依諾肝素外科

1、依諾肝素鈉注射液（外科）臨床路徑推薦引領(lǐng)抗凝治療新時代目錄疾病知識回顧依諾肝素產(chǎn)品介紹深靜脈血栓形成定義及危害深靜脈血栓形成（DVT）是指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的病癥，多發(fā)生于下肢。血栓脫落可引起肺血栓栓塞癥（PTE），兩者合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE）DVT常導(dǎo)致PTE和血栓后綜合征（PTS），嚴重影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡。病因靜脈血栓形成的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險因素包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。血液中活化的凝血因子在血栓形成過程中起著重要作用，如果沒有活化的凝血因子，即使存在血流瘀滯或者血管損傷，血栓仍不會形成。同樣僅有活化的凝血因子，也無法形成血栓，其很

2、快被機體清除。因此靜脈血栓是在多因素作用下形成的。易感因素年齡制動靜脈血栓史惡性腫瘤手術(shù)創(chuàng)傷原發(fā)性血液高凝狀態(tài)懷孕口服避孕藥血型人種中心靜脈插管腸炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡其他外科患者VTE危險分級及發(fā)生率（%）危險度DVTPTE小腿近端臨床性致命性低危40歲，較小的外科手術(shù)（30min以內(nèi)），無其他危險因素，長期臥床20.40.20.01中危有危險因素的較小手術(shù)；4060歲，無危險因素的非大手術(shù)；40歲，無危險因素的大手術(shù)102024120.10.4高危60歲或有危險因素的非大手術(shù)；4060歲之間，有危險因素（既往VTE病史，腫瘤，高凝狀態(tài)）的大手術(shù)204048240.41.0極高危40歲，既往有VT

3、E病史的大手術(shù)；髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，髖部骨折手術(shù)，重度創(chuàng)傷，脊髓損傷408010204100.25.0數(shù)據(jù)來源：第六屆美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會（ACCP）報道注：DVT發(fā)生率計算是基于1980年后發(fā)表的術(shù)后臨床隨訪強制性靜脈造影的結(jié)果，在這些研究中，患者未接受預(yù)防性治療或安慰劑治療。肺栓塞發(fā)生率來自包括預(yù)防措施在內(nèi)的預(yù)期研究。骨科大手術(shù)后VTE發(fā)生率術(shù)式DVTPTE總發(fā)生率近端發(fā)生率總發(fā)生率致命性發(fā)生率THRTKR髖部骨折手術(shù)425741854660183652223300.928.01.510.03.011.00.12.00.11.72.57.5數(shù)據(jù)來源：第七屆美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會（ACCP）報道注：

4、DVT發(fā)生率計算是基于1980年后發(fā)表的術(shù)后臨床隨訪強制性靜脈造影的結(jié)果，在這些研究中，患者未接受預(yù)防性治療或安慰劑治療。肺栓塞發(fā)生率來自包括預(yù)防措施在內(nèi)的預(yù)期研究。國內(nèi)數(shù)據(jù)據(jù)邱貴興等報道，關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率在未預(yù)防組為30.8%（16/52）、預(yù)防組為11.8%(8/68)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。余楠生等報道，2001至2005年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率為20.6%（83/402），膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后為58.2%（109/187）呂厚山等報告，1997至1998年髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生率為47.1%（24/51）。宋琳琳等報告147例髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨

5、折內(nèi)固定術(shù)后DVT發(fā)生率為42.2%（62/147）。約50%80%的DVT可無臨床表現(xiàn)，但由于可并發(fā)致命性PTE和遠期下肢深靜脈功能不全，危害極大，需及早預(yù)防、診斷和治療預(yù)防措施基本預(yù)防在四肢或盆腔臨近靜脈周圍的操作應(yīng)輕巧、精細，避免靜脈內(nèi)膜損傷術(shù)后抬高患肢時，不要在腘窩或小腿下單獨墊枕，以免影響小腿深靜脈回流鼓勵患者盡早開始經(jīng)常的足、趾的主動活動，并多做深呼吸及咳嗽動作術(shù)后盡可能早期離床活動，下肢可穿逐級加壓彈力襪藥物預(yù)防小劑量肝素低分子肝素：目前國內(nèi)外以廣泛用于臨床，為預(yù)防血栓形成的首選藥物。代表藥物有依諾肝素、那曲肝素、達肝素等?？诜鼓幙诜寡“逅幤渌夸浖膊≈R回顧依諾肝素產(chǎn)品

