前半小時(shí)代謝特點(diǎn)格列美脲24早餐前10分鐘長(zhǎng)效瑞易寧56早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長(zhǎng)效糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)66磺脲類(lèi)降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng) 磺脲類(lèi)主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個(gè)體差異較大 體重增加（高胰島素血癥） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:

46、195.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)67磺脲類(lèi)藥物的不良反應(yīng) 磺脲類(lèi)主要不良反應(yīng)為低血糖朱禧星磺脲的結(jié)構(gòu)共性導(dǎo)致無(wú)法克服的缺陷OSOOHNHNONNHNOSOOHNHNOOHNOSOOHNHNHNOSOOOHNHNOCI甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲格列本脲磺脲基團(tuán)與SUR1結(jié)合慢，解離慢糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)68磺脲的結(jié)構(gòu)共性導(dǎo)致無(wú)法克服的缺陷OSOOHHONNHOSOO甲磺丁脲（甲糖寧）格列齊特(達(dá)美康)格列喹酮(卡瑞林)格列吡嗪(美吡達(dá))格列本脲(優(yōu)降糖)格列美脲(伊瑞)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)69甲磺丁脲（甲糖寧）格列齊特(達(dá)美康)格列喹酮(卡瑞林)格列吡 磺脲類(lèi)藥物的失效 原發(fā)

47、性失效 -指糖尿病病人開(kāi)始使用磺脲類(lèi)藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），此時(shí)可加用雙胍類(lèi)降糖藥聯(lián)合使用，必要時(shí)與胰島素合用。 繼發(fā)性失效 -指開(kāi)始用磺脲類(lèi)藥物治療時(shí)有明顯的效果，但經(jīng)過(guò)1段時(shí)間（1個(gè)月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過(guò)高而被迫加用或改用胰島素治療?？诜堤撬幚^發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。 糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)70 磺脲類(lèi)藥物的失效 原發(fā)性失效糖尿病口服藥的應(yīng)用與注非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)）特點(diǎn)與磺脲類(lèi)藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值 半衰期1小時(shí)左

48、右，34小時(shí)后作用基本消失。模 擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小瑞格列奈主要通過(guò)肝臟代謝，形成無(wú)降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出瑞格列奈，老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)71非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)）特點(diǎn)Joslins Diabetes 服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞 格 列 奈 濃度 (ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：030分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：約1小時(shí)4-6小時(shí)被清除8經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)

49、明書(shū)糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)72服藥后時(shí)間(分鐘)010020025201510503004瑞格列奈與二代磺脲比較1有禁忌去除此禁忌癥腎功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac劑量較多小餐后血糖波動(dòng)發(fā)生率較高嚴(yán)重低血糖罕見(jiàn)/比磺脲類(lèi)低，且程度輕低血糖餐時(shí)服用方便靈活改善早相不能改善早相血糖控制全面部分降FPG為主，部分降PPG為主體重增加不影響25kg每日1-2次給藥方式諾和龍 第二代磺脲類(lèi)藥物符合生理性促泌1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)73瑞格列奈與二代磺脲比較1有禁忌去除此禁忌癥腎功能不全2-32那格列奈與瑞格列

50、奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放?？诜?5分鐘即起效。食物影響吸收(特別是脂肪餐)，餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過(guò)30分鐘服用易引起低血糖。達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1.5小時(shí)，代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)腎排泄。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)74那格列奈與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更雙胍類(lèi)的使用種類(lèi)：二甲雙胍、苯乙雙胍特點(diǎn)：增加非胰島素依賴(lài)組織（如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚）對(duì)葡萄糖的利用，主要降低基礎(chǔ)血糖。應(yīng)用： 2型糖尿病的基礎(chǔ)血糖高或基礎(chǔ)血糖和餐后血糖都高者首選。 對(duì)于1型糖尿病，主要是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)助

51、胰島素（主要是中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物）降低基礎(chǔ)血糖。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)75雙胍類(lèi)的使用種類(lèi)：二甲雙胍、苯乙雙胍糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意二甲雙胍特點(diǎn) 最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g（國(guó)外）。即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。療效呈劑量依賴(lài)性?？扇娓深A(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）。在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)。具有控制體重的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)76二甲雙胍特點(diǎn) 最小有效劑量0.5g，

