新活素在icu應(yīng)用科室例會(huì)課件

1、新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)新活素在ICU/CCU中的應(yīng)用深圳康哲藥業(yè)ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有患者的29%1、具有并發(fā)癥的急性心梗和不穩(wěn)定心絞痛2、合并呼吸困難或者需要血流動(dòng)力學(xué)支持的急性充血性心衰3、血流不穩(wěn)定性的心包填塞4、心源性休克和心臟驟停5、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤6、高血壓危癥狀I(lǐng)CU中病患是在其他疾病基礎(chǔ)上并發(fā)心血管系統(tǒng)問(wèn)題，其本質(zhì)問(wèn)題絕大多數(shù)是血流動(dòng)力學(xué)層面ICU常見(jiàn)心血管疾病類型合并缺血性心臟病患者約占到ICU所有 ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和并發(fā)癥的主要原因。改善患者臨床癥狀、改善患者預(yù)后減少并發(fā)癥的發(fā)生、

2、減少嚴(yán)重不良反應(yīng)ICU/CCU中常見(jiàn)并發(fā)癥改善心肌功能降低腎損傷 ICU/CCU監(jiān)護(hù)中心功能不全和腎功能衰竭是病人死亡和治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂心臟收縮舒張功能改變腎功能損傷糾正血流動(dòng)力學(xué)改善心功能增加心排量改善腎臟功能擴(kuò)血管強(qiáng)心 利尿 治療策略臨床表現(xiàn)治療策略rhBNP拮抗RAAS系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀體征糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂排除多于體液保護(hù)腎臟功能降低再住院率降低近期和遠(yuǎn)期死亡率強(qiáng)心劑(西地蘭/多巴酚丁胺)利尿劑(速尿)擴(kuò)血管藥(硝酸甘油/硝普鈉)救治原則rhBNP 新活素急性心衰的救治原則及常規(guī)治療藥物改善心衰癥狀

3、體征強(qiáng)心劑利尿劑DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重組人腦利鈉肽（新活素）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個(gè)氨基酸分子量：3464 Da與內(nèi)源性腦利鈉肽 具有相同 的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活 性，因此具有相同的作用機(jī)制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRR新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1新活素-作用機(jī)制cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcG新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMK

4、RGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS整合/調(diào)節(jié)性平衡的血管擴(kuò)張作用，利尿排鈉，降低心臟負(fù)荷 選擇性擴(kuò)張冠脈血管床，改善缺血狀態(tài)下心肌的微循環(huán)血供顯著降低心肌耗氧，無(wú)正性肌力和正性心率作用，無(wú)致心律失常明顯抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS的惡性上調(diào) 迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，改善 呼吸困難，搶救心衰患者生命遏制循環(huán)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激 活，保護(hù)腎臟 ，改善遠(yuǎn)期效果擴(kuò)張腎臟血管，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量 新活素治療ADHF的藥理機(jī)制rhBNPDRIMKRGSSSS一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究* 與基線比較 P 0.01 與基線比較 P 0.05HRRAPPCWPS

5、VRCISVI對(duì)照組 (n = 4)腦利鈉肽 (n = 12)6040200204060與基線比較的變化 (%)*16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí)一、迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究* 與基線比較rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠脈內(nèi)多普勒血流圖(n=10)Andrew D. Michaels et al. Circulation.2019;107:2697-2701rhBNP明顯擴(kuò)張冠脈血管給藥前基線值腦利鈉肽給藥后5分鐘冠二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：Marcus LS et al. Circulation. 2019;94:3184

6、-3189.尿鈉(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿鉀(mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min)0255075100125025507510001234對(duì)照腦利鈉肽P0.05P0.05P0.05二、利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響資料來(lái)源：Marcus LBNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)High組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min時(shí)Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min)腎

7、小球?yàn)V過(guò)率 尿量 尿鈉排泄腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球?yàn)V過(guò)率BNP增加速尿的利尿效果速尿速尿+腦利鈉肽BL組：速尿(1m三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過(guò)度分泌三、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)

8、大塊心肌壞死組織。四、天然抗心臟重塑劑NppbNppbNppbNppbNpr+VMAC試驗(yàn)(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療VMAC試驗(yàn)迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓*與對(duì)照組比較，P 0.05 與硝酸甘油組比較，P 0.05對(duì)照組硝酸甘油腦利鈉肽15 min30 min*PCWP絕對(duì)值 (mm Hg)1 h2 h3 hBL18202224262830PCWP變化值 (mm Hg)15 min30 min1 h2 h3 hBL10741*VMAC

