《乙型肝炎防治指南》2019年更新版

1、慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會術(shù)語1流行病學(xué)和預(yù)防2病原學(xué)3自然史及發(fā)病機(jī)制實(shí)驗(yàn)室檢查45肝纖維化的無創(chuàng)診斷 6影像學(xué)診斷7病理學(xué)診斷8目錄臨床診斷9治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)10抗病毒治療的適應(yīng)證11核苷（酸）類似物治療12干擾素治療13其他治療14慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理15特殊人群抗病毒治療推薦意見16尚待研究和解決的臨床問題17目錄（續(xù)）1 術(shù)語慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上。CHB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。HBV再激活（HBV reactivation）：HBsAg陽性/抗-HBc陽性，

2、或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時，HBV DNA較基線升高2 lgIU/mL，或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性。HBeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAg clearance）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAg seroconversion）：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn)。乙型肝炎康復(fù)（Resolved hepatitis B）：曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性、HBV DNA低于最低檢測下限、ALT在正常范圍。病毒學(xué)突破（Virol

3、ogic breakthrough）：核苷（酸）類似物（Nucleoside/nucleotide analogues，NAs）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低值升高 1 lgIU/mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測確證，可有或無ALT升高。病毒學(xué)復(fù)發(fā)（Virologic relapse）：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個月2次檢測HBV DNA均2103 IU/mL。耐藥（Drug resistance）：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（Genotypic resistance）。體外

4、實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（Phenotypic resistance）。針對1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（Cross resistance）。至少對2種不同類別的NAs耐藥，稱為多重耐藥（Multidrug resistance）。WHO. global hepatitis report 2017. Geneva. /hepatitis/publications/global-hepatitisreport2017/en/ (Accessed April 4, 2019)世界范圍流行病學(xué)情況據(jù)世界衛(wèi)生組織(

5、WHO)報(bào)道，全球有約2.57億慢性HBV感染者，非洲區(qū)和西太平洋區(qū)占68%。全球每年約有88.7萬人死于HBV感染，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC) 死亡分別占30%和45%。2 流行病學(xué)和預(yù)防Cui, F., et al., Prevention of Chronic Hepatitis B after 3 Decades of Escalating Vaccination Policy, China. Emerg Infect Dis, 2017. 23(5): p. 765-772.Liu, J., et al., Countdown to 2030: eliminating he

6、patitis B disease, China. Bull World Health Organ, 2019. 97(3): p. 230-238我國流行病學(xué)情況2014年中國疾病預(yù)防控制中心(CDC) 對全國129歲人群乙型肝炎(乙肝)血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，14歲、 514歲 和1529歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%， 與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%。據(jù)估計(jì)，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙肝患者約20003000萬例。2 流行病學(xué)和預(yù)防傳播途徑HBV經(jīng)母嬰、血液（包括

7、皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播。我國實(shí)施新生兒乙肝疫苗免疫規(guī)劃前，HBV以母嬰傳播為主，占30%50%，多發(fā)生在圍生期，通過HBV陽性母親的血液和體液傳播。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史、接受血液透析的患者，HCV感染者、HIV感染者、HBsAg陽性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危險(xiǎn)的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV感染風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生；HBV也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等；與HBV感染者發(fā)生無防

8、護(hù)的性接觸，特別是有多個性伴侶者、男男同性戀者，其感染HBV的危險(xiǎn)性高HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播。Xu, Y., et al., The next step in controlling HBV in China. BMJ, 2013. 347: p. f4503.Lu, Y., et al., The maternal viral threshold for antiviral prophylaxis of perinatal hepatitis B virus transmission in settingswith limi

9、ted resources: A large prospective cohort study in China. Vaccine, 2017. 35(48 Pt B): p. 6627-6633.Terrault, N.A., et al., Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis Bguidance. Hepatology, 2018. 67(4): p. 1560-1599.Blumberg, E.A., Prevention of hepati

10、tis B virus infection in the United States: Recommendations of the Advisory Committeeon Immunization Practices: A summary of the MMWR report. Am J Transplant, 2018. 18(5): p. 1285-1286.in Guidelines for the Prevention, Care and Treatment of Persons with Chronic Hepatitis B Infection. 2015: Geneva.2

