組蛋白去乙?；?HDACs)的研究進(jìn)展

1、組蛋白去乙?；?HDACs)的研究進(jìn)展【摘要】在腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究中，組蛋白的乙?；揎棇δ[瘤的發(fā)生開展起重要作用。正常細(xì)胞體一旦出現(xiàn)核內(nèi)組蛋白乙?；c去乙酰化的失衡，即會(huì)導(dǎo)致正常的細(xì)胞周期與細(xì)胞代謝行為的改變而誘發(fā)腫瘤。組蛋白去乙酰化酶(histnedeaetylases，hdas)催化組蛋白的去乙?；S系組蛋白乙?；c去乙酰化的平衡狀態(tài)，與癌相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)、細(xì)胞增殖分化及細(xì)胞凋亡等諸多過程親密相關(guān)。本文從組蛋白去乙?；竓das的構(gòu)造分類及其與腫瘤發(fā)生開展關(guān)系兩方面對hdas做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】組蛋白去乙?；?hdas);腫瘤;表觀遺傳學(xué)abstrat:thedifiatinfr

2、histneaetylatinisfgreatiprtanefrfrulatinanddevelpentftursintheepigenetistudyfturs.thedisequilibriufhistneaetylatinanddeaetylatinayausesehangesfellyleandelletablis.histnedeaetylases(hdas)atalyzethedeaetylatinfhistnes，andaintaintheequilibriubeteenhistneaetylatinanddeaetylatinasell.theyarerelatedtanyre

3、gulatinpressesntainingtransriptinfngene，ellyle，apptsisandsn.thestruturelassifiatinfhdasandtherelatinshipbeteenthehdasandthefratinandadvaneentfturererevieedinthispaper.keyrds:histnefeaetylases(hdas);tur;epigenetis腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，受多重因素的影響，包括個(gè)體遺傳因素、環(huán)境因素、物理化學(xué)因素、分子生物學(xué)因素等等。隨著生命科學(xué)的迅速開展和有關(guān)腫瘤致病機(jī)制和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研

4、究的深化開展，分子生物學(xué)因素在腫瘤發(fā)生中的突出作用被逐步提醒，影響細(xì)胞生長、增殖的基因和參與細(xì)胞生長增殖調(diào)控的各種因子的失活成為腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵誘因。隨著生命科學(xué)的深化開展，對腫瘤的致病和發(fā)病機(jī)制的分子生物學(xué)研究為開發(fā)低毒高效針對特異性分子靶標(biāo)的抗腫瘤藥物提供了根底1。組蛋白去乙?；?histnedeaetylases，hdas)是維持染色體的根本組成單位核小體中組蛋白乙酰化平衡的關(guān)鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙酰化作用，與基因轉(zhuǎn)錄抑制親密相關(guān)，牽涉到促基因沉默的諸多過程，是抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中的熱門靶標(biāo)2。本文就hdas的表觀遺傳學(xué)作用、分類及構(gòu)造、與腫瘤發(fā)生開展的關(guān)系作一綜述，以期為后續(xù)抗腫瘤

5、研究提供新的思路。1hdas的表觀遺傳學(xué)作用表觀遺傳學(xué)(epigenetis)是不涉及dna序列改變的可遺傳的基因表達(dá)變化研究3，在其諸多形式中，組蛋白的共價(jià)修飾占有重要地位，其與基因的表達(dá)調(diào)控親密關(guān)聯(lián)，包括磷酸化、乙酰化、甲基化修飾等。組蛋白乙酰化及去乙?；揎検亲钪匾姆绞?，是基因表達(dá)調(diào)控最主要的驅(qū)動(dòng)力4，此可逆的動(dòng)態(tài)修飾由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(hat)和hdas共同催化，共同控制染色質(zhì)各區(qū)域核心組蛋白的乙?；潭?。組蛋白的乙酰化程度與轉(zhuǎn)錄活性親密相關(guān)：轉(zhuǎn)錄活動(dòng)區(qū)域核心組蛋白的乙?；芏雀?，而不活動(dòng)區(qū)域乙?；芏鹊?。hat促使染色體的解聚，激活轉(zhuǎn)錄;而hdas那么封閉dna，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄過

