細(xì)胞分化(4)精品課件

1、關(guān)于細(xì)胞的分化 (4)第一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月概述 細(xì)胞分化(cell differentiation)：在個(gè)體發(fā)育中，由一種相同的細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生不同的細(xì)胞類群的過程. 特點(diǎn): 形態(tài)/結(jié)構(gòu)/功能第二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月- 細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物發(fā)育的基礎(chǔ)與核心；- 細(xì)胞分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)合成； 合成特異性蛋白質(zhì)實(shí)質(zhì)在于組織特異性基因 在時(shí)間和空間上的差異性表達(dá)； 差異性表達(dá)的機(jī)制是由于基因表達(dá)的組合 調(diào)控 細(xì)胞癌變是正常細(xì)胞分化機(jī)制失控的表現(xiàn)第三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)

2、細(xì)胞分化(Cell differentiation)細(xì)胞分化的基本概念 細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果 組織特異性基因與當(dāng)家基因 組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá) 單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化 轉(zhuǎn)分化與再生第四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1.細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果 在個(gè)體發(fā)育過程中基因按照一定程序相繼活化的現(xiàn)象，稱為基因的差次表達(dá)（differential expression）或順序表達(dá)（Sequential expression） 。 分子雜交技術(shù)檢測(cè)基因及其表達(dá)表明： 細(xì)胞分化并不是由于在發(fā)育過程中遺傳物質(zhì)選擇性丟失所致,而是由于基因選擇性的表達(dá)各自特有的專一性蛋白質(zhì)而

3、導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的差異. 第五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 組織特異性基因與管家基因 管家基因(house-keeping genes)： 是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類基因，其產(chǎn)物是對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必需的. 組織特異性基因(tissue-specific genes)，或稱奢侈基因(luxury genes)：是指不同的細(xì)胞類型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的功能. 調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表 達(dá)，起激活或者起阻遏作用. 第六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3.組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá) 組合

4、調(diào)控（combinational control）概念： 有限的少量調(diào)控蛋白啟動(dòng)為數(shù)眾多的特異細(xì)胞類型的分化的調(diào)控機(jī)制。即每種類型的細(xì)胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)節(jié)完成的。 生物學(xué)作用：借助于組合調(diào)控，一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它調(diào)控蛋白形成適當(dāng)?shù)恼{(diào)控蛋白組合，不僅可以將一種類型的細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細(xì)胞，而且遵循類似的機(jī)制，甚至可以誘發(fā)整個(gè)器官的形成（如眼的發(fā)育）。 分化啟動(dòng)機(jī)制： 靠一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白通過對(duì)其他調(diào)節(jié)蛋白的級(jí)聯(lián)啟動(dòng)。 Ey基因?qū)τ谘劬Πl(fā)生的調(diào)節(jié)作用第七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4.單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化 與多細(xì)胞有機(jī)體細(xì)胞分化的不同之處： 前者多為適應(yīng)不

5、同的生活環(huán)境，而后者則通過細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官。 多細(xì)胞有機(jī)體在其分化程序與調(diào)節(jié)機(jī)制方面顯得更為復(fù)雜。第八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 轉(zhuǎn)分化與再生 一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞現(xiàn)象稱轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）。 轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化（dedifferentiation）和再分化的過程。 細(xì)胞的重編程: 分化的動(dòng)物細(xì)胞核在卵細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行的去分化過程.(涉及DNA 和組蛋白修飾的改變) 生物界普遍存在再生現(xiàn)象（regeneration），再生是指生物體缺失部分后重建過程，廣義的再生可包括分子水平、細(xì)胞水平、組織與器官水平及整體

6、水平的再生。 不同的細(xì)胞有機(jī)體，其再生能力有明顯的差異 第九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 再生往往涉及去分化和再分化的過程，但有些細(xì)胞只是從G0期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期（如肝細(xì)胞）。 再生的形式： 生理性再生：即細(xì)胞更新，如人體內(nèi)每秒中約有600 萬個(gè)新生的紅細(xì)胞替代相同數(shù)量死亡的紅細(xì)胞。 修復(fù)性再生：許多無脊椎動(dòng)物用這種方式來形成失去的器官，如壁虎的尾和螃蟹的肢。 重建：是人工實(shí)驗(yàn)條件下的特殊現(xiàn)象。如人為將水螅的一片組織分散成單個(gè)細(xì)胞。在懸液中，這些細(xì)胞重新聚集，在幾天至幾周以后，形成一條新的水螅。第十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二 影響細(xì)胞分化的因素 1. 細(xì)胞的全能