11、流行病學(xué)和預(yù)防主要預(yù)防措施：1保護(hù)易感人群接種乙肝疫苗：新生兒嬰幼兒15歲以下未免疫人群高危人群2管理傳染源對首次確定的HBsAg陽性者，如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告建議對其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測，對易感者接種乙型肝炎疫苗對易感者接種乙肝疫苗3切斷傳播途徑推廣安全注射服務(wù)行業(yè)各類器具嚴(yán)格消毒使用安全套對HBsAg陽性的孕婦避免羊膜腔穿刺2 流行病學(xué)和預(yù)防推薦意見1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防（1）對于HBsAg陰性母親的新生兒，在出生12 h內(nèi)盡早接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（A1）。（2

12、）對于HBsAg陽性母親的新生兒，在出生12 h內(nèi)盡早注射100 IU乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG），同時在不同部位接種10 g重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1月齡和6月齡時分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后12個月時進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs10 mIU/mL，可按0、1和6個月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測（A1）。（3）對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒，在出生12 h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎

13、疫苗和HBIG；滿1月齡后，再按0、1和6個月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫（A1）。（4）新生兒在出生12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。推薦意見2：對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時進(jìn)行補(bǔ)種。第1針與第2針間隔時間應(yīng)28 d，第2針與第3針間隔時間應(yīng)60 d（A1）。2 流行病學(xué)和預(yù)防推薦意見3：對于免疫功能低下或無應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60g）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種l針60 g或3針20 g乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60 g重組酵

14、母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用0.9%NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理（A1）。（2）應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg，36個月后復(fù)查（A1）。（3）如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs10 mIU/mL）者，可不進(jìn)行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs1104+2107210421032103ALT正常持續(xù)或反復(fù)升高正常持續(xù)或反復(fù)升高肝臟病理學(xué)無明顯炎癥壞死和纖維化有明顯炎癥壞死和（或）纖維化無或僅有輕度炎癥，可有不同程度纖維化有明顯炎癥壞死和（

15、或）纖維化4 自然史及發(fā)病機(jī)制Liaw, Y.F., Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol, 2003. 18(3): p. 246-52.Chu, C.M., et al., Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum am

16、inotransferase levels. Am J Med, 2004. 116(12): p. 829-34.Chu, C.M. and Y.F. Liaw, Prevalence of and risk factors for hepatitis B viremia after spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance in hepatitis B carriers. Clin Infect Dis, 2012. 54(1): p. 88-90.Chu, C.M. and Y.F. Liaw, Hepatitis B s

17、urface antigen seroclearance during chronic HBV infection. Antivir Ther, 2010. 15(2): p. 133-43.Fattovich, G., F. Bortolotti, and F. Donato, Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol, 2008. 48(2): p. 335-52.Chen, Y.C., C.M. Chu,

18、 and Y.F. Liaw, Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology, 2010. 51(2): p. 435-44.Park, B.K., et al., Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J Gastroenterol Hepatol, 2007. 22(3): p. 38

19、3-8.Lin, S.M., et al., Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2007. 46(1): p. 45-52.Chu, C.M. and Y.F. Liaw, Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis, 2006. 26(2): p.

20、142-52.Chen, Y.C., et al., Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a long-term followup study. Hepatol Int, 2007. 1(1): p. 267-73.Hsu, Y.S., et al., Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology

21、, 2002. 35(6): p. 1522-7.McMahon, B.J., et al., Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med, 2001. 135(9): p. 759-68.Fattovich, G., et al., Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients wi

22、th cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. Hepatology, 1995. 21(1): p. 77-82.Fattovich, G., Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis, 2003. 23(1): p. 47-58.Tseng, T.C., et al., Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease pr

23、ogression in patients with low hepatitis B virus loads. Hepatology, 2013. 57(2): p. 441-50.Tseng, T.C., et al., High levels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load. Gastroenterology, 2012. 142(5): p. 1140-1149 e3; quiz e13-4.青少年和成年時期感染HB

24、V，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期在免疫清除期可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率約為2% 15%。以下患者發(fā)生率較高：年齡40歲、ALT持續(xù)升高病毒：HBV DNA 2103 IU/mL、HBeAg持續(xù)陽性、C基因型、合并HCV、HDV或HIV感染其它因素：嗜酒和肥胖非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5% 1.0%，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%6%。危險(xiǎn)因素相似：肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)。4 自然史及發(fā)病機(jī)制Zhang, Z., et al., Immunopathogenesis and progn

25、ostic immune markers of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol, 2012. 27(2): p. 223-30.Dandri, M. and S. Locarnini, New insight in the pathobiology of hepatitis B virus infection. Gut, 2012. 61 Suppl 1: p. i6-17.Isogawa, M. and Y. Tanaka, Immunobiology of hepatitis B virus infe

