C三腎小球病培訓課件

1、C三腎小球病C三腎小球病C3腎小球病是最近幾年認識的一類腎小球疾病，依據免疫病理特征加以命名，突出表現(xiàn)為腎組織補體C3沉積和電鏡下電子致密物沉積。這類疾病主要由補體旁路途徑激活、沉積及降解異常導致，并與補體旁路途徑調節(jié)蛋白自身抗體的形成和基因缺陷相關。根據電鏡下超微結構分為致密物沉積?。―ense deposit disease,DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）兩個亞型。2C三腎小球病C3腎小球病是最近幾年認識的一類腎小球疾病，依據免疫病理特征1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只有C3沉積，免疫球蛋白和其他補體成分陰性；DDD最

2、初被歸類到MPGN II型2007年C3GN首次描述；2010年將這組疾病統(tǒng)一命名為C3腎小球??；2013年年底英國Pickering等制定了C3腎小球病的專家共識。3C三腎小球病1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只發(fā)病機制 正常補體旁路途經處于低度活化平衡狀態(tài)，體內存在極為復雜和嚴密的調節(jié)機制，其活化由10余中蛋白調控，以血漿及細胞膜表面兩種形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，當調節(jié)蛋白和/或補體成分基因缺陷及自身抗體形成，會破壞該途徑的平衡狀態(tài)，而異?；罨?，大量消耗補體C3，形成膜攻擊復合物，進而通過多種機制導致一系列免疫病理

3、過程的發(fā)生、發(fā)展。4C三腎小球病發(fā)病機制 正常補體旁路途經處于低度活化平衡狀 補體系統(tǒng)（complement system) 是由存在于人和脊椎動物血清及組織液中的一組經活化后具有酶樣活性的蛋白質，以及其調節(jié)蛋白和相關膜蛋白（受體）共同組成的系統(tǒng)。 在機體的免疫系統(tǒng)中擔負抗感染和免疫調節(jié)作用, 并參與免疫病理反應。5C三腎小球病 補體系統(tǒng)（complement system)5C三 補體系統(tǒng)的激活 - 三條途徑： 經典途徑（classical pathway） 旁路途徑（alternative pathway） MBL途徑（MBL pathway） （甘露糖結合凝集素） 6C三腎小球病6C三腎

4、小球病7C三腎小球病7C三腎小球病Ag-Ab復合物 C1q C1r活化 C1s 活化8C三腎小球病Ag-Ab復合物 8C三腎小球病 9C三腎小球病 9C三腎小球病MAC10C三腎小球病MAC10C三腎小球病旁路（替代）激活途徑 不經對C1、C4、C2的激活而由C3、B因子參與的激活過程稱為補體激活的旁路（替代）途徑(alternative pathway)，也稱備解素途徑(properdin pathway)。 激活劑：酵母、細菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的 IgA、IgE等。 參與成分：B、 D、 P因子、C3、C5C911C三腎小球病旁路（替代）激活途徑 11C三腎小球病12C三腎小球病

5、12C三腎小球病13C三腎小球病13C三腎小球病14C三腎小球病14C三腎小球病15C三腎小球病15C三腎小球病16C三腎小球病16C三腎小球病基因突變CFH 旁路途經液相調節(jié)的重要抑制因子。目前已發(fā)現(xiàn)上百個CHF基因突變。CHFR5腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3腎小球腎炎的一種特殊類型CFI CFB 備解素 MCP C3 等基因突變17C三腎小球病基因突變CFH 旁路途經液相調節(jié)的重要抑制因子。目前抗體C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體 正常時C3轉化酶含量極低，滴度升高可使C3bBb半衰期延長近10倍，導致補體旁路持續(xù)激活；CHF抗體、CHI抗體、CFB抗體18C三腎小球病抗體C

6、3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體18C三臨床表現(xiàn)： 無特異性，可表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急進性腎炎、急性腎損傷、高血壓等 腎外表現(xiàn)： 獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、I型糖尿病等實驗室檢查： 尿紅細胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 補體C3 抗鏈O 19C三腎小球病臨床表現(xiàn)：19C三腎小球病什么情況下要考慮C3腎病不明原因的腎小球腎炎，補體持續(xù)降低、肌酐持續(xù)升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時完善補體相關檢查、基因篩查20C三腎小球病什么情況下要考慮C3腎病不明原因的腎小球腎炎，補體持續(xù)降低、診斷本質：不同臨床表現(xiàn)與組織病理，但發(fā)病機制與補體旁路調節(jié)異常有關免疫熒光

