尿毒癥患者胃腸道病變?cè)\治進(jìn)展課件

1、尿毒癥患者胃腸道病變?cè)\治進(jìn)展 -了解“腸腎綜合征” 尿毒癥患者胃腸道病變?cè)\治進(jìn)展 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎腸屏障的組成 機(jī)械屏障(mechanical barrier) 化學(xué)屏障(chemical barrier) 微生物屏障(microbiological barrier) 免疫屏障(immunological barrier) 腸屏障 腸道的

2、機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、微生物屏障屬于機(jī)體固有免疫功能。 免疫屏障屬于機(jī)體的適應(yīng)性免疫范疇。 腸屏障的組成 機(jī)械屏障(mechanical barrier腸屏障功能損傷的原因 ?腸粘膜支持能力下降； ?腸粘膜組織結(jié)構(gòu)和通透性損傷。 腸屏障功能損傷的原因 ?腸粘膜支持能力下降； ?腸粘膜組腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞 廣譜抗生素的廣泛運(yùn)用 專性厭氧菌占主導(dǎo)地位腸道菌群失調(diào) 正常菌群構(gòu)成的腸道生物屏障的破壞 腸粘膜支持能力下降：生物屏障破壞 廣譜抗生素的廣泛運(yùn)用 專性腸粘膜支持能力下降：機(jī)械、化學(xué)屏障破壞 長(zhǎng)期禁食、長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng) 腸道休眠、腸絨毛萎縮、腸粘膜變薄、粘膜更新修復(fù)能力降低 消化液、消化

3、酶分泌減少，腸液化學(xué)殺菌能力下降。 腸道病菌繁殖 腸粘膜支持能力下降：機(jī)械、化學(xué)屏障破壞 長(zhǎng)期禁食、長(zhǎng)期腸外營(yíng)腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞 應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休克 炎性腸病、放療、化療及損傷黏膜藥物 腸道腫瘤、腸梗阻 腸粘膜組織缺血、缺氧 腸粘膜結(jié)構(gòu)再灌注損傷 腸通透性增加 腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞 應(yīng)激狀態(tài)：嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、腸粘膜屏障損害的機(jī)制 缺血-缺氧 缺血-再灌 注損傷 炎性介質(zhì) 內(nèi)毒素 其他 腸黏膜屏障損傷 腸粘膜屏障損害的機(jī)制 缺血-缺氧 缺血-再灌 注損傷 炎性介?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變

4、的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎 ?尿毒癥患者血液透析時(shí)腸道一過(guò)性缺血導(dǎo)致腸道通透性增高、腸道菌群移位，從而誘發(fā)體內(nèi)多種病理改變，在2011 年國(guó)際透析大會(huì)上，Ritz 首次提出“腸腎綜合征”的概念，但未給出其明確定義。 ?通過(guò)綜述腸腎間相互影響及經(jīng)腸道途徑治療腎臟疾病，闡述了“腸腎綜合征”的合理性，并確立“腸腎綜合征”的概念腸道和腎臟中一個(gè)器官發(fā)生改變時(shí)對(duì)另一個(gè)器官產(chǎn)生不利影響，并能互為因果引起和( 或) 相互加重。 ?希望通過(guò)引入“腸腎綜合

5、征”，重新審視腸道和腎臟疾病的關(guān)聯(lián)性，以腸道為靶點(diǎn)，提高慢性腎臟病的診療效果。 Ritz E；Blood Purif，2011 ?尿毒癥患者血液透析時(shí)腸道一過(guò)性缺血導(dǎo)致腸道通透性增高、腸?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎?腸腎軸的英文表述包括：enterorenal axis、gut-kidneyaxis、intestinal-renal axis、gut

6、-renal axis； ?（1）腸道病變影響腎臟： ? 鈉、鉀經(jīng)腸道吸收后使血液濃度改變，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟對(duì)鈉、鉀的排泄量也隨之變以維持血鈉鉀濃度相對(duì)正常。長(zhǎng)期腸道鈉、鉀吸收紊亂使得腎臟對(duì)鈉鉀濃度感應(yīng)遲鈍和腎小球?yàn)V過(guò)率下降，而造成腎功能損害。 ? 腸道磷感受器！ ?（2）長(zhǎng)期腸道病變可導(dǎo)致腎損傷 ： ? 1）腸道疾病誘發(fā)的繼發(fā)性IgA 腎病； ? 2） 研究發(fā)現(xiàn)20%的炎癥性腸病( IBD) 患者有輕度腎小管損傷； Michell AR，Debnam ES，Unwin RJAnnu Rev Physiol，2Sabbagh Y，J Am Soc Nephrol，2009.