6、程。在正常生理狀態(tài)下，hat與hdas對組蛋白乙酰化作用的調(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下，hdas的活性明顯增強(qiáng)，使得原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變6。hdas成為表觀遺傳學(xué)中抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的重要和潛力靶點(diǎn)。2hdas分類及構(gòu)造特點(diǎn)2.1分類基于酵母種系發(fā)育中的不同hdas的構(gòu)造同源性分析7，真核生物hdas被分成4類：類hdas與酵母rpd3具有同源性，包括hda1、hda2、hda3、hda8;類hdas與酵母hda1具有同源性，包括hda4、hda5、hda6、hda7、hda9和hda10，其根據(jù)催化區(qū)域的不

7、同又可分為2類：a類具有一段催化區(qū)域，包括hda4、hda5、hda7和hda9，b類具有兩段催化區(qū)域，主要包括hda6和hda10;類hdas即沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silentinfratinregulatr2，sir2)-相關(guān)酶類8(sir2-relatedenzyes，sirtuins)，其是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nitinaideadeninedinuletide，nad+)依賴的組蛋白去乙酰化酶類;類hdas主要是hda11，其與類hdas差異較大而被獨(dú)立劃歸一類。hdas家族各成員主要定位于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，另有少局部定位于胞質(zhì)細(xì)胞器如線粒體中(主要是類hdas中的sirt3、si

8、rt4與sirt5)，hdas發(fā)揮催化作用的目的蛋白種類繁多，常見如抑癌蛋白p53、熱休克蛋白hsp70、sads蛋白家族等，hdas正是通過與催化多種生理過程中的關(guān)鍵蛋白而在調(diào)控腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。2.2構(gòu)造特點(diǎn)2.2.1類hdas類hdas中的hda1已被研究證實(shí)，其磷酸化可以促進(jìn)酶本身的催化活性及催化復(fù)合物形成，磷酸化發(fā)生于hda1中421位絲氨酸位點(diǎn)ser421與423位絲氨酸位點(diǎn)ser423。運(yùn)用k-trap(k-抗酒石酸酸性磷酸酶)親和樹脂對hda1進(jìn)展純化，sds(聚丙烯酰氨凝膠電泳)別離k-trap純化的hda1，考馬斯亮藍(lán)染色檢測蛋白，運(yùn)用質(zhì)譜法鑒定磷酸化基團(tuán)，顯示hda

9、1分子量標(biāo)識(shí)物大小分別為75000、66000，其他種類hdas即hda2、hda3與hda8蛋白鑒定分析應(yīng)用lustal法完成，hda1、hda2、hda8分別由482、488、377種氨基酸構(gòu)成9。2.2.2類hdas2.2.2.1a類hdas研究證實(shí)10，a類hdas一段保守的鋅結(jié)合域hda4催化序列與類hdas相區(qū)別的特征是一段鋅離子結(jié)合域，其包容了2種自分子中心別離的蛋白片段(圖1a)。第1個(gè)片段形成了1個(gè)17-氨基酸環(huán)(l1-2)，其奉獻(xiàn)了3個(gè)鋅離子配體：his665，ys667,和his678(圖1a)。第2個(gè)片段是1含35個(gè)殘基的插入體(6-7-3-4)，形成了1個(gè)螺旋構(gòu)造，緊

