2型糖尿病治療新思路課件

1、現(xiàn)代臨床藥師在糖尿病藥物治療中的新思路2010.6.301現(xiàn)代臨床藥師在糖尿病藥物治療中的新思路2010.6主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)糖尿病發(fā)病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及機(jī)制捷諾維（西格列?。┑淖饔脵C(jī)理捷諾維藥代動(dòng)力學(xué)2主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)糖尿病的背景知識(shí)糖尿病是一種由于機(jī)體不能正常釋放或利用胰島素，而使血中葡萄糖（一種單糖）水平不適當(dāng)升高所導(dǎo)致的一種疾病。重要指標(biāo)：空腹血糖 3.9-6.0mmol/L 餐后血糖 7.0mmol/L 餐后2h血糖 11.1mmol/L 5糖尿病的背景知識(shí)診斷：葡萄糖耐量試驗(yàn)及饅頭餐試驗(yàn)后糖尿病的背景知識(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖與紅細(xì)胞的血

2、紅蛋白相結(jié)合的產(chǎn)物，也是由血紅蛋白A組成的某些特殊分子部位與葡萄糖經(jīng)過緩慢而不可逆的非酶促反應(yīng)結(jié)合而成。6糖尿病的背景知識(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖與紅細(xì)糖尿病的背景知識(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）的特點(diǎn)：不隨進(jìn)食和血糖的變化而變化增高可促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥的形成正常人的糖化血紅蛋白一般為 3-7%，平均6%高于11.5%時(shí)，說明病人近期內(nèi)存在著持續(xù)性高血糖臨床用以了解糖尿病患者近4-8周內(nèi)，血糖控制情況和糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)7糖尿病的背景知識(shí)糖化血紅蛋白（HbA1c）的特點(diǎn)：糖尿病的背景知識(shí)8糖尿病的背景知識(shí)糖尿病的背景知識(shí)9糖尿病的背景知識(shí)主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)糖尿病發(fā)病原因

3、及危害2型糖尿病的治療藥物及機(jī)制捷諾維（西格列?。┑淖饔脵C(jī)理捷諾維藥代動(dòng)力學(xué)10主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)糖尿病已經(jīng)成為導(dǎo)致人口死亡的第四大疾病 Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. . Last accessed 25 January 2007糖尿病發(fā)病原因和危害11糖尿病已經(jīng)成為導(dǎo)致人口死亡的第四大疾病 Source: Di患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%024681012141618糖尿病糖尿病前期8.8%14.9%男性女性全部人群Yang W, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.中國(guó)：糖尿病患者人群

4、已躍居第一12患病率%10.6%16.1%9.7%15.5%0246810糖尿病發(fā)病原因和危害糖尿病分型1型糖尿?。阂葝u細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏，包括免疫介導(dǎo)和特發(fā)性兩類；2型糖尿?。阂葝u素抵抗為主伴胰島素相對(duì)缺乏，或胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗；其它特異性糖尿?。憾喾N原因造成的低血糖；妊娠期糖尿病。 13糖尿病發(fā)病原因和危害糖尿病分型糖尿病發(fā)病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分為3個(gè)階段最早階段可稱為糖尿病的“高危人群” 第二階段，即糖調(diào)節(jié)受損（IGR），也可稱為糖尿病前期 最后階段，變成糖尿病病人 14糖尿病發(fā)病原因和危害2型糖尿病的自然病程可以分為3個(gè)階段 血糖胰島素以及胰高糖素調(diào)節(jié)

5、正常的血糖平衡葡萄糖輸出葡萄糖攝取胰高糖素(a細(xì)胞)胰島素(b細(xì)胞)胰腺肝臟肌肉脂肪組織空腹?fàn)顟B(tài)餐后狀態(tài)Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254.Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145168. 血糖胰島素以及胰高糖素調(diào)節(jié)正常的血糖平衡葡萄糖輸出葡萄肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗葡萄

6、糖攝取胰高血糖素(細(xì)胞)胰島素(細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙2型糖尿病的主要病理生理缺陷Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. 2005:145168.Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781. Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254.肌肉脂肪組織肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗胰高血糖素胰島素胰腺肝臟高血糖胰島2型糖尿病的發(fā)病原因細(xì)胞功能缺陷胰島素抵抗糖尿病糖尿病的各種微血管、大血管

7、并發(fā)癥172型糖尿病的發(fā)病原因細(xì)胞功能缺陷胰島素抵抗糖尿病糖尿病的各糖尿病發(fā)病原因和危害18糖尿病發(fā)病原因和危害2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相對(duì)活性葡萄糖105051015202530-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖胰島素水平NGT 胰島素 IGT/ IFG 2型糖尿病 抵抗 胰島素抵抗 肝臟和外周細(xì)胞功能距離糖尿病診斷的時(shí)間(年)NGT=正常葡萄糖耐量; IGT=i糖耐量異常; IFG=空腹血糖受損.Ferrannini E. 65th ADA in Washington, DC, 2006.; Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771

8、789. 2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展相對(duì)活性葡萄糖10505101520空腹血糖與餐后血糖都會(huì)導(dǎo)致HbA1C水平升高餐后高血糖空腹高血糖HbA1C糖尿病并發(fā)癥Del Prato S. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26:S9S17. Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676686. 1990;13:676686. Diabetes Care, Vol. 13, 1990: 676686. 高血糖血糖 mg/dL24小時(shí)血糖HbA1C空腹血糖與餐后血糖都會(huì)導(dǎo)致HbA1C水平升高餐后空腹HbA1Monnier L et al.