9、Investigators. JAMA. 2019;187:15311540.迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓PCWP：肺毛細(xì)血管楔壓對(duì)照組硝酸甘油PAP = 肺動(dòng)脈壓; PVR = 肺循環(huán)血管阻力BL12387654321012*收縮期PAP變化 (mm Hg)時(shí)間(h)舒張期PAP變化 (mm Hg)BL153012365432101234時(shí)間 (h)*平均PAP變化 (mm Hg)BL136543210*時(shí)間 (h)2平均PVR變化 (dynes-s-cm-5)BL13403020100102030*時(shí)間 (h)*2迅速降低PAP和PVRVMAC Investigators. JAMA. 2019

10、;187:15311540. PAP = 肺動(dòng)脈壓; PVR = 肺循環(huán)血管阻力BL1VMAC試驗(yàn)不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽 (n=204)硝酸甘油 (n=143)安慰劑(n=142)p 值總不良事件36 (18%)39 (27%)20 (14%)0.015頭痛11 (5%)17 (12%)3 (2%)0.003不良事件腦利鈉肽 (n=273)硝酸甘油(n=216)p 值總不良事件140 (51%)146 (68%) 0.001頭痛21 (8%)44 (20%) 0.001試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率：治療24h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率：VMAC試驗(yàn)不良反應(yīng)不良事件腦利鈉肽 (n=204)硝酸甘腦利鈉肽緩解呼

11、吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，無(wú)硝酸甘油的其它不良反應(yīng)（頭痛）VMAC試驗(yàn)結(jié) 論腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快VMA新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效的2160例IV期臨床試驗(yàn)新活素治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全I(xiàn)V期臨床-參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教

12、授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2019,39(4), 305-308.IV期臨床-參與單位八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)IV期臨床-試驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01g/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組20.01g/kg/min48小時(shí)試驗(yàn)組30.015g/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組40.015g/kg/min48小時(shí) 用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5min）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48h）。 IV期臨床-試

13、驗(yàn)方案組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)患者呼吸困難均顯著改善（P0.01）用藥后，PCWP顯著降低（P0.05）胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2019,39(4), 305-308.NT-proBNP用藥24hr降低40.29%LVEF用藥30天后+12.08%用藥5-7天+76.59%24小時(shí)尿量IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一, 等. 中華IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)本研究中，新活素用藥24h，87.37%患者全身癥狀得到緩解胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2019,39(4), 305-308.89.42%83.68%

14、87.76%83.88%IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例療效評(píng)價(jià)胡大一, 等. 中華IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)低血壓總發(fā)生率為1.44%；治療結(jié)束時(shí)，0.015g(24h)組肌酐較基線顯著下降；治療5-7天后，其他給藥組與基線相比，肌酐顯著改善（P0.05）；胡大一, 等. 中華心血管病雜志,2019,39(4), 305-308.IV期臨床-試驗(yàn)結(jié)果2160例安全性評(píng)價(jià)胡大一, 等. 中IV期臨床-結(jié)論新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動(dòng)力學(xué)；用藥30min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療及預(yù)后；

15、低血壓發(fā)生率為1.44%，低于說(shuō)明書中的1.9%；不影響患者腎功能，研究觀察到降低患者肌酐水平的現(xiàn)象本研究的患者再住院率及死亡率均低于報(bào)道，值得進(jìn)一步深入探討。IV期臨床-結(jié)論新活素ASCEND-HF試驗(yàn)(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床安全性及療效評(píng)價(jià)ASCEND-HF試驗(yàn)新活素對(duì)患者腎功能的影響新活素對(duì)患者腎功能的影響(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utiliza

16、tion and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)腦利鈉肽降低慢性心衰病人消耗國(guó)家衛(wèi)生資源的作用 N=216, 美國(guó)國(guó)立醫(yī)院Thomas L, et al. medscape (Impact of Nesiritide on Healt縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉肽組(n=108)腦鈉肽組(n=108)P 值平均住院時(shí)間 (小時(shí))CCU特護(hù)病房105.3 114.382.6 109.40.03不良反應(yīng)事件發(fā)生率(%)房顫38 (35)21 (19)0.03腎功能不全40 (37)

17、27 (26)0.04縮短心臟監(jiān)護(hù)時(shí)間降低致死性不良反應(yīng)發(fā)生率衛(wèi)生資源消耗非腦鈉新活素（rhBNP）三大指南權(quán)威推薦新活素（rhBNP）三大指南早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2019年，美國(guó)ADHERE注冊(cè)研究：ADHERE研究與ASCEND試驗(yàn)均表明ADHF患者早期進(jìn)行腦利鈉肽靜脈輸注可改善預(yù)后，縮短住院時(shí)間早期、及時(shí)、適量使用，預(yù)后更好2019年，美國(guó)ADHERE注新活素用法用量新活素用法用量 急性心力衰竭診斷與治療指南推薦：負(fù)荷劑量：1.5g/kg，3-5分鐘緩慢、勻速推注；維持劑量速率：0.0075-0.015g/kg/min，一般3天，不超過(guò)7天。給藥：先予以負(fù)荷劑量，再使用維持劑量