10、接著1個(gè)包含其尖端第4鋅配體ys751的-發(fā)夾構(gòu)造。值得注意的是，這4個(gè)鋅配體在所有的a類hdas中均高度保守，但在其他種類的hdas中缺失。此鋅結(jié)合域與環(huán)構(gòu)造方面不同點(diǎn)的存在導(dǎo)致hda4相比hda8及hdah擁有一個(gè)更活潑的活性位點(diǎn)(圖1b、)。同時(shí)，在hda8、hdlp及hdah中并不存在催化醋酸鹽反響產(chǎn)物釋放的水性通道(圖1b、)。晶胞分析的結(jié)果顯示，在位于鋅結(jié)合域的ys669與來自于鄰近分子的ys700之間，有一分子內(nèi)部的二硫鍵形成。為排除此二硫化物對抑制物與活性位點(diǎn)間作用可能的影響，對野生型(t型)hda4與hda4催化序列功能性突變體(gf-hda4d)(包括含有669a/700a

11、兩個(gè)突變體與700a單一突變體)的抑制物構(gòu)造均進(jìn)展了論證，結(jié)果顯示突變體的構(gòu)造與相應(yīng)的無突變的野生型及排除紊亂狀態(tài)下的鋅結(jié)合域突變體蛋白一樣。證明hda4d-抑制劑復(fù)合物的構(gòu)造域在空間彎曲折疊，且分子內(nèi)部的二硫帶在某些部位已將其封閉。2.2.2.2b類hdas有研究證實(shí)11,b類hdas的hda10是一種含有669個(gè)氨基酸殘基的多肽，其由n-末端的hda1相關(guān)去乙?；蛄信c-末端的亮氨酸富集序列構(gòu)成組合式的構(gòu)造。如圖2示，hda10的去乙?；蛄?da)用白框表示，亮氨酸富集序列(lrd)用陰影框來說明。另hda10的去乙?；蛄信chda6對應(yīng)的區(qū)域的一樣及相似度亦在圖中反映，即hda10兩段

12、乙?；蛄信chda6的對應(yīng)序列的一樣/相似度分別為54%/62%與53%/60%。tpa6131.tif;s*3圖1hda4結(jié)合態(tài)的催化序列構(gòu)造形式圖10figure1struturaldiagrafatalytisequenesfhda4inbundstatepsa6132;s*2圖2b類hdas的hda10序列及與hda6比擬figure2sequeneparisnfhda10andhda62.2.3類hdas哺乳動(dòng)物有7種sir2-relatedenzyes，sirtuins，即類hdas，包括sirt1-7。所有成員均含有一段nad+依賴的催化核序列，其扮演著單-adp-核糖基轉(zhuǎn)移酶(

13、n-adp-ribsyltransferase(art)或者nad+依賴的去乙酰化酶(da)的角色，此催化序列兩端環(huán)繞著可變長度的n-末端與-末端序列，在細(xì)胞內(nèi)不同的sirtuins其定位不同。如圖3示，sirt1與sirt5只具有da活性，sirt4與sirt6只具有art活性，而sirt2與sir3具有da與art兩種活性;在細(xì)胞定位方面，sirt1主要定位于常染色質(zhì)中，sirt2重要定位于細(xì)胞質(zhì)中，sirt3-sirt5那么主要定位于細(xì)胞線粒體中，而sirt7那么定位于細(xì)胞核仁中12。tpa6133.tif圖3類hdas各成員功能、胞內(nèi)定位及大小比擬12figure3parisnffun

14、tin，intraellularlalizatin，andsizeflasshdas2.2.4類hdasga等13運(yùn)用dna克隆預(yù)測到人類hda11氨基酸序列，提醒了hda11擁有347個(gè)氨基酸的開放閱讀框(對應(yīng)分子量為39000)?；驍?shù)據(jù)庫的專家預(yù)測hda11基因定位于人類3p25.2染色體，長度上跨越25kb，包含9個(gè)外顯子與8個(gè)內(nèi)含子，在氨基酸程度的序列比擬顯示：hda11的整個(gè)蛋白組成與的hdas家族成員(hda1-hda10)僅有微小的同源性(包括酵母菌hs3蛋白)，但hda11包含有對去乙?；δ芫哂袧撛谥匾饔玫乃?局部保守序列，hda11與hdas家族的其他成員共同提醒了一

