cmet在肺小細(xì)胞肺癌中應(yīng)用課件

1、大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號(hào)通路抑制劑在臨床的應(yīng)用大綱結(jié)構(gòu)與功能大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號(hào)通路抑制劑在臨床的應(yīng)用大綱結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的受體；具有酪氨酸激酶活性；參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排；細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)相關(guān)；結(jié)構(gòu)與功能位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）；結(jié)構(gòu)與功能，亞基組成的異二聚體胞外域，跨膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū) 三個(gè)部位組成結(jié)構(gòu)與功能，亞基組成的異二聚體原發(fā)性擴(kuò)增比例原發(fā)性擴(kuò)增比例EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR 靶基因改變60%旁路激活20%機(jī)制不明15-20%Nature review, Clinical Oncology Aug

2、est,2014EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR 靶基因改變旁路激活20總結(jié)位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）；，亞基組成的異二聚體；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的受體；參與細(xì)胞信息傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架重排；細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動(dòng)相關(guān)；總結(jié)位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q31）；大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號(hào)通路抑制劑在臨床的應(yīng)用大綱結(jié)構(gòu)與功能HGF/c-Met信號(hào)通路HGF/c-Met信號(hào)通路HGF/c-Met信號(hào)通路基因重排，激活突變，擴(kuò)增蛋白過(guò)表達(dá)蛋白的異常持續(xù)活化HGF/c-Met信號(hào)通路基因重排，激活突變，擴(kuò)增HGF/c-Met信號(hào)通路HGF/c-Met信號(hào)通路HGF/c-Met信號(hào)通路HGF/c-Met

3、信號(hào)通路Abstract：9021攜帶MET外顯子14改變的不同組織學(xué)類(lèi)型的298例肺癌基因組綜合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. Abstract：9021Sai-Hong Ignatius多樣的METex14外顯子改變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約2.7%，且不論年齡包括老年患者及所有組織類(lèi)型METex14改變最常見(jiàn)于腺鱗癌（8.2%）和肺肉瘤樣癌（7.7%）METex14改變中約15%患者出現(xiàn)MET擴(kuò)增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 多樣的M

4、ETex14外顯子改變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約2總結(jié)基因重排，激活突變，擴(kuò)增；蛋白過(guò)表達(dá)；蛋白的異常持續(xù)活化；在低分化腺癌中表達(dá)量升高；與EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)；總結(jié)基因重排，激活突變，擴(kuò)增；蛋白過(guò)表達(dá)；蛋白的異常持續(xù)活化大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號(hào)通路抑制劑在臨床的應(yīng)用大綱結(jié)構(gòu)與功能抑制劑在臨床中的應(yīng)用單克隆抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制劑在臨床中的應(yīng)用單克隆抗體抑制劑在臨床中的應(yīng)用抑制劑在臨床中的應(yīng)用抑制劑在臨床中的應(yīng)用抑制劑在臨床中的應(yīng)用capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib (INC280) 聯(lián)合吉非替尼在EGFR敏感突變/cMET+

5、NSCLC患者中一項(xiàng)單臂Ib/II期研究：II期臨床研究結(jié)果報(bào)告Preseted by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.capmatinib (INC280)Abstract 90capmatinib (INC280)INC280是高選擇性cMET抑制劑，其聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR敏感突變/ cMET+NSCLC患者中顯示了臨床前和初步臨床活性。本研究是評(píng)估INC280 聯(lián)合吉非替尼在經(jīng)吉非替尼/厄羅替尼/阿法替尼治療進(jìn)展后的EGFR敏感突變合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期臨床研究(NCT01610336)。此次報(bào)告II期劑量擴(kuò)展階段臨床研究

6、數(shù)據(jù)。Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.capmatinib (INC280)INC280是高選擇性研究設(shè)計(jì) Ib/II期、單臂、開(kāi)放、多中心臨床研究Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.主要入組標(biāo)準(zhǔn)：19/21 EGFR突變EGFR TKI 治療后PDcMET特異性表達(dá) - FISH：cMET GCN 5； 或IHC：50% 腫瘤細(xì)胞 2+/3+- 50%腫瘤細(xì)胞 IHC 3+ 或 (IHC 2+ 并 cMET GCN 5), - 50% 腫瘤細(xì)胞 IHC 3+ 或 cMET GCN