7、?腸腎軸的英文表述包括：enterorenal axis、g?胃腸道疾病是ESRD 時(shí)腎外最常見和最早出現(xiàn)的慢性疾病，發(fā)生率達(dá)70%。 ?出血； ?缺血； ?黏膜炎癥、萎縮、化生； ?潰瘍； ?腸道蠕動(dòng)減慢、通透性增高； ?腸道菌群紊亂和移位； ?CKD時(shí)由于腎臟對(duì)腸道激素的滅活減少引起代謝紊亂，例如胃腸道多肽類激素水平升高和代謝障礙引起腸道炎癥； ?上述器質(zhì)性病變加上胃腸激素改變和腸道內(nèi)胍類等毒性物質(zhì)潴留， 導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃納下降、惡心嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉等消化道癥狀。 Evenepoel P，Meijers BK，Bammens BR，et al。 Kidney Int Suppl，200

8、9 ?胃腸道疾病是ESRD 時(shí)腎外最常見和最早出現(xiàn)的慢性疾病，發(fā)?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6.尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎1.高濃度毒素作用： 機(jī)械屏障、化學(xué)屏障受損；Vaziri等人通過(guò)對(duì)尿毒癥小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)腸道緊密連接的關(guān)鍵蛋白消失; 2.局部血供障礙：尿毒癥患者常合并有動(dòng)脈硬化及貧血，均會(huì)影響胃黏膜局部的血液供應(yīng)，導(dǎo)致其屏障功能下降; 3.胃腸動(dòng)力異常：Furgala等通

9、過(guò)檢測(cè)尿毒癥患者胃肌電活動(dòng)，證明該類人群胃動(dòng)力障礙。因此不能及時(shí)清除胃腸道內(nèi)殘?jiān)?、病原微生物、毒素等從而影響胃腸道功能。 4.胃泌素的異常：腎衰竭導(dǎo)致對(duì)胃泌素的降解減少，同時(shí)血氨增加中和胃酸促進(jìn)胃泌 素的分泌；另外由于鈣磷代謝紊亂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，協(xié)同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺 激胃黏膜壁細(xì)胞，增加胃酸的分泌，從而引起胃黏膜的糜爛、出血； Vaziri Nd, AmJ Nephrology, 2012. Pateinakis P，et，al.BMC Nephrology,2013. Furgala A,et,al.Med Cracov,2012. Bacci MR,et,al.Int

10、 Arch Med,2013. Walter s,et,al.BMC Nephrology，2014 1.高濃度毒素作用： 機(jī)械屏障、化學(xué)屏障受損；Vaziri等?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎由腸道內(nèi)益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌等）主導(dǎo)形成的腸粘膜生物屏障，是腸道粘膜屏障的重要組成部分，是人體內(nèi)重要的微生態(tài)平衡系統(tǒng)，在人體的健康及疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要

11、作用。 腸道菌群眾多，雙歧桿菌是腸道主要優(yōu)勢(shì)菌群之一，它和嗜酸乳桿菌都具有重要生理功能，對(duì)宿主健康發(fā)揮重要作用。 大腸桿菌和糞腸球菌也是腸道內(nèi)數(shù)量較多的菌群，具有生理作用和致病作用兩方面，是重要的條件致病菌。 由腸道內(nèi)益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌等）主導(dǎo)形成的腸粘膜生物屏1）腸道pH值：尿毒癥時(shí)血液中尿素濃度明顯升高，彌散到腸腔后經(jīng)過(guò)細(xì)菌水解產(chǎn)生氨，腸道中氨濃度增加使糞便pH值升高，最終使腸道需氧菌大量繁殖； 2）益生菌數(shù)量減少：尿毒癥時(shí)，腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到破壞，小腸絨毛縮短，益生菌與腸上皮細(xì)胞的粘附能力減弱，隨糞便排出增加，導(dǎo)致腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少； 3）菌群失調(diào)： （1）尿毒癥腸腔內(nèi)含氮物質(zhì)

12、增多也可以引起菌群失調(diào)。 （2）尿毒癥時(shí)腸腔內(nèi)尿素氮、肌酐濃度明顯升高，并且大多數(shù)患者存在程度不同的腸蠕動(dòng)減慢、 消化吸收功能降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、氨基酸在腸腔內(nèi)潴留，細(xì)菌酶促作用有了充足的底物，刺激大腸桿菌大量增殖； （3）抗菌藥物的使用，導(dǎo)致腸道內(nèi)敏感菌被抑制，未被抑制的細(xì)菌大量繁殖； （4）尿毒癥患者面臨多種挑戰(zhàn)，如長(zhǎng)期透析治療、不同的生活方式的適應(yīng)、飲食的限制、經(jīng)濟(jì)的壓力及可能的壽命縮短、認(rèn)知功能下降等帶來(lái)的精神壓力，均可以導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)。 4）菌群異位：腸壁瘀血、水腫，使腸壁局部抵抗力下降，腸道菌群異位。 Aguileras,Neurogastroenterol Motil, 201