26、ction. Hepatol Res, 2015. 45(2): p. 179-89.Guidotti, L.G. and F.V. Chisari, Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol, 2001. 19: p. 65-91.Bertoletti, A. and C. Ferrari, Innate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infec

27、tions: towards restoration of immune control of viral infection. Gut, 2012. 61(12): p. 1754-64.Cornberg, M., et al., The role of quantitative hepatitis B surface antigen revisited. J Hepatol, 2017. 66(2): p. 398-411.發(fā)病機(jī)制非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動后續(xù)特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答。HBV特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用。慢性HBV感染

28、的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。4 自然史及發(fā)病機(jī)制HBV血清學(xué)檢查傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg抗-HBsHBeAg抗-Hbe抗-HBc抗-HBc IgMHBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素（Peginterferon ，PegIFN ）治療。European Association for the Study of the Liver. EAS

29、L recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015, 63(1):199-236. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018, 69(2):461-511.HBV病毒學(xué)檢測HBV DNA定量HBV基因分型耐藥突變株檢測5 實(shí)驗(yàn)室檢查HBV新型標(biāo)志物檢測 抗-HBc抗體定量HBV RNA定量乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(h

30、epatitis B core-related antigen, HBcrAg)生物化學(xué)檢查ALT和AST：可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度，特別是長期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進(jìn)一步分析原因?？偰懠t素（TBil）：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可171 mol/L，或每天上升17.1 mol/L。血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時也受到營養(yǎng)狀況等的影響。PT、PTA和INR：反映肝臟凝血因子合成功能，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價值。血清-GT：正常人血

31、清中-GT主要來自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎并肝內(nèi)外膽汁淤積時可顯著升高。血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）：缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其升高的肝源性需通過-GT或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預(yù)后和療效評估。甲胎蛋白（alpha fetoprotein）及其異質(zhì)體L3：是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。維生素K缺乏或拮抗劑-誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin

32、 K absence or antagonist , PIVKA ）：又名脫羧基凝血酶原（des carboxy prothrombin, DCP），是診斷肝癌的另一個重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充。European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015, 63(1):199-236. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommenda

33、tions on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018, 69(2):461-511.5 實(shí)驗(yàn)室檢查Wai, C.T., et al., Non-invasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B. Liver Int, 2006. 26(6): p. 666-72.Kim, W.R., et al., Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive asses

34、sment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients. J Hepatol, 2016. 64(4): p. 773-80.Dong, X.Q., et al., Evaluation and comparison of thirty noninvasive models for diagnosing liver fibrosis in chinese hepatitis B patients. J Viral Hepat, 2019. 26(2): p. 297-307.Lemoine, M., et al., The gamma

35、-glutamyl transpeptidase to platelet ratio (GPR) predicts significant liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic HBV infection in West Africa. Gut, 2016. 65(8): p. 1369-76.Chen, Y.P., et al., Stepwise application of fibrosis index based on four factors, red cell distribution width-platele

36、t ratio, and aspartate aminotransferase-platelet ratio for compensated hepatitis B fibrosis detection. J Gastroenterol Hepatol, 2018. 33(1): p. 256-263.Yao, M., et al., Serum GP73 combined AST and GGT reflects moderate to severe liver inflammation in chronic hepatitis B. Clin Chim Acta, 2019. 493: p

37、. 92-97.Wang, L., et al., Changes in serum chitinase 3-like 1 levels correlate with changes in liver fibrosis measured by two established quantitative methods in chronic hepatitis B patients following antiviral therapy. Hepatol Res, 2018. 48(3): p. E283-E290.Yan, L., et al., Serum YKL-40 as a biomar

38、ker for liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with normal and mildly elevated ALT. Infection, 2018. 46(3): p. 385-393.European Association for Study of, L. and H. Asociacion Latinoamericana para el Estudio del, EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liv

39、er disease severity and prognosis. J Hepatol, 2015. 63(1): p. 237-64.Chinese Foundation for Hepatitis, P., et al., Consensus on clinical application of transient elastography detecting liver fibrosis: a 2018 update. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2019. 27(3): p. 182-191.Chen, Y.P., et al., Improving

40、 transient elastography performance for detecting hepatitis B cirrhosis. Dig Liver Dis, 2012.35 44(1): p. 61-6.Chen, Y.P., et al., Larger biopsies evaluation of transient elastography for detecting advanced fibrosis in patients with compensated chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol, 2012. 27(

41、7): p. 1219-26.Chan, H.L., et al., Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2009. 16(1): p. 36-44.Liang, X.E., et al., Optimization of hepatitis B cirrhosis detection by st