7、4 (ECOG PS) 2主要排除標(biāo)準(zhǔn)：EGFR T790M既往cMET抑制劑治療或HGF靶向治療癥狀性的CNS，或需要增加激素劑量控制癥狀 Phase Ib （N=61）劑量遞增 7 cohorts capmatinib 100600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）劑量擴(kuò)展capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要終點(diǎn)( II期 )：OR

8、R次要終點(diǎn)( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PK研究設(shè)計(jì) Ib/II期、單臂、開(kāi)放、多中心臨床研究Precapmatinib (INC280)EGFR+（exon19del/L858R，無(wú)T790M）曾接受過(guò)EGFR TKI治療耐藥后cMET+（免疫組化3+, 或免疫組化2+且基因拷貝數(shù)GCN 5）83名患者。期推薦劑量為INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。Presented by:capmatinib (INC280)EGFR+（exon1研究結(jié)果總?cè)巳篛RR 31%；DCR 81% ；mPFS 24周 (95%CI 16.624.1)GCN

9、6 亞組, ORR 50% DCR 84%；各亞組mPFS未成熟GCN 4 N=35 n (%) 4 GCN 6 N=17 n (%) GCN 6 N=32 n (%) All Patients N=90* n (%) CR0000PR5 (14)4 (24)16 (50)28 (31) SD22 (63) 11 (65) 11 (34)45 (50) PD7 (20) 2 (12)5 (16)16 (18)不明確1 (3) 001 (1)ORR,95% CI 5(14)4.830.3 4 (24) 6.849.9 16 (50) 31.968.1 28 (31) 21.841.7 DCR,9

10、5% CI 27 (77) 59.989.6 15 (88) 63.698.5 27 (84) 67.294.7 73 (81) 71.588.6 研究結(jié)果總?cè)巳篛RR 31%；DCR 81% ；mPFS 2研究結(jié)論capmatinib (INC280) 聯(lián)合吉非替尼顯示初步臨床療效，尤其是在高水平cMET擴(kuò)增腫瘤患者中capmatinib 聯(lián)合吉非替尼為EGFR突變合并cMET+ NSCLC患者提供了新的治療思路研究結(jié)論capmatinib (INC280) 聯(lián)合吉非替尼 Crizotinib 多靶點(diǎn)藥物；可用于c-MET擴(kuò)增及c-MET突變；Presented by: Alexander

11、Drilon MD Crizotinib 多靶點(diǎn)藥物；Presented by Crizotinib（ c-MET擴(kuò)增） 2015年ASCO會(huì)議入組24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);Presented by: Alexander Drilon MD Crizotinib（ c-MET擴(kuò)增） 2015年ASCPresented by: Alexander Drilon MDAntitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altere

12、d Non-Small Cell Lung CancerClinical Science Symposium: Actionable Mutations Redefined; Mon, Jun 06 10:09 AM 10:21 AM; Abstract 108Presented by: Alexander Drilon Crizotinib Crizotinib MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence 3-4% of nonsquamous NSCLCs 20-30% of sarcomatoid lung carcinomas Clinicop

13、athologic Features older patients proportion of never smokers patients should be screened regardless of these clinical features 15-20% with concurrent MET amplificationMET Exon 14-Altered Lung Cance Crizotinib Response-Evaluable Population (n=18)Best overall responsen (%)Complete response (CR)Partia

14、l response (PR)Stable disease (SD) Unconfirmed CR/PR Progression of Disease (PD)Indeterminate 08 (44%)9 (50%) 5 (28%)01 (6%) Overall response rate (ORR)44% (95% CI: 2269), n=8/18 of the 5 patients: 2 awaiting confirmation, 3 cannot be confirmed this patient discontinued therapy in cycle 1, response imaging could not be performed but response-evaluable per protocolPresented by: Alexander Drilon MD Crizotinib Response-Evaluable Crizotinib 本研究中93.8%（15/16）患者僅有MET 14外顯子突變，與MET擴(kuò)增不重疊，提示MET 14外顯子突變與MET擴(kuò)增在大部分病例中是兩個(gè)相互獨(dú)立、可分別使用藥物治療的生物標(biāo)志物。Presented by: Alexander Drilon MD Cri