52、最佳劑量2.0g，最大劑雙胍類(lèi)藥物不良反應(yīng) 消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒（罕見(jiàn)） -可發(fā)于老年人 -缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見(jiàn) 長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素 B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)77雙胍類(lèi)藥物不良反應(yīng) 消化道反應(yīng)Joslins Diabet二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡80歲

53、，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)78二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或-糖苷酶抑制劑的使用種類(lèi)：阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（維奧）特點(diǎn)：以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。應(yīng)用： 基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。 用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類(lèi)似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。 1型糖尿病

54、人糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)79-糖苷酶抑制劑的使用種類(lèi)：阿卡波糖（拜糖蘋(píng)）伏格列波糖（倍 阿卡波糖的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)80 阿卡波糖的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對(duì)此藥呈過(guò)敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重

55、貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)81a-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能噻唑烷二酮類(lèi)的使用種類(lèi)：羅格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾?。┨攸c(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。應(yīng)用： 主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。 有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。 絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)82噻唑烷二酮類(lèi)的使用種類(lèi)：羅格列酮

56、（文迪雅）、吡格列酮（艾?。┝_格列酮與吡格列酮羅格列酮在心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面要高于吡格列酮。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)83羅格列酮與吡格列酮糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)83 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)與磺脲類(lèi)及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726當(dāng)前針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1

57、-15糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)84 噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)Joslins Diabet捷諾維(西格列汀)的藥代動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)：Tmax（中位數(shù)）：給藥后1至4 小時(shí)近似t（均數(shù)）：12.4小時(shí)吸收：絕對(duì)生物利用度約87%代謝：約79%以原型經(jīng)尿液排出血漿蛋白結(jié)合率低(38%)根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，西格列汀不會(huì)抑制CYP 的同工酶 CYP3A4、 2C8、2C9、 2D6、 1A2、 2C19、2B6 或誘導(dǎo) CYP3A4藥物相互作用：對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生有臨床意義的影響：二甲雙胍、格列本脲、辛伐他汀、華法令或口服避孕藥糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)85捷諾維(西格列汀)的藥代

58、動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)：糖尿病口服藥的用藥選擇型糖尿病必須使用胰島素，可聯(lián)合二甲雙瓜或阿卡波糖等輔助治療。型糖尿病以口服降糖藥為主，視病情輕重用藥。對(duì)于早期輕、中度糖尿病，首選二甲雙胍或阿卡波糖。對(duì)于中、重度糖尿病應(yīng)聯(lián)合兩種類(lèi)型或三種類(lèi)型口服降糖藥，如血糖持續(xù)高水平不降者再用胰島素。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)86用藥選擇型糖尿病必須使用胰島素，可聯(lián)合二甲雙瓜或阿卡波糖等聯(lián)合用藥磺酰脲類(lèi)與二甲雙胍合用，磺酰脲類(lèi)與阿卡波糖合用。阿卡波糖與二甲雙瓜合用可使二甲雙瓜的生物利用度減少35%，但二者合用可有效控制血糖。不宜兩種磺酰脲類(lèi)或兩種雙胍類(lèi)降糖藥同時(shí)使用。肥胖患者應(yīng)首選二甲雙瓜，非肥胖患者應(yīng)首選磺酰

59、脲類(lèi)老年人對(duì)磺酰脲類(lèi)和雙胍類(lèi)藥物所致的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故應(yīng)首選阿卡波糖。用藥劑量由小到大，避免低血糖。連用藥物不超過(guò)3種為宜。糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)87聯(lián)合用藥磺酰脲類(lèi)與二甲雙胍合用，磺酰脲類(lèi)與阿卡波糖合用。阿卡選藥注意事項(xiàng)肥胖、副作用、過(guò)敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇聯(lián)合用藥宜采用不同作用機(jī)制的降糖藥物口服降糖藥物聯(lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨(dú)胰島素治療三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費(fèi)-效益比尚有待評(píng)估嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制

60、定治療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)中國(guó)糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.糖尿病口服藥的應(yīng)用與注意事項(xiàng)88選藥注意事項(xiàng)肥胖、副作用、過(guò)敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎分類(lèi)主要作用方式藥物劑量*mg/片最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度磺脲類(lèi)增加胰島素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控釋片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑增加胰島素分泌瑞格列奈1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0雙胍類(lèi)抑制肝糖輸出，減輕外周肌肉