42、epwise application of transient elastography and routine biomarkers. J Gastroenterol Hepatol, 2017. 32(2): p. 459-465.Scott, D.R. and M.T. Levy, Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther, 2010. 15(1): p. 1-11.Wu, Z., et al

43、., Clinical noninvasive markers for antiviral therapy decision in chronic hepatitis B with alanine aminotransferase less than two times upper limit of normal. J Viral Hepat, 2019. 26(2): p. 287-296.Jia, J., et al., Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohor

44、t of Chinese patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol, 2015. 30(4): p. 756-62.APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：AST正常值上限（Upper limit of normal，ULN）/血小板計(jì)數(shù)（109/L） 100 ，成人APRI2提示存在肝硬化，APRI 1則排除肝硬化。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù) (aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)評分細(xì)胞

45、外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、型前膠原肽、型膠原、層黏連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況；-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值；血清高爾基體蛋白73聯(lián)合AST及-GT可反映中、重度肝臟炎癥；血清殼多糖酶3樣蛋白1可預(yù)測ALT正?；蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化。其他指標(biāo)FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：年齡（歲）AST（IU/L）/血小板計(jì)數(shù)（109/L）ALT（IU/L），F(xiàn)IB-43.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級Metavir評分F3，F(xiàn)IB-41.45排除Metavir評分F3。肝纖維化4因子指數(shù)（fibrosis

46、 4 score, FIB-4）肝臟硬度值測定包括瞬時彈性成像(transient elastography, TE)基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué) (acoustic radiation force impulse, ARFI)和磁共振彈 性成像(magnetic resonance elastography, MRE)肝臟硬度值測定6 肝纖維化的無創(chuàng)診斷Fetzer, D.T., et al., Ultrasound Evaluation in Patients at Risk for Hepatocellular Carcinoma. Radiol Clin North Am, 2019. 5

47、7(3): p. 563-583.Elsayes, K.M., et al., LI-RADS: a conceptual and historical review from its beginning to its recent integration into AASLD clinical practice guidance. J Hepatocell Carcinoma, 2019. 6: p. 49-69.7 影像學(xué)診斷腹部超聲檢查：腹部超聲檢查無創(chuàng)、價廉、實(shí)時顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法?？梢杂^察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)

48、徑及血流情況，以及有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對于監(jiān)測和發(fā)現(xiàn)早期肝細(xì)胞癌至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。CT：CT主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對于肝細(xì)胞癌的診斷具有較高的敏感度和特異度。MRI：MRI無放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑顯像對鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。影像學(xué)診

49、斷Knodell評分系統(tǒng)Scheuer評分系統(tǒng)王泰齡評分系統(tǒng)Ishak評分系統(tǒng)評分匯管區(qū)炎癥伴或不伴橋接壞死小葉內(nèi)變性及灶性壞死匯管區(qū)炎癥評分匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍活動度小葉內(nèi)活動度評分匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)評分匯管區(qū)炎癥匯管區(qū)周圍及界面炎灶性壞死、凋亡或灶性炎癥融合性壞死0無無無0無或輕微無0無炎癥無炎癥0無無無無1輕度PN輕度（嗜酸小體、氣球變和散在肝細(xì)胞壞死累及1/3小葉）輕度（少量炎細(xì)胞浸潤1/3匯管區(qū)）1僅匯管區(qū)炎癥有炎癥細(xì)胞浸潤耽誤肝細(xì)胞損傷1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)壞死灶1部分或所有匯管區(qū)輕度炎癥輕度（局部或少數(shù)匯管區(qū)）每10倍視野下1個或沒有局灶性3中度PN（多數(shù)匯管區(qū)周圍累及50%）中度

50、（1/3-2/3小葉被累及）中度（炎細(xì)胞增多在1/3-2/3匯管區(qū)）2輕度PN灶性壞死或出現(xiàn)嗜酸小體2輕度PN匯管區(qū)周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留2部分或所有匯管區(qū)中度炎癥輕中度（局部或少數(shù)匯管區(qū)）每10倍視野下2-4個部分小葉內(nèi)可見3帶壞死3部分或所有匯管區(qū)中重度炎癥中度（炎癥范圍50%匯管區(qū)或界板周圍）每10倍視野下5-10個大量小葉內(nèi)可見3帶壞死4重度輕度碎屑樣壞死（多數(shù)匯管區(qū)周圍累及2/3小葉）重度（炎細(xì)胞密集2/3匯管區(qū)）3中度PN嚴(yán)重灶性肝細(xì)胞損傷3中度PN纖維隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4部分或所有匯管區(qū)重度炎癥輕度（炎癥范圍50%匯管區(qū)或界板周圍）每10倍視野下10個3帶壞