7、性(totipotency)是指細(xì)胞經(jīng)分裂 和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能或特性. 植物細(xì)胞具有全能性，在適宜的條件下可培育成正常的植株. 動(dòng)物細(xì)胞核移植(Nuclear transfer)實(shí)驗(yàn)證明動(dòng)物細(xì)胞核具有發(fā)育全能性. 干細(xì)胞(Stem cell)與細(xì)胞發(fā)育潛能. 第十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Dolly羊-沒有父親的羊說明高度分化的哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核也具有發(fā)育全能性第十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月干細(xì)胞(Stem cell)與細(xì)胞發(fā)育潛能胚胎干細(xì)胞(embryo stem cell)：具有分化成多種 細(xì)胞類型及構(gòu)建組織的潛能造血干細(xì)胞(多能干細(xì)胞,

8、pluripotent stemcell)單能干細(xì)胞（monopotential cell）第十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月干細(xì)胞的分類 根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ES cell）和成體干細(xì)胞（Somatic stem cell）。 ES cell：是指從早期胚胎（如囊胚期）內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細(xì)胞。 第十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 根據(jù)干細(xì)胞的分化能力，可以分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。 全能干細(xì)胞(totipotent stem cel

9、l,TSC) 可以分化為機(jī)體內(nèi)的任何一種細(xì)胞，直至形成一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體。 多能干細(xì)胞(pluripotent stem cell)可以分化為多種類型的細(xì)胞，如造血多能干細(xì)胞可以分化為12種血細(xì)胞。 單能干細(xì)胞(monopotential /unipotent stem cell)或稱定向干細(xì)胞(directional stem cell)，只能分化為一種類型的細(xì)胞。 由定向干細(xì)胞最終形成特化細(xì)胞類型的過程稱為終末分化(terminal differentiation) 第十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月胚層分化和中軸器官形成:(1)外胚層分化及胚體的形成:脊索背側(cè)的外胚層首先加厚

10、形成神經(jīng)板(neuralplate),神經(jīng)板兩側(cè)隆起形成神經(jīng)褶(neural flod),中央下陷成為神經(jīng)溝(neural groove),神經(jīng)褶在背側(cè)靠攏合并形成兩端開口的神經(jīng)管(neural tube).神經(jīng)管的前、后開口以后都封閉起來，前端膨大形成腦的原基，后端形成脊髓。整個(gè)脊索區(qū)的三個(gè)胚層都隨著神經(jīng)管的形成向背側(cè)隆起，從而使前粗后細(xì)的圓筒狀胚體，在胚盤前部明顯突出。胚體前端發(fā)育成頭部并向下彎曲。(2)內(nèi)胚層的分化和消化呼吸器官的形成:隨著胚體伸長(zhǎng)，原腸也相應(yīng)地伸長(zhǎng)，當(dāng)胚體與胚層胚外部分之間建立分界的同時(shí)，原腸便分為胚內(nèi)（原始消化管）和胚外（卵黃囊）兩部分,隨著胚體的發(fā)育,原腸分為前腸、

11、中腸和后腸，分別形成以后的消化器官和呼吸器官的上皮和腺體。(3)中胚層的分化和循環(huán)、泌尿生殖器官的形成：體節(jié)是肌肉、皮膚、以及脊索周圍中軸骨骼的原基。中段中胚層和下段中胚層的一部分形成心臟、泌尿、生殖系統(tǒng)和體壁的皮膚真皮和肌肉。第十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 干細(xì)胞的特征： - 終生保持未分化或低分化特征 - 在機(jī)體的中的數(shù)目、位置相對(duì)恒定 - 具有自我更新能力 - 能無限制的分裂增殖 - 具有多向分化潛能 - 分裂的慢周期性，絕大多數(shù)處于G0期 - 可行不對(duì)稱分裂第十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 根據(jù)個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的次序，干細(xì)胞又可分為胚胎干細(xì)胞和成體干

12、細(xì)胞。 胚胎干細(xì)胞（ESC）是從胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細(xì)胞。 ESC的用途主要有： - 動(dòng)物克隆 - 動(dòng)物轉(zhuǎn)基因 - 組織工程第十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1.胚胎干細(xì)胞來源于胚胎早期的胚泡中的內(nèi)細(xì)胞群，保持未分化狀態(tài)，具有自我復(fù)制的能力，具有向胚胎三個(gè)胚層來源的所有細(xì)胞分化的潛能。 2.胚胎干細(xì)胞可通過單細(xì)胞克隆建立有相同遺傳特性的胚胎干細(xì)胞系。3.胚胎干細(xì)胞具有正常、完整(雙倍體)及穩(wěn)定的染色體核型。4.胚胎干細(xì)胞缺乏細(xì)胞周期中G1期的限制點(diǎn)(chechpoint)，胚胎干細(xì)胞大部分時(shí)間都處于細(xì)胞周期的S期，在此期進(jìn)行DNA合成。胚胎干