15、個(gè)假定的催化核序列，此序列可能包括了幾乎所有在真核生物hdas與原核生物hda-相似蛋白中存在的活性不變催化序列。3hdas與腫瘤發(fā)生開展的關(guān)系hdas乙酰化不同種類的細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子和蛋白等，抑制多種抑癌蛋白的表達(dá)且與多種癌基因親密關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和腫瘤發(fā)生14。3.1誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑，抑制基因轉(zhuǎn)錄hdas催化的核心組蛋白n-末端尾部區(qū)域賴氨酸殘基的去乙?；谡T導(dǎo)基因沉默中發(fā)揮重要作用，其通過去乙酰化修飾使組蛋白帶正電荷，從而與帶負(fù)電荷的dna嚴(yán)密結(jié)合，染色質(zhì)呈致密卷曲的阻抑構(gòu)造，抑制轉(zhuǎn)錄15。研究證實(shí)，t(15;17)(q22;q21)是急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)最常見的染色體易位，

16、編碼的交融蛋白pl-rar能異常募集hdas而抑制ra反響基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致髓系細(xì)胞成熟障礙。rar是核內(nèi)激素受體超家族，與ra的另一受體rxr形成rar/rxr異二聚體，異二聚體與dna結(jié)合以后能募集轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物n-r-sin3-hda而抑制ra反響基因的轉(zhuǎn)錄16，進(jìn)而導(dǎo)致ra反響基因發(fā)生沉默。類hdas中的hda1及hda2與rbap48、sin3a/sin3b、sap18、sap30共同構(gòu)成sin3復(fù)合物而發(fā)揮作用，tgf-/bp信號(hào)通路基因即以此復(fù)合物作為靶點(diǎn)。bp信號(hào)系統(tǒng)可致sad1蛋白發(fā)生磷酸化，在小鼠軟骨細(xì)胞中其促使與sad4蛋白發(fā)生作用，sin3復(fù)合物此時(shí)即與sad蛋白作用而抑

17、制tgf-/bp信號(hào)系統(tǒng)中的目的基因17。3.2作用于細(xì)胞周期的相關(guān)因子，影響細(xì)胞增殖與分化腫瘤的發(fā)生通常表現(xiàn)為細(xì)胞周期失去正常的信息調(diào)控而處于紊亂無序的狀態(tài)。在細(xì)胞周期中，細(xì)胞g1期向s期進(jìn)展和g2期進(jìn)入期是細(xì)胞周期的兩個(gè)限制點(diǎn)(restritpint)，腫瘤細(xì)胞的異常增殖的順利進(jìn)展需要以下3個(gè)條件:一是p21afi/ip1抑制因子(一種重要的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑dki)低程度;二是細(xì)胞周期素(ylin)及周期蛋白依賴激酶(ylin-dependentkinase,dk)及激酶系列的活性，如dk2等;三是人類視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)基因(rb)的含量足夠并磷酸化激活，因?yàn)閞b是g1期yli

18、n/dk特異性的底物18。hdas可通過影響以上腫瘤細(xì)胞異常增殖的3種作用因子而對腫瘤細(xì)胞的增殖分化產(chǎn)生重大影響。3.2.1抑制p21afi/ip1基因表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖分化ilsn等19說明類hdas的重要成員hda4在小腸和盲腸增生部位表達(dá)而其分化時(shí)期明顯減少，在體外培養(yǎng)的克隆癌細(xì)胞ht116中運(yùn)用的sirna干擾技術(shù)下調(diào)hda4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)其生長抑制、延緩異種嫁接的腫瘤的生長而增加p21的轉(zhuǎn)錄。此外，利用免疫共沉淀及序列免疫共沉淀作用分析說明hda4依賴sp1與p21鄰近啟動(dòng)子結(jié)合，可能直接通過hda4-hda3-n-r/srt共阻遏復(fù)合物來完成，而hda4或srt的下調(diào)進(jìn)步了