51、死+偶見匯管區(qū)-中央橋接壞死5中度PN死并橋接壞死-4重度PN出現(xiàn)融合壞死4重度PN早期肝硬化5-3帶壞死+嚴(yán)重匯管區(qū)-中央橋接壞死10重度PN并橋接壞死或多小葉壞死-6-全小葉或多小葉壞死8 病理學(xué)診斷不同肝臟炎癥分級標(biāo)準(zhǔn)對照表Knodell評分系統(tǒng)Scheuer評分系統(tǒng)Metavir評分系統(tǒng)王泰齡評分系統(tǒng)Ishak評分系統(tǒng)0分無纖維化0分無纖維化0分無纖維化0分無纖維化0無纖維化1分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大1分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大1分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大，無間隔1分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大，纖維化1部分匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大伴或不伴短纖維隔2大部分匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大伴或不伴短纖維隔2分2分匯管區(qū)周圍纖維化，匯管區(qū)匯管區(qū)纖維間隔2

52、分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大+少數(shù)間隔2分匯管區(qū)周圍纖維化，纖維隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3大部分匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，偶見匯管區(qū)匯管區(qū)纖維間隔3分出現(xiàn)橋接、匯管區(qū)匯管區(qū)或匯管區(qū)中央靜脈纖維間隔3分橋接纖維化，伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化3分大量間隔，伴結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化3分纖維隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化4大部分匯管區(qū)纖維擴(kuò)大，顯著匯管區(qū)匯管區(qū)或匯管區(qū)中央靜脈纖維間隔4分肝硬化4分可能/肯定肝硬化4分肝硬化4分早期肝硬化5顯著纖維化，偶見結(jié)節(jié)（不完全分割性肝硬化）6肝硬化Bedossa, P. and T. Poynard, An algorithm for the grading of activity in chr

53、onic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology, 1996. 24(2): p. 289-93.Ishak, K., et al., Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995. 22(6): p. 696-9.Kim, S.U., et al., The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is usefu

54、l for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis. J Hepatol, 2012. 57(3): p. 556-63.Xu, S., et al., qFibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients. J Hepa

55、tol, 2014. 61(2): p. 260-269.Sun, Y., et al., New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment. Hepatology, 2017. 65(5): p. 1438-1450.王泰齡，劉霞，周元平等. 慢性肝炎炎癥活動度及纖維化程度計(jì)分方案J. 中華肝臟病雜志. 1998.6(4):195-197.8 病理學(xué)診斷國內(nèi)外肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)對照表Wong, G.L., Ma

56、nagement of chronic hepatitis B patients in immunetolerant phase: what latest guidelines recommend. Clin Mol Hepatol, 2018. 24(2): p. 108-113.Martin, P., Immune-Tolerant Hepatitis B: Maybe a Misnomer but Still Hard to Treat. Hepatology, 2019. 69(6): p. 2315-2317.Maimone, S., et al., A combination of

57、 different diagnostic tools allows identification of inactive hepatitis B virus carriers at a single time point evaluation. Liver Int, 2017. 37(3): p. 362-368.Liu, J., et al., Serum Levels of Hepatitis B Surface Antigen and DNA Can Predict Inactive Carriers With Low Risk of Disease Progression. Hepa

58、tology, 2016. 64(2): p. 381-9.Raimondo, G., et al., Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2019. 71(2): p. 397-408.1. 慢性HBV攜帶狀態(tài)患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBV DNA定量水平（通常2107 IU/mL）較高，血清HBsAg（通常1104 IU/mL）較高、HBeAg陽性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少

59、間隔3個月），肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。2. HBeAg陽性CHB免疫清除期，其血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV DNA定量水平（通常2104 IU/mL）較高，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（G2/S2）。3. 非活動性HBsAg 攜帶狀態(tài)免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA2103 IU/mL，HBsAg1103 IU/mL，ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月），影像學(xué)檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動指數(shù)（Histological activit

60、y index，HAI）評分6個月），并除外其他病因者；2肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者；3符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象； 內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張； 肝臟硬度值測定符合肝硬化； 血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（3 s）； 血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)ULN）且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高。建議抗病毒治療存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測到HBV DNA，均建議進(jìn)行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，若HBV DNA檢測不到但HBsAg陽性，建議行抗病毒治療。建議抗病毒治療血清HBV