13、3. Bailey MT,et,al. Brain Behav Immun,2011. Masuda TA,et,al.Hepatogastroenterology, 2張盼, 等. 中華腎臟病雜志, 2013. 魏萌等. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013. 1）腸道pH值：尿毒癥時(shí)血液中尿素濃度明顯升高，彌散到腸腔后?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎

14、1）腸道粘膜屏障損傷： 1腸上皮細(xì)胞凋亡加重腸黏膜屏障損傷：腸黏膜屏障穩(wěn)定的維持依賴于上皮細(xì)胞增生與凋亡之間的平衡。凋亡受抑導(dǎo)致腸上皮增生、肥厚，甚至發(fā)生惡變；而凋亡過(guò)度則不利于腸上皮的再生與修復(fù)，引起功能障礙。腹膜透析相關(guān)腹膜炎的發(fā)生同樣可使腸黏膜屏障的通透性增高。反之，腸屏障功能的損傷也增加了腹膜炎的發(fā)生幾率。 2腸微循環(huán)障礙與缺血缺氧：感染、休克等應(yīng)激反應(yīng)或者灌注不足等引起的血液流變學(xué)改變可導(dǎo)致腸黏膜嚴(yán)重缺血。腹膜透析患者腹腔長(zhǎng)期存在“高壓力”，腸道毛細(xì)血管處于缺血狀態(tài)，屏障功能明顯減低。腸黏膜缺血、缺氧可直接引起腸上皮細(xì)胞腫脹、萎縮、壞死，損傷黏膜屏障功能. 1）腸道粘膜屏障損傷： 1

15、腸上皮細(xì)胞凋亡加重腸黏膜2）PEW： 1. 腹膜透析液中葡萄糖的大量吸收抑制了患者食欲，蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入減少，加重了患者的營(yíng)養(yǎng)不良。 2. 當(dāng)機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良和低蛋白血癥時(shí)，組織間隙液體增多，腸道發(fā)生水腫，腸黏膜屏障遭受破壞，引起腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素轉(zhuǎn)移，使機(jī)體處于炎癥狀態(tài)。 3. 腹膜透析者腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性決定其透析充分性，腹膜通透性較高，隨透析液排出的蛋白質(zhì)和氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增加，導(dǎo)致患者食欲下降，營(yíng)養(yǎng)狀況差。 4. 蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良可破壞腸黏膜中杯狀細(xì)胞功能，使黏膜和黏蛋白生成減少，從而降低腸黏膜非特異性屏障功能，直接抑制機(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫，使機(jī)體抗感染防御功能處于抑制狀態(tài) 2）PEW： 1

16、. 腹膜透析液中葡?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎”軸 ?4.尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制 ?5. 尿毒癥患者腸道菌群的變化 ?6. 尿毒癥腹膜透析患者消化道病變的原因 ?7.尿毒癥胃腸道病變的治療現(xiàn)狀 ?1.腸屏障功能 ?2.腸腎綜合征的由來(lái) ?3.所謂的“腸腎1）促進(jìn)食欲的藥物：促食欲藥物能刺激食欲的藥物包括: 醋酸甲地孕酮、卓那比醇、賽庚啶、褪黑激素、沙利度胺及胃饑餓素等。 醋酸甲地孕酮可促進(jìn)老年男性患者食欲和體重，這一療效歸功于其對(duì)IL-6、TNF- 等細(xì)胞因 子的影響。但該藥可能導(dǎo)致性功能減退、陽(yáng)痿及血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。HD 患者醋酸甲地孕酮治療能促進(jìn)食欲并使

17、Alb 和體重小幅度上升，但該類藥物能否作為CKD 或透析患者營(yíng)養(yǎng)治療的輔助手段仍需要大型前瞻性研究。 胃饑餓素是一種主要由胃產(chǎn)生，能促進(jìn)食欲的多肽。皮下注射胃饑餓素可改善食欲。胃饑餓素還有抑制交感神經(jīng)活性及炎癥反應(yīng)，改善左心室功能及運(yùn)動(dòng)能力等作用。對(duì)于厭食癥的ESRD 患者，胃饑餓素是一種很好的藥物。 2）腸道益生菌的應(yīng)用：研究發(fā)現(xiàn)芽胞八疊球菌屬細(xì)菌可以降解腸道內(nèi)蓄積的含氮代謝廢物，降低血尿素氮。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌如嬰兒雙歧桿菌的所有菌株、兩岐雙歧桿菌、發(fā)酵乳桿菌等的某些菌株也能產(chǎn)生尿素酶而分解尿素。國(guó)外已將這些細(xì)菌制成益生菌口服制劑，用于降低尿毒癥毒素。 1）促進(jìn)食欲的藥物：促食欲藥物