19、鄰近的p21啟動(dòng)子基因座的組蛋白h3乙?；潭?，證實(shí)了hda4通過抑制p21的表達(dá)而成為一個(gè)新型的克隆癌細(xì)胞生長增殖的調(diào)控因子。此外，依賴sp家族對p21的負(fù)性調(diào)控作用也有證實(shí)表如今類hdas(如hda1、hda2及hda3)等的分子生物學(xué)功能中20。3.2.2作用于細(xì)胞周期蛋白及蛋白激酶，影響腫瘤發(fā)生開展rapalli等21發(fā)如今乳腺癌細(xì)胞系中sar1(一種基質(zhì)相關(guān)蛋白)160-350位點(diǎn)通過募集作用與hda1的一種復(fù)合物構(gòu)造-sin3及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤袋蛋白結(jié)合，新形成的復(fù)合物通過對ylind1的啟動(dòng)子上游長達(dá)5kb的基因座去乙?；l(fā)揮ylind1啟動(dòng)子的抑制作用，且發(fā)如今此乳腺癌細(xì)胞系中

20、ylind1的高誘導(dǎo)表達(dá)與sar1程度的降低有明顯關(guān)聯(lián);而iguhi等22在胰島素瘤細(xì)胞中用染色質(zhì)免疫沉淀法顯示：增長的sex-deteriningreginy-bx6(即sx6)表達(dá)可明顯誘導(dǎo)ylind1的啟動(dòng)子的h3與h4的乙酰化程度，用hdas抑制劑和免疫共沉淀分析顯示sx6通過與hda1及-連珠蛋白作用而抑制ylind1的活性。說明類hdas中的重要成員hda1在影響腫瘤細(xì)胞周期方面有重要作用。3.2.3與rb基因互相作用，影響腫瘤細(xì)胞周期siddiqui等23發(fā)現(xiàn)，激活rb基因蛋白產(chǎn)物視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)基因抑制蛋白(rb)調(diào)介ylina、d2、拓?fù)洚悩?gòu)酶等的啟動(dòng)子的去乙?；癄顟B(tài)，且此

21、去乙?；蕾噃das而發(fā)揮作用，證實(shí)rb不僅與轉(zhuǎn)錄因子e2f結(jié)合，且通過lxxe基序與多重共抑制分子(如hdas)發(fā)生互相作用24。3.3作用于細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，影響細(xì)胞凋亡過程esaffit等25發(fā)現(xiàn)，在jurkat細(xì)胞(人t細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞)中，類hdas中的hda3作為多種促凋亡基因的核抑制子，其易以一種細(xì)胞和物種非依賴性的方式發(fā)生蛋白水解分裂，此分裂依賴于半胱天冬酶(aspase)且導(dǎo)致hda3的-末端局部的缺失。hda3的此種分裂激活了一種靶向于hda3的抗凋亡基因-fas編碼基因的組蛋白乙?；c轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而通過死亡受體途徑而誘導(dǎo)jurkat細(xì)胞凋亡。另zhu等26發(fā)現(xiàn)，hda2在大

22、局部克隆腫瘤組織與ap抑癌基因缺乏的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高程度表達(dá)，由于在ap缺失的ht-29腫瘤克隆細(xì)胞中，小分子rna(sirna)對高表達(dá)的hda2的干擾作用可足夠誘導(dǎo)凋亡，說明此同工酶(hda2)在抑制ht-29腫瘤克隆細(xì)胞的凋亡中發(fā)揮特殊作用。3.4結(jié)合血管生成因子，影響腫瘤組織血管移行與形成ha等27發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vegf)在內(nèi)皮細(xì)胞中通過一種vefg受體2-磷脂酶-蛋白激酶(pk)-蛋白激酶d(pkd)依賴的途徑刺激類hdas中的hda5的磷酸化與核內(nèi)輸出，在pkd依賴的磷酸化中一hda5特異性缺失的突變體抑制vegf介導(dǎo)的nr4a1(一種血管生成中的寡核受體)的表達(dá)、