9、Diabetes Care. 2003;26:881885.HbA1C（%）按照HbA1C水平劃分的FPG與PPG對(duì)高血糖的影響影響度, %Monnier L et al. Diabetes Care糖尿病發(fā)病原因和危害糖尿病急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒（DKA）高血糖高滲性非酮癥性綜合癥（HHNS） 乳酸酸中毒（LA）低血糖糖尿病慢性并發(fā)癥：心血管疾病，如冠心病、腦血栓、周圍血管閉塞、高血壓等血脂異常 糖尿病視網(wǎng)膜病變白內(nèi)障糖尿病神經(jīng)病變糖尿病腎病性功能障礙糖尿病足感染如肺結(jié)核22糖尿病發(fā)病原因和危害糖尿病急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒大血管病變微血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3

10、%腎臟疾病20.9%周圍神經(jīng)病變41.5%周圍血管病變10.6%視網(wǎng)膜病變33.1%ADA Scientific Sessions 2006 .Abstract Number: 1170-P 2型糖尿病的常見并發(fā)癥23大血管病變微血管病變腦血管疾病心血管疾病腎臟疾病周圍神經(jīng)病變主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)糖尿病發(fā)病原因及危害2型糖尿病的治療藥物及作用機(jī)制捷諾維（西格列?。┑淖饔脵C(jī)理捷諾維藥代動(dòng)力學(xué)主要內(nèi)容糖尿病的背景知識(shí)降糖藥分類及代表性藥物降血糖藥：磺脲類：格列本脲（優(yōu)降糖）、吡磺環(huán)己脲（美吡噠）、甲磺吡脲（達(dá)美康）、甲磺冰脲（克糖利）、 喹磺環(huán)己脲（糖適平）。非磺脲類胰島素促泌劑：瑞格列奈(諾

11、和龍，孚來迪)，那格列奈(唐力)。胰島素抗高血糖藥物：雙胍類：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋 ）新型降糖藥GLP-1類似物：利拉魯肽 DPP-IV 抑制劑：西格列?。ń葜Z維） 胰淀粉樣多肽類似物：普蘭林肽衛(wèi)生部心血管疾病患者糖尿病早期干預(yù)行動(dòng)計(jì)劃25降糖藥分類及代表性藥物磺脲類：格列本脲（優(yōu)降糖）、吡磺環(huán)己脲口服降糖藥的主要作用靶點(diǎn) 胰島素抵抗二甲雙胍 胰島素分泌磺脲類 胰島素抵抗TZDs胰腺肝臟肝臟肌肉，脂肪DPP-4 抑制劑 胰島素分泌 葡萄糖攝取 胰高糖素 葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝臟腸促胰島激素 GLP-1 GIP口服降糖藥的主要作用靶點(diǎn) 胰

12、島素抵抗二甲雙胍 胰島素分泌肝糖輸出過多格列奈類胰島素抵抗胰島素缺乏 DPP-4 抑制劑二甲雙胍 TZDSUAGIs 小腸葡萄糖吸收每種藥物不同的糖尿病病理生理靶點(diǎn)TZD: 噻唑烷二酮類. AGI: 糖苷酶抑制劑. SU: 磺酰脲類. DPP-4:二肽基肽酶-427肝糖輸出過多格列奈類胰島素抵抗胰島素缺乏 DPP-4 二電壓依賴的Ca2+ 通道開放促泌劑作用機(jī)制誘導(dǎo)胰島素分泌KATP通道被促泌劑直接阻斷胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40 mV只要是促泌劑，就要通過刺激細(xì)胞起作用；只要是促泌劑，就會(huì)引起低血糖。促泌劑還會(huì)引起體重增加28電壓依賴的促泌劑作用機(jī)制誘導(dǎo)胰島素分泌KATP通道被胰島素抑

13、制肝糖的產(chǎn)生和輸出控制血糖增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖攝取、利用American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994雙胍類：減少肝糖輸出，增加葡萄糖利用肥胖的2型糖尿病患者首選用藥，可減體重單獨(dú)使用，不發(fā)生低血糖起效緩慢29抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出控制血糖增加肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖攝取、噻唑烷二酮類（TZD）：作用機(jī)制30噻唑烷二酮類（TZD）：作用機(jī)制雙糖酶葡萄

