抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)

1、抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)二、 PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)三、主要內(nèi)容一、 抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)概況JPKD軟件用于萬古霉素給藥劑量的調(diào)整一、抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)概況治療藥物監(jiān)測(cè) 治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring ,簡(jiǎn)稱TDM）,是以藥代動(dòng)力學(xué)為指導(dǎo)，通過對(duì)患者血液或其他體液中的藥物濃度監(jiān)測(cè)，獲取有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以制定合理的、個(gè)性化給藥方案。治療藥物監(jiān)測(cè)的目的給藥方案?jìng)€(gè)體化提高藥物療效避免或減少毒副反應(yīng)為藥物過量中毒的診斷和處理提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)下列情況可進(jìn)行TDM1.治療指數(shù)低的藥物2.具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物3.治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分的藥4

2、.肝腎功能不全者5.合并用藥TDM抗癲癇藥心血管藥物呼吸系統(tǒng)用藥抗菌藥物抗腫瘤藥免疫抑制劑目前臨床開展TDM的藥物分類實(shí)用抗菌藥物學(xué)，2012背景資料TDM組非TDM組臨床療效慶大霉素治療G-菌伏立康唑治療真菌感染89%81%43%51%安全性慶大霉素治療G-菌個(gè)體化給藥耳毒性0.75%腎毒性0%常規(guī)劑量耳毒性約10%腎毒性約3%治療劑量氨基糖苷類（慶大、妥布）個(gè)體化未個(gè)體化P0.0001療程氨基糖苷類5.9天10.3天P0.0001住院天數(shù)氨基糖苷類8.4天11.8天抗菌藥物TDM的臨床意義及必要性抗菌藥物TDM的發(fā)展趨勢(shì)綜合因素考慮 血藥濃度、感染靶組織濃度、藥敏結(jié)果、免疫功能、蛋白結(jié)合率

3、等檢測(cè)方法的創(chuàng)建及標(biāo)準(zhǔn)化 新檢測(cè)方法的建立、方法學(xué)驗(yàn)證及質(zhì)量控制、中心實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)模擬仿真技術(shù)應(yīng)用于TDM臨床實(shí)踐中PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物TDM 確定適應(yīng)癥、治療范圍和中毒濃度靶值二、PK/PD研究應(yīng)用于抗菌藥物治療藥物監(jiān)測(cè)PK/PD參數(shù)、靶值抗菌藥PK/PD達(dá)到預(yù)期療效的靶值-內(nèi)酰胺類TMIC%TMIC:40-70%（免疫缺陷病人80-100%）氨基糖苷類24h-AUC/MICCmax/MIC24h-AUC/MIC150脂肽類：達(dá)托霉素24h-AUC/MICCmax/MIC24h-AUC/MIC800喹諾酮類24h-AUC/MIC24h-AUC/MIC：70-90，最大效應(yīng)時(shí)：24h-

4、AUC/MIC：250糖肽類：萬古霉素24h-AUC/MIC24h-AUC/MIC400問題一：為什么抗菌藥物TDM采用PK/PD進(jìn)行評(píng)價(jià)？問題二：什么是PK/PD研究， PK/PD參數(shù)有哪些？抗菌藥物致病菌人體ResistancePDInfectionimmunityADR 抗菌藥物與其他藥物的不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體，而是致病菌，藥物人體致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是決定三要素相互作用的重要依據(jù)。 PK抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacokinetics (PK) ：考察抗菌藥在人體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的動(dòng)態(tài)過程。Cmax

5、 (血藥峰濃度)Tmax (達(dá)峰時(shí)間)AUC24h (藥時(shí)曲線下面積)T1/2 (半衰期)V (表觀分布容積)CL (清除率) 抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)Pharmacodynamic (PD)：考察抗菌藥的濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系。 MIC ：最低抑菌濃度 MBC：最低殺菌濃度 PAE：抗生素后效應(yīng) MPC：防耐藥突變濃度 抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)K 參數(shù)可以量化人體內(nèi)藥物血漿濃度連續(xù)變化的過程。然而這些參數(shù)僅能量化抗菌藥物的時(shí)間進(jìn)程的血漿濃度，卻不能描素抗菌藥的殺菌能力?？咕幬锏腜K/PD研究基本理論P(yáng)D參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌放置于固定濃