23、內(nèi)皮細(xì)胞的移行與體外血管的形成。運(yùn)用sirna技術(shù)沉默hda5，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子2(fgf2)與包括slit2在內(nèi)的血管生長導(dǎo)向因子的表達(dá)受到明顯抑制，說明hda5亦可通過抑制對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)管式“芽生起重要作用的血管生成基因(如fgf2與slit2)發(fā)揮抗血管形成作用28。在眾多內(nèi)源性促血管生成物質(zhì)中,vegf與腫瘤血管生成關(guān)系非常親密。朱芳等29研究發(fā)現(xiàn)：vegf低表達(dá)的細(xì)胞株不出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，vegf高表達(dá)的細(xì)胞株不一定出現(xiàn)血管生成擬態(tài)現(xiàn)象，而有血管生成擬態(tài)現(xiàn)象的細(xì)胞株vegf表達(dá)高，說明vegf與血管生成擬態(tài)形成有一定關(guān)系，只有vegf表達(dá)高的細(xì)胞才有形成血管生成擬態(tài)的

24、潛能。hdas通過與vegf互相作用而影響組織血管移行與形成。ang等30亦發(fā)現(xiàn)類hdas中的hda7通過pk/pkd依賴的途徑完成由vegf介導(dǎo)的磷酸化及核內(nèi)輸出，此種由vegf介導(dǎo)hda7的分子反響的信號(hào)通路對于vegf誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的分化與移行是必需的，其通過抑制依賴或不依賴肌細(xì)胞促進(jìn)因子2(ef2)基因的表達(dá)而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的功能31;除此之外,類中的hda4、hda5亦可由vegf介導(dǎo)完成磷酸化，其核內(nèi)輸出過程可不完全依賴于vegf完成，提示其可能作用于不同的靶點(diǎn)而在vegf誘導(dǎo)的血管生成過程中發(fā)揮作用28。此外，hait等32發(fā)現(xiàn)hdas是s1p(鞘氨醇膦酸酯)在細(xì)胞內(nèi)的直接靶標(biāo)，其

25、最初是一種存在于細(xì)胞核中具有生物活性的脂質(zhì)信使，由2型鞘氨醇激酶(sphk2)產(chǎn)生。sphk2選擇性聚集在編碼細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-fs的基因啟動(dòng)子上。s1p通過特異性結(jié)合hda1和hda2，抑制其活性，進(jìn)而保護(hù)組氨酸末端賴氨酸不被去乙酰化，從而進(jìn)步組蛋白h3乙?；某潭龋龠M(jìn)轉(zhuǎn)錄。4展望hdas作為催化組蛋白去乙?；饔玫年P(guān)鍵酶類，以其參與腫瘤細(xì)胞生長增殖與表達(dá)調(diào)控等諸多過程，在腫瘤發(fā)生開展的表觀遺傳學(xué)研究中日益引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注與重視?，F(xiàn)今研究多集中在已有的具備hdas抑制活性的抗腫瘤藥物的化學(xué)修飾與構(gòu)造改造，以增強(qiáng)其藥效及減輕毒副作用等，而從hdas構(gòu)造特點(diǎn)與生

26、物學(xué)功能本身出發(fā)設(shè)計(jì)作用于特定靶點(diǎn)與特定通路的抗腫瘤藥物尚在少數(shù)。隨著構(gòu)造生物學(xué)與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等學(xué)科的開展，以hdas為靶點(diǎn)開發(fā)具有抗腫瘤活性的新型hdas抑制劑必將具有廣闊的前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1謝愛華,廖晨鐘,李伯玉.以組蛋白去乙酰化酶為靶標(biāo)的抗癌藥物研發(fā)進(jìn)展j.中國新藥雜志,2022,14(1):10-14.2nelsns，fergusnlr，dennya.dnaandthehrse-variedtargetsfrhetherapyj.ellhrse,2022,3(1):2.3gldbergad,allisd,bernsteine.epigenetis:alandsapetakess

