苗麗君膽堿能機(jī)制與演示文稿

1、苗麗君膽堿能機(jī)制與演示文稿第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。（優(yōu)選）苗麗君膽堿能機(jī)制與第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。定義中的要點(diǎn)可防可治持續(xù)存在的氣流受限發(fā)病的誘因是煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒發(fā)病的核心是氣道的慢性炎癥全身性的炎癥反應(yīng)第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。累及范圍：全身炎癥效應(yīng) 咳嗽、咳痰、氣促 營(yíng)養(yǎng)異常 體重下降 骨骼肌功能障礙 心血管疾病 骨質(zhì)疏松 貧血 精神神經(jīng)癥狀SystemicinflammationCOPD第四頁(yè)，共四十二頁(yè)。COPD發(fā)病機(jī)制第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。蛋白酶蛋白酶抑制劑？CD8+淋巴細(xì)胞吸煙 O2 / H2O2 / HO肺泡巨噬細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨動(dòng)因子白介素 （IL-8） 介質(zhì)（LTB4）嗜

2、中性粒細(xì)胞嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶組織蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（TIMPs）-抗胰蛋白酶SLP1TIMPS 肺泡壁破壞（肺氣腫）粘液分泌亢進(jìn)（慢性支氣管炎）1. 炎癥第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。針對(duì)炎癥機(jī)制的可能治療抑制巨噬細(xì)胞的活化促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的拮抗劑 增強(qiáng)抗炎介質(zhì)的活性蛋白酶抑制劑第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。2. 氧化應(yīng)激 香煙煙霧和其它吸入顆粒能產(chǎn)生氧化物COPD呼出氣濃縮物、痰、血中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物增加 （如過(guò)氧化氫和 8-isoprostane） COPD患者內(nèi)源性抗氧化物產(chǎn)生下降 氧化應(yīng)激對(duì)肺組織的不利影響激活炎癥基因使抗蛋白酶失活刺激粘液高分泌導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的抗炎活性下降 第八

3、頁(yè)，共四十二頁(yè)。針對(duì)氧化應(yīng)激可能的治療抗氧化治療 維生素E、C、A，還原型谷胱甘肽，NAC等 療效？第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。 3. 蛋白酶/抗蛋白酶失衡第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。針對(duì)的治療蛋白酶抑制劑-抗胰蛋白酶 分泌性淋巴細(xì)胞蛋白酶抑制因子（SLPI） MMPs的組織抑制因子（TIMP） 臨床可否應(yīng)用？第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。4 神經(jīng)機(jī)制 自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：迷走神經(jīng)張力過(guò)高 膽堿能神經(jīng)受體分布異常 老年2 受體低下第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。膽堿能M1和M3受體興奮是引起支氣管收縮的主要原因Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié) 節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙

4、堿受體 (+)M1-受體 (+)M2-受體 ()M3-受體 (+)M1起信息傳遞作用促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放,使支氣管舒張M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。氣道平滑肌迷走神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機(jī)制中可能的唯一可逆因素正常氣道有一定的膽堿能張力， 使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對(duì)抗膽堿能藥物有輕微反應(yīng)。在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會(huì)對(duì)氣道阻力會(huì)產(chǎn)生更大的效應(yīng)。 相對(duì)而言，抗膽堿能藥物就會(huì)產(chǎn)生更大的支氣管舒張效果。 在COPD， 膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素Barnes PJ (1999)正常CO

5、PD迷走張力迷走神經(jīng)乙酰膽堿抗膽堿能藥物阻力 1/半徑4第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。COPD的病理機(jī)制第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。目前臨床方面抗炎治療 糖皮質(zhì)激素神經(jīng)機(jī)制 LABA LAMA第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。糖皮質(zhì)激素口服 靜脈 霧化吸入GOLD對(duì)糖皮質(zhì)激素的推薦第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。2013GOLD關(guān)于藥物治療方案的調(diào)整對(duì)于少部分嚴(yán)重COPD的D類患者，起始時(shí)可考慮予三聯(lián)治療 (將“或”改為“和/或”)取消LAMA+ ICS治療方案，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)證據(jù)支持此種組合2011版2013版GOLD 2011.GOLD 2013.第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。2014GOLD加重期管理中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的更新1推薦使用