13、細(xì)胞不需外源信號(hào)刺激啟動(dòng)DNA的復(fù)制。5.胚胎干細(xì)胞表達(dá)三種特異性標(biāo)志分子：細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子(intrinsic transcription factor， Oct4)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)和堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，AP)。6.雌性哺乳動(dòng)物來源的胚胎干細(xì)胞內(nèi)，不存在X染色體失活現(xiàn)象。7.胚胎干細(xì)胞端粒酶活性呈陽性，具有維持端粒長(zhǎng)度，保持干細(xì)胞增殖能力的重要作用。8.胚胎干細(xì)胞裸鼠皮下或腎包囊接種，可形成畸胎瘤胚胎干細(xì)胞的特性第十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月干細(xì)胞的臨床應(yīng)用治療以下疾病:腫瘤:

14、 白血病, 淋巴瘤 腫瘤化療后的造血干細(xì)胞移植潛在的治療應(yīng)用Brain damage , Cancer,Spinal cord injury , Heart damage , Baldness, Missing teeth , Deafness 第二十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月胚胎臍帶血骨髓羊水(2007) 干細(xì)胞的來源第二十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月iPS細(xì)胞研究大事記干細(xì)胞是人體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為各種器官和組織的細(xì)胞，過去只能從胚胎中獲得。年月，美國和日本科學(xué)家分別宣布獨(dú)立發(fā)現(xiàn)將普通皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞的方法，得到的干細(xì)胞稱為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞，又名細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)

15、分別被自然和科學(xué)雜志評(píng)為年第一和第二大科學(xué)進(jìn)展。細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，成為干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，近兩年來有關(guān)進(jìn)展不斷。 第二十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 年月，美國加利福尼亞大學(xué)科學(xué)家報(bào)告稱，他們將實(shí)驗(yàn)鼠皮膚細(xì)胞改造成細(xì)胞，然后成功使其分化成心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及造血細(xì)胞。 年月，日本東京大學(xué)科學(xué)家宣布，成功利用人類皮膚細(xì)胞制成的細(xì)胞培育出血小板，而且從技術(shù)上說用細(xì)胞培育人類紅細(xì)胞和白細(xì)胞都是可能的；緊接著，日本慶應(yīng)大學(xué)科學(xué)家又宣布，成功用實(shí)驗(yàn)鼠的細(xì)胞培育出鼠角膜上皮細(xì)胞。 年月伊始，細(xì)胞研究便相繼迎來兩

16、項(xiàng)重大突破。英國和加拿大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了不借助病毒、安全將普通皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的方法；美國科學(xué)家則在細(xì)胞雜志上宣布，他們可以將細(xì)胞中因轉(zhuǎn)化需要而植入的有害基因移除，且保證由此獲得的神經(jīng)元細(xì)胞的基本功能不受影響。 年月，細(xì)胞研究在臨床應(yīng)用道路上又邁出非常重要的一步。據(jù)英國自然雜志網(wǎng)站日?qǐng)?bào)道，中國科學(xué)家周琪和高紹榮等人利用細(xì)胞克隆出活體實(shí)驗(yàn)鼠，首次證明細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞一樣具有全能性。該成果讓人們看到了細(xì)胞具有實(shí)用性。 人們完全可以期待，在一系列危險(xiǎn)和潛在危險(xiǎn)被一一規(guī)避后，尚處在實(shí)驗(yàn)室階段的細(xì)胞研究，將能很快應(yīng)用于人類疾病的臨床治療。第二十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.影響細(xì)胞分化的

17、因素 調(diào)控蛋白的組合調(diào)控導(dǎo)致組織特異性基因的差別表達(dá)，是影響細(xì)胞分化的直接原因。而這種影響又是多種因素共同作用的結(jié)果，這些因素總體來看可歸納為： 細(xì)胞內(nèi)部特征：不對(duì)稱分裂 細(xì)胞外部環(huán)境：誘導(dǎo) 第二十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 卵母細(xì)胞的細(xì)胞核并不位于中央，而是在細(xì)胞外周靠近表面的地方，極體就是從這里形成并釋放出長(zhǎng)的，通常把極體釋放的位點(diǎn)稱為北極或動(dòng)物極，而相對(duì)的一極稱為南極或植物極. 動(dòng)物卵細(xì)胞中，貯存有2-5萬種不同核甘酸序列的mRNA，專供受精卵的啟動(dòng)、分化和發(fā)育之用.卵細(xì)胞中的mRNA并非均勻分布的，而是位于特定的空間。因此卵細(xì)胞質(zhì)的特性決定了子細(xì)胞核的分化命運(yùn)細(xì)胞內(nèi)部