6、度的藥物中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程?？咕幬锏腜K/PD研究基本理論P(yáng)K/PD參數(shù)TMICCmax/MIC24hAUC/MICPK參數(shù)PD參數(shù)抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一近年來PK/PD已經(jīng)得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，并且已經(jīng)開始成為臨床抗菌藥物應(yīng)用的重要依據(jù)。抗菌藥物的PK/PD研究基本理論血藥濃度高于MIC的時(shí)間/給藥間隔抗菌藥物的PK/PD研究基本理論P(yáng)attern of ActivityAntibioticsGoal of TherapyPK/PD ParameterType IConcentration-

7、dependent killing andProlonged persistent effectsAminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolidesMaximize concentrations24h-AUC/MICCmax/MICType IITime-dependent killing andMinimal persistent effectsCarbapenemsCephalosporinsErythromycinLinezolidPenicillinsMaximize duration of exposureType IIITime-d

8、ependent killing andModerate to prolonged persistent effects.AzithromycinClindamycinOxazolidinonesTetracyclinesVancomycin Maximize amount of drug24h-AUC/MICTMIC三、JPKD軟件用于萬古霉素 給藥劑量的調(diào)整 萬古霉素是一種糖肽類抗生素，被美國感染性疾病協(xié)會(huì)IDSA推薦作為治療耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。 IDSA使用指南推薦大約在第4次給藥之后藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)條件下進(jìn)行萬古霉素濃度檢測(cè)。峰濃度在滴注結(jié)束后0.5-1h采樣，谷濃

9、度在再次給藥前30min采樣，對(duì)透析患者宜在透析結(jié)束后6h采樣。 萬古霉素的臨床應(yīng)用萬古霉素常見不良反應(yīng)腎毒性紅人綜合征耳毒性發(fā)生率為1%5%日用量4 g 增加非常罕見1g滴注時(shí)間60 min 時(shí)基本不發(fā)生與腎毒性藥物聯(lián)用利尿劑的使用用藥前腎功能受損高齡高的谷濃度（20mg/L) 或劑量（4g /d)長(zhǎng)時(shí)間使用（7d）容量不足萬古霉素血藥濃度目標(biāo)值谷濃度10-20ug/mL對(duì)復(fù)雜性感染（心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎）推薦15-20ug/mL峰濃度20-40ug/mL10ug/mL：耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加20ug/mL：腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加2018年我院572例萬古霉素監(jiān)測(cè)回顧性分析谷濃度例次構(gòu)成比

10、（%）10g/mL33458.3%10-15g/mL12221.4%15-20g/mL346.0%20g/mL8214.3%72%以上患者的萬古霉素達(dá)不到目標(biāo)值萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)流程檢測(cè)藥物谷濃度采集患者信息調(diào)整給藥劑量進(jìn)行結(jié)果預(yù)估給出報(bào)告及給藥方案建議檢測(cè)方法： Emit 2000均相酶免疫法采血管：普通管（紅管）2ml血樣時(shí)間：第4劑或第5劑給藥前30min采血檢測(cè)藥物谷濃度患者血藥谷濃度采血時(shí)間：穩(wěn)態(tài)谷濃度患者基本信息性別、年齡腎功能（內(nèi)生肌酐清除率）感染部位、感染嚴(yán)重程度病原學(xué)和藥敏試驗(yàn)（MIC）目前給藥方案合并用藥采集患者信息調(diào)整給藥劑量進(jìn)行結(jié)果預(yù)估會(huì)診方案推薦調(diào)整劑量：0.5g q1方案2：采用JPKD軟件調(diào)整給藥劑量 方案1停用萬古霉素?fù)Q用利奈唑胺萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)實(shí)例1女，77歲，50kgScr：81.2umol/L(0.92mg/dl)給藥方案：0.5g，q24h輸液時(shí)間：1h采血時(shí)間：第5劑給藥前30min血藥濃度：9.82mg/L推薦調(diào)整劑量：0.5g q1方案一：0.5g q12h方案二：1.0g q24h