6、介紹低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用12低分子肝素低分子肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18個糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更強，而且對凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=34:1增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多種作用機制1生物利用度高, 半衰期長而且 獨立于劑量的清除率1,2可預(yù)計的藥代動力學(xué)1,2可能更少免疫原性1, 2 131. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S2. Weitz JI. N

7、Engl J Med 1997;10:688-98 低分子肝素 特性 低分子肝素 優(yōu)勢與UFH相比，低分子肝素的藥代動力學(xué)和藥理學(xué)特性決定了它的臨床和實際優(yōu)勢 更好的安全性及減少出血事件2固定劑量1能夠在家庭使用節(jié)省資源及費用可預(yù)測的抗凝效果1，無需實驗室監(jiān)測2減少實驗室費用減少肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生率2好的低分子肝素的特征抗Xa/抗IIa比值高藥代動力學(xué)特點生物利用度高血漿抗Xa因子活性半衰期長達峰時間短不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究14歐洲藥典顯示低分子肝素依諾肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1151. European Pharmaco

8、peia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干質(zhì))(IU/mg 干質(zhì))Enoxaparin1

9、依諾肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1達肝素 167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0 16皮下注射三種不同低分子肝素各1,000抗Xa單位：依諾肝素皮下注射后的抗因子Xa 活性生物利用度最高及其曲線下面積最大抗Xa活性00.040.080.120.16依諾肝素克賽那屈肝素達肝素抗Xa IU/mlp0.001p0.001F. Collignon, A. F

10、rydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-64000.20.40.60.811.21.4EnoxaparinNadroparinDalteparinh.IU/mlp0.001p0.001在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下,各LMWH的血漿抗Xa濃度171. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-122. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-4011.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052

11、P0.052AUC (1000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011達肝素5000 IU anti-Xa 依諾肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) 那屈肝素3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強及更長的抗Xa抑制作用LMWH, low-molecular-weight heparin18F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-

12、640在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下，抗Xa因子活性存留時間：依諾肝素的緩慢清除導(dǎo)致其皮下注射后血漿中抗Xa因子活性存在時間比那屈肝素，達肝素更長抗Xa活性存留時間（均值標準差）4000 IU Anti-Xa 3075 IU Anti-Xa 2500 IU Anti-Xa 藥代動力學(xué)研究證明：依諾肝素是表現(xiàn)卓越的LMWH依諾肝素抗Xa/抗IIa比值最高抗凝效果好，而出血風(fēng)險小藥代動力學(xué)特點生物利用度最高依諾肝素抗凝作用強半衰期最長依諾肝素抗凝作用持續(xù)時間長達峰時間最短依諾肝素抗凝起效快不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究19依諾肝素適應(yīng)癥預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病（預(yù)防靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成。治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞，臨床癥狀不嚴重，不包括需要外科手術(shù)或溶栓劑治療的肺栓塞。治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心肌梗死，與阿司匹林合用。用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成。規(guī)格與用法用量規(guī)格：0.6ml:6000AxaIU用法：皮下注射用量：有中度血栓形成危險時（如腹部手術(shù)），推薦劑量2000AxaIU（0.2ml）或4000AxaIU（0.4ml）qd,ih普外手術(shù)中，應(yīng)于術(shù)前2小時給予第一次皮下注射。有高度血栓形成傾向時（如矯形外科手術(shù)），推薦術(shù)前12小時開始給藥， 4000Ax