27、hapej.ell,2022,128(4):635-638.4inuis,peliipg.histnedeaetylaseinhibitrsandtheprisefepigeneti(andre)treatentsfranerj.natrevaner，2022,6(1):38-51.5陳忠南,徐克前.表觀遺傳學(xué)藥物fk228的藥理作用及機(jī)制j.國際病理科學(xué)與臨床雜志,2022,28(4):297-301.6王生余,張旭輝.新型抗腫瘤藥物組蛋白去乙?；敢种苿﹋.國際腫瘤雜志,2022,33(6):404-406.7gregrettiiv,leey,gdsnhv.leularevlutinfth

28、ehistnedeaetylasefaily:funtinalipliatinsfphylgenetianalysisj.jlbil,2022,338(1):17-31.8blanderg,guarentel.thesir2failyfprteindeaetylasesj.annurevbihe，2022,73(5):417-435.9pfluk，tngjk，lanes，etal.histnedeaetylase1phsphrylatinprtesenzyatiativityandplexfratinj.jbilhe,2001,276(50):47733-47741.10bttleyj，lsu

29、rdp，digivinep，etal.struturalandfuntinalanalysisfthehuanhda4atalytidainrevealsaregulatrystruturalzin-bindingdainj.jbilhe,2022，283(39):26694-26704.11tngjj，liujian-hng，bertsnr，etal.identifi-atinfhda10,anvellassiihuanhistnedeaetylasentainingaleuine-rihdainj.nuaires,2002,30(5):1114-1123.12fryera.phylgene

30、tilassifiatinfprkarytiandeukarytisir2-likeprteinsj.bihebiphyresun,2000,273(2):793-798.13galin，ueta，asselbergsf，etal.lningandfuntinalharaterizatinfhda11,anveleberfthehuanhistnedeaetylasefailyj.jbilhe,2002,277(28):25748-25755.14ressd，sete.histnedeaetylases，transriptinalntrl，andanerj.jelphysil,2000,184

31、(1):1-16.15于亞平,王學(xué)文.組蛋白乙?；负腿ヒ阴；冈诩?xì)胞增生分化和腫瘤發(fā)生中的作用j.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2001,14(3):249-251.16inuis，nervi，lf，etal.histnedeaetylases:anleulartargetfrdifferentiatintreatentyelidleukeias.j.ngene,2001,20(24):3110-3115.17unliffevt.elquentsilene:develpentalfuntinsflassihistnedeaetylasesj.urrpingenetdev,2022,18(5):404-41

32、0.18夏昕暉,何莉,戴福宏,等.調(diào)控組蛋白乙?；潭纫种瓢螂装┘?xì)胞機(jī)理的研究進(jìn)展j.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2022(16)5:871-873.19ilsnaj，byunds，nassers，etal.hda4prtesgrthflnanerellsviarepressinfp21j.lbilell,2022,19(10):4062-4075.20ilsnaj，byunds，ppvan，etal.histnedeaetylase3(hda3)andtherlassihdasregulatelnellaturatinandp21expressinandarederegulatedinhuanlnaner

33、j.jbilhe,2022,281(19):13548-13558.21rapallis，pavithral，bhatta，etal.tursuppressrsar1ediatesylind1repressinbyreruitentfthesin3/histnedeaetylase1plexj.lelbil,2022,25(19):8415-8429.22iguhih，urashiay，inagakiy,etal.sx6suppressesylind1prterativitybyinteratingith-ateninandhistnedeaetylase1,anditsdn-regulatininduespanreati-ellprliferatinj.lelbil,2022,282(26):19052-19061.23siddiquih，slnda，gunaarde