6、潑尼松3040mg/d，1014天改為推薦使用潑尼松40mg/d，連續(xù)5天（B類證據(jù)），盡管關(guān)于激素治療AECOPD 的最佳療程，尚無(wú)充足的數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。單獨(dú)霧化布地奈德可替代口服激素。霧化鎂劑（硫酸鎂等）作為沙丁胺醇的輔助來(lái) 治療AECOPD對(duì)于FEV1改善是無(wú)效的。1. GOLD 2014.2. Groenewegen KH, et al. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acute exacerbation of COPD. Chest, 2003, 124(2):459-467.長(zhǎng)

7、期使用全身激素是COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素2第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。改善肺功能 ，縮短住院時(shí)間 減少急性加重的治療失敗率減少急性加重的發(fā)作次數(shù)療效不如哮喘-在于炎癥細(xì)胞不同第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。對(duì)于神經(jīng)機(jī)制 不管是穩(wěn)定期 還是急性加重期，不管是長(zhǎng)效的LAMA、LABA，還是短效的SABA、SAMA,神經(jīng)機(jī)制似乎是一個(gè)不變的話題。第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。2013GOLD關(guān)于茚達(dá)特羅在COPD的相關(guān)更新臨床試驗(yàn)證實(shí)了長(zhǎng)效2 受體激動(dòng)劑作用時(shí)間可達(dá)12 小時(shí)或以上。茚達(dá)特羅作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)24 小時(shí)，其療效優(yōu)于沙美特羅和福莫特羅。新指南提出茚達(dá)特羅與同為長(zhǎng)效吸入性支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨療效相當(dāng)

8、。-噻托溴銨在支氣管擴(kuò)張方面要優(yōu)于2 受體激動(dòng)劑-為什么？GOLD 2013.第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨對(duì)COPD氣道擴(kuò)張作用的特點(diǎn)1、噻托溴銨對(duì)COPD病人的氣道擴(kuò)張作用較LABA強(qiáng)，COPD的支氣管收縮主要由膽堿能神經(jīng)張力增加所致2、COPD患者多為老年的人，氣道2受體減少3、噻托溴銨的氣道擴(kuò)張作用不受2受體變異的影響第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨的療效不僅僅是擴(kuò)張氣道作用抗纖維細(xì)胞增生作用，抑制氣道重塑對(duì)金屬蛋白酶有抑制作用抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨具有抗纖維細(xì)胞增生作用乙酰膽堿能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，促

9、進(jìn)氣道重塑。刺激膽堿能神經(jīng)或激動(dòng)M膽堿受體也能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞與肌原纖維細(xì)胞增生，并能促進(jìn)膠元合成增加。應(yīng)用噻托嗅銨能阻斷上述反應(yīng)，對(duì)氣道重塑起到保護(hù)作用第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨對(duì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制作用人肺或纖維細(xì)胞培養(yǎng)，以TNF 誘導(dǎo)細(xì)胞MMP活性增強(qiáng)，加入噻托溴銨在15pg/ml濃度即能抑制MMP活性，同時(shí)培養(yǎng)液中NF-KB的水平也下降提示：噻托溴銨通過(guò)抑制MMP可保持細(xì)胞基質(zhì)穩(wěn)定Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:781 第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖人氣道上皮細(xì)胞（HEP-2)接種合胞病毒，加入噻

10、托溴銨共同培養(yǎng)，可明顯抑制病毒繁殖，培養(yǎng)液中病毒滴度明顯下降，并抑制RHOA活性與ICAM-I表達(dá)，IL-6與IL-8產(chǎn)生減少Respiration 2008;Aug 26第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素（desmasine)目前有認(rèn)為desmosine可以作為COPD的生物標(biāo)記物，desmosine水平高低與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。以此標(biāo)記物可反映COPD的進(jìn)程與治療藥物的效性。噻托溴銨治療后可明顯降低此標(biāo)記物的水平Eur Respir J 2008;32;1146Respir Res 2009;10;12第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨抗炎作用非神經(jīng)元性膽堿