14、糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋-伏格列波糖-糖苷酶抑制劑：作用機(jī)制31雙葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋-伏格列波糖-32各類口服降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用可導(dǎo)致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑合用TZDYYYYYYY雙呱類YYYYYYYY磺脲類YYYYY格列奈類YYYY糖苷酶抑制劑DPP4抑制劑減小劑量3232各類口服降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心胰島素替代治療理由OAD失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）胰島細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)OAD禁忌證或不能耐

15、受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥33胰島素替代治療理由OAD失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）33胰島素按作用時(shí)間分類 超短效 10min, 40min, 35h 速效胰島素類似物： 諾和銳, Lispro 短效胰島素 30min，2h，68h 可溶性胰島素: 常規(guī)胰島素 中效胰島素 34h，68h，1824h 低精蛋白鋅胰島素( NPH)： N 長(zhǎng)效胰島素 魚精蛋白鋅懸濁液: PZI （34h，1420h，2436h） 長(zhǎng)效胰島素類似物 : 清，無需混允 Detemir, Glargine 34h，14h，24h34胰島素按作用時(shí)間分類 超短效 10min, 40m預(yù)混胰島素起效（小時(shí)）達(dá)峰（小時(shí)）療

16、效（小時(shí)）優(yōu)泌樂75/25 (75%超短效/25%中效)0.250.5 - 22-20優(yōu)泌林70/30 (70%中效/30%短效)0.54-82-24優(yōu)泌林50/50 (中效/短效混合)0.5-22-62-2035預(yù)混胰島素起效（小時(shí)）達(dá)峰（小時(shí)）療效（小時(shí)）優(yōu)泌樂75/2胰島素的種類和起效作用時(shí)間36胰島素的種類和起效作用時(shí)間中國(guó)2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個(gè)地區(qū)49 家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者 2702

17、例Pan CY. Cur Med Res Opin. 25: 34, 2009 潘長(zhǎng)玉等中華內(nèi)分泌代謝雜志20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%37中國(guó)2型糖尿病患者 HbA1c 達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查副作用的增加和依從性的降低是治療的兩大潛在障礙美國(guó)社區(qū)單中心.N=128 2型糖尿病患者Grant RW et al. Diabetes Care. 2003;26:14081412.

18、大部分與不依從相關(guān)的常見因素United States study; Medi-Cal claims data January 1996 through September 1998. Compliance was defined as total days of drug supply (measured by number of doses prescribed) during the follow-up period; compliance rate was calculated by dividing the number of compliance days by the numbe

19、r of days in the follow-up period.Dailey G et al. Clin Ther. 2001;23:13111320.二甲雙胍(n=2,996)磺脲類(n=21,987)二甲雙胍磺脲類聯(lián)合治療(n=1,354)多藥治療降低患者依從性58%23%8%11% 58%23%8%11%不良反應(yīng) 花費(fèi)非特異 記住藥物 劑量困難38副作用的增加和依從性的降低是治療的兩大潛在障礙美國(guó)社區(qū)單中心治療依從性下降與低血糖癥狀有關(guān) lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532.(n=652)

20、(n=1045)P=0.0075P2500倍 vs. DPP-8或9可逆性競(jìng)爭(zhēng)性ThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568DPP酶IC50 (nM)DPP-418DPP-848,000DPP-9 100,000DPP-2, DPP-7, 100,000 口服西格列汀100mg和600mg的峰濃度是747nM和7000nM 可有效抑制DPP-4 顯著低于抑制DPP-8和DPP-9所需濃度 西格列汀強(qiáng)效阻斷DPP-4酶45高親和力ThornberryNA，et al. Curr T抑制DPP-4酶能提高GLP-1和GI

21、P的水平*Refers to amino acid number. Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131.MealIntestinal GIP and GLP-1 releaseGIP and GLP-1 ActionsDPP-4EnzymeGIP-(1-42*)GLP-1(7-36)*ActiveGIP-(3-42)*GLP-1(9-36)*InactiveRapid InactivationXDPP-4 Inhibitor46抑制DPP-4酶能提高GLP-1和GIP的水平*Refers引自：Herman GA et al. J Clin E

22、ndocrinol Metab. 2006;9：46124619. Copyright 2006，The Endocrine Society.單劑量應(yīng)用捷諾維（西格列汀）持續(xù)24小時(shí)增加激活的 GLP-1 和GIP2型糖尿病患者的交叉研究激活的GIP01020304050607080900246242628給藥后，小時(shí)GIP（pg/mL）OGTT 24 hrs（n=19）OGTT 2 hrs（n=55）激活的 GIP增加2倍P0.001對(duì)比安慰劑安慰劑西格列汀 25 mg西格列汀200 mgN=56OGTT 24 hrs（n=19）激活的GLP-105101520253035400246242628給藥后，小時(shí)GLP-1（pg/mL）OGTT 2 hrs（n=55）激活的GLP-1增加2倍P0.001對(duì)比安慰劑OGTT = 口服糖耐量試驗(yàn)。47引自：Herman GA et al. J Clin End在葡萄糖負(fù)荷后