18、特征：不對(duì)稱分裂第二十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對(duì)細(xì)胞分化的影響. 隱蔽mRNA: 決定子: 指影響卵裂細(xì)胞向不同方向分化的 細(xì)胞質(zhì)成分. 決定細(xì)胞分化的初始信息存在于卵細(xì)胞中. 第二十六張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月、胞外信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞分化的影響 旁分泌:近距離細(xì)胞間的相互作用,FGF,TGF- beta, hedgehog, Wnt,Juxtacrine 激素: 遠(yuǎn)距離細(xì)胞間的相互作用,甲狀腺素等細(xì)胞外部環(huán)境第二十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一些誘導(dǎo)信號(hào)信號(hào)途徑配體受體拮抗物受體酪氨酸激酶EGFEGF受體ArgosFGF

19、FGF受體ephrinsEph受體TGF家族TGFTGF受體BMP（Dpp）BMP受體Chordin（Sog）nogginNodalWNTWNTFrizzledDikkopf，sFRP，CerberusHedgehogHedgehogNotchDeltaNotchFringe第二十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、細(xì)胞記憶與決定 指一個(gè)細(xì)胞接受了某種指令,在發(fā)育中這一細(xì)胞及其子代細(xì)胞將區(qū)別于其他細(xì)胞而分化成某種特定的細(xì)胞類型. 果蠅成蟲盤(imaginal disc) 第二十九張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 3、細(xì)胞間的相互作用與位置效應(yīng) 如眼的發(fā)生(胚胎誘導(dǎo), 近

20、端組織的相互作用) 4、環(huán)境對(duì)性別決定的影響 蜥蜴類的A.agama和E. macularius 在低溫下（24 度）發(fā)育為雌性， 高溫下（32度）發(fā)育為雄性。 5、染色質(zhì)變化與基因重排對(duì)細(xì)胞分化的影響 基因重排： B細(xì)胞的分化 馬蛔蟲的卵裂：除一個(gè)細(xì)胞外，其余所有細(xì)胞的 染色體全部丟失 第三十張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月三.細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育Hox genes 同源異型基因（homeotic selector gene，Hox gene） 果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因群。 含有高度保守的180bp組成的DNA序列，稱同源框。編碼60個(gè)氨基酸，形成螺旋-轉(zhuǎn)角- 螺旋結(jié)構(gòu)，與DN

21、A序列大溝相互作用，啟動(dòng)基因表達(dá)。 同源異型基因在染色體上的排列與胚胎發(fā)育在時(shí)、空序列上是一致的。 第三十一張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 Hox genes 第三十二張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 癌細(xì)胞(Cancer cell) 腫瘤（tumor）：在致瘤因素作用下，細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生。 良性腫瘤：生長(zhǎng)緩慢，與周圍組織邊界明顯。 惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長(zhǎng)快、具有遷移性 癌細(xì)胞有三個(gè)顯著的基本特征即：不死性，遷移性和失去接觸抑制 第三十三張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一 癌細(xì)胞的基本特征 - 細(xì)胞生長(zhǎng)與分

22、裂失去控制，具有無限增殖能力， 成為“永生”細(xì)胞 - 具有擴(kuò)散性（遷移性） - 細(xì)胞間相互作用改變 - 蛋白表達(dá)譜系或蛋白活性改變 - mRNA轉(zhuǎn)錄譜系改變 - 染色體非整倍性 第三十四張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征- 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無限增殖的潛能 在體外培養(yǎng)時(shí)貼壁性下降- 失去接觸抑制- 培養(yǎng)時(shí)對(duì)血清依賴性降低當(dāng)將惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞注入易感動(dòng)物體內(nèi)，往往會(huì)形 成腫瘤第三十五張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月物理因素 電離輻射； 紫外線，可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚的免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤。第三十六

23、張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)致癌物 亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤； 多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。 芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； 烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等； 氨基偶氮類，如奶油黃，可引起肝癌； 堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。 元素，如鉻、鎳、砷。第三十七張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 癌基因與抑癌基因 癌基因 oncogenes,onc ：可引起細(xì)胞癌變的基因，是調(diào)控細(xì)胞增殖、分裂和生長(zhǎng)的正常基因（原癌基因）的突變形式. v-src 原癌基因,proto-oncogenes：細(xì)胞中調(diào)控細(xì)胞增殖、分裂和生長(zhǎng)的一類正?；颍ù龠M(jìn)因子），當(dāng)其突變會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生（即變成癌基因）。 c-src 第三十八張，PPT共四十三頁，創(chuàng)作于20