7、補體C3沉積為主，C3沉積量至少比其他免疫球蛋白或補體成分高2個級別（含量等級包括0、微量、1+、2+和3+）；光鏡主要表現(xiàn)為腎小球膜增殖、系膜增生、毛細血管內皮增值或新月體，極少數(shù)腎小球可能正常。電鏡表現(xiàn)為電子致密物沉積21C三腎小球病診斷21C三腎小球病C三腎小球病培訓課件DDD：為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現(xiàn)均質飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現(xiàn)實明顯的C3沉積。C3腎炎：電鏡下見內皮下和/或系膜區(qū)、基膜內電子致密物沉積微分離腎小球質譜分析現(xiàn)實DDD和C3腎炎患者腎小球沉積的都為補體相關蛋白成分，進一步說明補體旁路途徑異常是C3腎病發(fā)病機制的核心。23C三腎小球病DDD：為電子顯微鏡

8、下腎小球基底膜出現(xiàn)均質飄帶狀電子致密物沉B 系膜區(qū)沉積物PAS強陽性 （PAS，400）A 腎小球基膜內沉積物PAS強陽性（ PAS 400）24C三腎小球病B 系膜區(qū)沉積物PAS強陽性 D PASM染色示系膜區(qū)深染 （PASM，400）C PASM染色示外周袢分層 （PASM，400）25C三腎小球病D PASM染色示系膜區(qū)深染 E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）F 免疫熒光僅C3顆粒沉積于系膜區(qū)及血管袢 （400）26C三腎小球病E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）G電鏡示毛細血管袢基膜致密層均為均質高電子密度的物質替代，部分呈“臘腸狀”改

9、變H 系膜區(qū)、上皮側少量和內皮下較多中高電子密度致密物27C三腎小球病G電鏡示毛細血管袢基膜致密層均為均質高電子密度的物質替代，部診療C3腎病為罕見病，目前無標準診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟病理去鑒別是片面的，應進一步結合補體旁路途徑調節(jié)因子的水平和基因篩查情況進行評估。其治療目前無隨機雙盲隊列研究參考，相關報道以個案為主，因此需進一步研究28C三腎小球病診療C3腎病為罕見病，目前無標準診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟免疫抑制治療有報道激素對MPGN治療有效，但研究為MPGN I型，未區(qū)分是C3GN還是Ig/IC介導腎炎。有研究發(fā)現(xiàn)激素對DDD沒有獲益MMF 一13人小型研究，MMF治療激素抵抗的

10、原發(fā)性MPGN，提示蛋白尿及腎功能改善；另一項51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部緩解，中位治療時間一年；激素+MMF 中位治療時間40月 兒童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持續(xù)低C3水平患兒臨床癥狀都沒改善；沒有DDD患者應用MMF有效的報道CNIs (環(huán)孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD無長期獲益報道CD20單抗 C3NeF陽性應用，個案報道對MPGN I型 13人中11人部分或全部緩解應用利妥昔單抗（其中50%聯(lián)合應用激素）；2例DDD患者，C3NEF陽性，應用利妥昔沒有改善蛋白尿及腎功能，但是應用依庫麗單抗有效29C三腎小球病免疫抑制治

11、療有報道激素對MPGN治療有效，但研究為MPGN 補體靶向治療PE（plasma exchange）個案報道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部緩解（81%） 兩個同胞 DDD（CFH突變 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突變） 輸注新鮮冰凍血漿 3年 維持穩(wěn)定的腎功能。血漿輸注不建議誘導治療依庫麗單抗 13例 C3G 個案報道 小的臨床試驗 10人改善 1人部分反應 2人無效（為C3G/DDD 初始治療和移植腎 都有C3NEF和基因突變） SC5B-9升高、短病程 效果較好，但并不是總是有效30C三腎小球病補體靶向治療PE（plasma exchange）個案報道 腎移

12、植DDD 18例中11例復發(fā)（61%）C3GN 10例中6例復發(fā)（60%）31C三腎小球病腎移植DDD 18例中11例復發(fā)（61%）31C三腎小球南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫抑制劑治療（類固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等） 中位隨訪時間25.9月 ESRD 5例（9.3%） 2例DDD,3例C3GN32C三腎小球病南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫33C三腎小球病33C三腎小球病一般治療：控制血壓 ACEI/ARB免疫抑制：C3NEF 自身抗體血漿置換/血漿輸注：基因突變抗補體治療：C3降解產物 C5降解產物 透析：ESRD仍需進一步研究。34C三腎小球病一般治療：控制血壓 ACEI/ARB34C三腎小球病預后美國梅奧 隊列研究 12例 C3GN 1例發(fā)病后4個月開始透析，2例腎移植（一年內復發(fā)）、