11、系統(tǒng)乙酰膽堿巨噬細(xì)胞M2多核中性粒細(xì)胞M3M3T淋巴細(xì)胞M1M3氣道上皮細(xì)胞M3肺纖維細(xì)胞M3LTB4抑制中性粒細(xì)胞趨化、募集抑制其凋亡延長(zhǎng)生存期抑制其異常增殖抑制其凋亡促進(jìn)NO合成抑制炎癥介質(zhì)釋放導(dǎo)致的（GM-CSF,LTB4,PGE2)異常增殖抑制其異常增殖、纖維化Pharmacol Ther 2007;115:208第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。國(guó)外噻托溴銨對(duì)治療COPD的結(jié)論UPLIFT（對(duì)肺功能的潛在長(zhǎng)期療效研究）5593例中重度COPD患者為期4年治療證實(shí)：1、能顯著推遲患者首次急性加重的發(fā)生時(shí)間2、減少每年加重次數(shù)3、降低急性加重導(dǎo)致患者住院的風(fēng)險(xiǎn)和治療 期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)4、能明顯持續(xù)提

12、高患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量5、明顯降低呼吸道和心臟合并癥發(fā)生率，具 有良好安全性第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨重要的臨床證據(jù)第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。改善肺功能(FEV1)影響COPD疾病進(jìn)程的核心因素噻托溴銨改善FEV1COPD增加 氣體流量 FEV1減少 氣體陷閉 IC影響COPD的臨床進(jìn)程減少 急性加重改善 呼吸困難改善 活動(dòng)受限糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動(dòng)能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。噻托溴銨 PM (n=35)Time (hours) 9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM噻托溴銨 AM (n=37)安慰劑 (n=33)FEV1 (L)P0.01 tiotr

13、opium AM and PM versus placeboCalverley P et al. Thorax (2003)噻托溴銨24小時(shí)持續(xù)擴(kuò)張氣道第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。減少急性加重影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加 氣體流量 FEV1減少 氣體陷閉 IC減少 急性加重改善 呼吸困難改善 活動(dòng)受限提高 運(yùn)動(dòng)能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量改善FEV1糾正 生理機(jī)能失調(diào)第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。國(guó)外研究：與對(duì)照組相比噻托溴銨顯著降低患者急性加重次數(shù)噻托溴銨均值 (SE)對(duì)照組均值(SE)相對(duì)危險(xiǎn)比95% CIP-值急性加重次數(shù)/患者-年0.73 (0.02)0.8

14、4 (0.02)0.860.810.910.001與對(duì)照組相比,塞托溴銨降低14%的年急性加重次數(shù)Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。 國(guó)外研究：與對(duì)照組相比首次急性加重的發(fā)生時(shí)間顯著延后噻托溴銨組(N = 2986)對(duì)照組(N = 3006) 兩組差異 (月)中位數(shù) (95% CI)中位數(shù) (95% CI)中位首次急性加重時(shí)間(月)16.7 (14.9, 17.9)12.5(11.5, 13.8)- 4.1延長(zhǎng)患者首次急性加重時(shí)間4.1個(gè)月 Tashkin DP. et al. N Engl J Me

15、d. 2008;359:1543-1554.第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。與對(duì)照組相比，噻托溴銨顯著減少患者因急性加重導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)p=0.002 (log-rank test)急性加重住院概率（）月Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.降低急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)14%第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。國(guó)外研究：噻托溴銨改善呼吸困難影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加 氣體流量 FEV1減少 氣體陷閉 IC減少 急性加重改善 呼吸困難改善 活動(dòng)受限糾正 生

16、理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動(dòng)能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量噻托溴銨改善FEV1改善 健康狀況第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。國(guó)外研究：長(zhǎng)期使用噻托溴銨持續(xù)緩解呼吸困難 為期1年噻托溴銨研究1765092260344安慰劑 (n=325)噻托溴銨(n=507)*P0.0001*天 TDI總評(píng)分均值T-P =1.14Casaburi R et al. Eur Respir J (2002)TDI評(píng)分改變第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。國(guó)外研究：噻托溴銨提高運(yùn)動(dòng)耐力影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加 氣體流量 FEV1減少 氣體陷閉 IC減少 急性加重改善 呼吸困難改善 活動(dòng)受限糾正 生理機(jī)能失調(diào)提高 運(yùn)動(dòng)能力提高 健康相關(guān)生活質(zhì)量噻托溴銨改善FEV1第四十頁(yè)，共四十二頁(yè)。*P0.05, *P0.01*基線=1分7秒 (13.6%)=1分 45秒 (21.4%)8分12秒*思力華 (n=96)安慰劑 (n