18、能刺激食欲的藥物包括: 醋酸甲 (3) 排出毒素：充分的透析及藥物治療以排除體內(nèi)淤積的毒素，減輕其對(duì)腸道屏障的破壞及恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境。 （4）處理尿毒癥并發(fā)癥：（積極糾正貧血，增加胃腸道局部的血液供應(yīng)；糾正甲狀旁腺功能亢進(jìn)，減少胃泌素的分泌，從而減少其對(duì)胃黏膜的刺激損傷作用。 （5）合理使用抗菌藥物：不濫用廣譜抗菌藥物；應(yīng)盡量使用致病菌敏感的抗菌藥物，減少口服抗菌藥物抗感染對(duì)腸道菌群的干擾。 （6）調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力：增加腸道代謝廢物的清除。 （7）運(yùn)動(dòng)； （8）中醫(yī)藥：腹透消食湯, 每天1劑, 濃煎200ml, 分早晚2 次服完, 15 天為一個(gè)療程,觀察6 個(gè)療程。腹透消食湯組方: 茯苓15g,

19、陳皮6g,法夏12g, 黃芪20g, 太子參25g, 當(dāng)歸10g, 白術(shù)10g, 淮山15g, 炒麥芽15g, 神曲10g, 砂仁6g, 雞內(nèi)金8g, 炙甘草6g。便秘者加杏仁10g、火麻仁15g,重者加大黃5g; 腹瀉者加訶子6g、炒扁豆18g。 (3) 排出毒素：充分的透析及藥物治療以排除體內(nèi)淤積的毒素合理的蛋白質(zhì) 攝入如前文所述，PD 患者適當(dāng)限制蛋白質(zhì)攝入有利于保護(hù)RRF，并不增加營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為0. 6 0. 8 g /( kgd) 的蛋白質(zhì)攝入量是安全的，而低蛋白飲食聯(lián)合 酮酸可保護(hù)RRF。 氨基酸PD 液 Tjiong 等研究認(rèn)為對(duì)于無(wú)法通過(guò)飲食攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)的

20、PD 患者，利用氨基酸/葡萄糖混合透析液進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，短期內(nèi)可改善蛋白質(zhì)代謝。而在長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究( RCT)中，氨基酸透析液并未顯示出確切療效，卻可能引起尿素氮水平升高、酸中毒、無(wú)菌性腹膜炎等。 合理的蛋白質(zhì) 攝入如前文所述，PD 患者適當(dāng)限制提高PD液生物相容性 通過(guò)改變PD 液的緩沖劑、滲透劑及改進(jìn)滅菌技術(shù)使透析液pH 值更接近中性、減少GDPs、內(nèi)毒素等以提高其生物相容性。生物相容性更好的PD 液可保護(hù)腹膜功能、降低全身炎癥反應(yīng)并改善營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)( 上臂圍、上臂肌圍、SGA 等) 。但也有研究認(rèn)為PD 液生物相容性并非PEW 的獨(dú)立影響因素。其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響仍有待更大樣本的研究。 生長(zhǎng)激

21、素 生長(zhǎng)激素可促進(jìn)合成作用、改善生化指標(biāo)、提高干體重。在一項(xiàng)大型多中心RCT 中，伴低蛋白血癥的HD 患者應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療，hs-CRP 和同型半胱氨酸顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯升高。但該研究因?yàn)榧{入研究對(duì)象過(guò)于緩慢而提前終止。生長(zhǎng)激素治療PEW 仍需進(jìn)一步研究。 促蛋白合成類固醇激素促蛋白合成類固醇激素主要是指雄激素。使用超生理劑量的睪酮可增加體重、增強(qiáng)肌肉力量。HD 患者使用癸酸諾龍治療可使體重、體質(zhì)量指數(shù)、皮褶厚度、上臂肌圍及血漿中總蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。而由于其促男性化作用，女性患者往往無(wú)法耐受大劑量用藥( 100 mg /周) 。癸酸諾龍可導(dǎo)致女性患者心肌病、肝癌發(fā)生率升高，高密度脂蛋白膽固醇下降、高凝傾向、月經(jīng)紊亂、出現(xiàn)男性化體征及多毛癥; 男性患者睪丸萎縮、不育，甚至猝死。因此，此類藥物療程一般不能超過(guò)6 個(gè)月。 提高PD液生物相容性 通過(guò)改變PD 液的緩沖劑、滲透劑及促胃腸動(dòng)力藥物的作用靶點(diǎn) 中樞神經(jīng) 消化道 神經(jīng)叢 鴉片受體 鴉片受體 血清素5-HT4 受體 莫沙必利 血清素5-HT4 受體刺激 多巴胺D2受體 曲美布汀 甲氧氯普胺，多潘立酮 鴉片受體刺激作用 鴉片受體拮抗作用 多巴胺D2受體拮抗劑 伊托必利 多巴胺D2受體拮