18、為保證藥物穩(wěn)定性，建議每支新活素單獨(dú)配制新活素用法用量新活素用法用量病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高體溫38.9，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平臥，自服頭孢呋辛酯及平喘化痰等藥物治療無(wú)效入院。查體：T:38.9，P:133bpm，R：45次/分，Bp 180/50mmHg，端坐位，急性病容，頸靜脈怒張，雙肺散在干濕羅音，腹部平軟無(wú)壓痛，雙下肢輕微水腫。病例簡(jiǎn)介男性，86歲，主因發(fā)燒，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重病例簡(jiǎn)介既往史：高血壓病史50年平時(shí)血壓無(wú)法有效控制，服用多種降壓藥物血壓維持在150-180/40-70mmHg；糖尿病史35年，有糖尿病

19、周圍血管病變；冠心病陳舊心梗10余年。病例簡(jiǎn)介既往史：病例簡(jiǎn)介治療：普通病房給予抗感染、利尿、強(qiáng)心、平喘等治療效果不佳，經(jīng)無(wú)創(chuàng)通氣不能改善氧合，不能改善臨床癥狀，轉(zhuǎn)入ICU。診斷：肺感染呼衰心衰腎衰心腎綜合征病例簡(jiǎn)介治療：病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改善。決定給予血透加血濾治療。并逐漸增加脫水量。嚴(yán)格限制入量，并加強(qiáng)抗感染及支持治療。此后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。病例簡(jiǎn)介經(jīng)利尿治療后尿量無(wú)明顯增加，且水腫加重，心衰癥狀無(wú)改會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/kg/min維持泵入。尿量增加。癥狀改善。此后一直持續(xù)維持泵入，后透析頻率逐漸減少至1次/周。腎

20、功能和心功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化。會(huì)診后建議加用新活素1.5ug/kg，后改為0.015ug/（急性左心衰竭藥物治療血管擴(kuò)張藥物） rhBNP 該藥近幾年剛應(yīng)用于臨床，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。國(guó)內(nèi)制劑商品名為新活素，國(guó)外同類藥名為奈西立肽（nesiritide）。 主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加CO，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有中度的利尿作用,但代謝幾乎不通過(guò)腎臟進(jìn)行，不增加腎臟的負(fù)荷，中度腎功能不全的病人也可以使用；有利尿劑抵抗的患

21、者也可以使用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。急性心力衰竭診斷和治療指南（2019）（急性左心衰竭藥物治療血管擴(kuò)張藥物） rhBNP rhBNP VMAC和PROACTION研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來(lái)臨床和血流動(dòng)力學(xué)的改善，推薦應(yīng)用于急性失代償性心衰。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)期臨床研究提示，rhBNP較硝酸甘油靜脈制劑能夠更顯著地降低PCWP，緩解患者的呼吸困難。 應(yīng)用方法：先給予負(fù)荷劑量1.500g/kg，靜脈緩慢推注，繼以0.010.015g.kg-1.min-1靜脈滴注；也可以不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d，不超過(guò)7d。 （推薦強(qiáng)度a類，證據(jù)強(qiáng)度B級(jí)）急性心力

22、衰竭診斷和治療指南（2019）（急性左心衰竭藥物治療血管擴(kuò)張藥物） rhBNP急性心力衰竭診斷和治療指南（2019）國(guó)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)2019年2月 美國(guó)臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2019年5月 美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2019年5月 美國(guó)聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS) 急性心衰一線治療藥 2019年10月 美國(guó)ACC/AHA 收入慢性心衰指南歐洲2019年2月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2019年5月 歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南國(guó)外腦利鈉肽的指南收載美國(guó)1、新活素在救治急性心力衰竭患者中，效果確切。2、對(duì)于容量負(fù)荷重，尿量增加后能夠改善癥狀的患者尤其適用。4、副作用小，低血壓不嚴(yán)重；腎前性的腎功能不全用藥后隨心功能的好轉(zhuǎn)和尿量增加而好轉(zhuǎn)，因此不是用藥的禁忌癥。5、可以與血管擴(kuò)張劑、包括靜脈使用的血管擴(kuò)張劑如硝酸酯類藥物或硝普鈉合用。6、心衰的治療必須采用綜合措施：如BIPAP呼