系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展

1、系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展系統(tǒng)性硬化systeislersis，SS是一種以疾病特異性抗體產(chǎn)生、微血管損傷，以及皮膚和/或內(nèi)臟進(jìn)展性纖維化為特征的自身免疫性疾病1。肺部受累是目前SS最主要的致死和致殘?jiān)?。其累及肺的表現(xiàn)形式包括：間質(zhì)性肺疾病interstitiallungdisease，ILD、肺血管疾并慢性呼吸道疾病等。60%的SS患者有ILD的臨床表現(xiàn)，80%SS患者肺活檢有ILD病理表現(xiàn)；盡管只有15%的SS相關(guān)間質(zhì)性肺疾病SS-ILD患者開展為嚴(yán)重的肺功能限制性肺疾病，但其高病死率仍然嚴(yán)重威脅硬皮病患者的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2/3以上的SS患者有肺部受

2、累，SS患者死亡原因中肺受累占23%。SS肺本文由論文聯(lián)盟搜集整理?yè)p害治療困難，尤其是晚期患者，為進(jìn)步對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將SS肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。1中醫(yī)研究現(xiàn)狀SS肺損害主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化pulnaryfibrsis，PF和肺動(dòng)脈高壓pulnaryarterialhyper-tensin，PAH。中醫(yī)學(xué)無(wú)SS肺損害病名。?素問(wèn)痹論?：凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔。?癥因脈治肺痹?闡述更詳細(xì)：肺痹之癥，即皮痹也，煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下。這些描繪均類似SS肺損害的表現(xiàn)，故本病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)肺痹范疇。1.1病因病機(jī)1.1.1外邪侵襲外邪侵襲為肺痹

3、最主要的病因，早在?內(nèi)經(jīng)?中就提出：皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也。清代陳士鋒也有一樣的看法，曰：肺痹之成于氣虛，盡人而不知也肺氣受傷，而風(fēng)寒濕邪遂填塞肺竅而成痹已?，F(xiàn)代醫(yī)家也認(rèn)為，肺痹多以肺氣虛損為本，外邪入侵為標(biāo)。姚楚芳等2推崇?雜病源流犀濁?所云痹既入肺，那么臟器痹而不通，肺虛為本，外邪乘虛而入，肺失宣降，致喘促氣急，甚至臥那么氣喘，從而發(fā)生肺痹。1.1.2痰瘀壅阻周平安3沿用朱丹溪肺脹而咳，或左或右，不得眠，此痰夾瘀血，礙氣而病，痰夾瘀血，遂成窠囊的說(shuō)法，將痰瘀壅阻作為肺痹的主要病機(jī)，認(rèn)為痰瘀同源是津血同源在病理上的表現(xiàn)。邪氣入侵或七情內(nèi)傷，氣機(jī)升降

4、失常那么成氣滯，氣滯那么津血不行，津液停聚那么痰飲生，血不行那么瘀血生。久病心氣漸虛無(wú)力推動(dòng)氣血，加重氣滯血瘀。田正鑒4將痰瘀互結(jié)作為肺痹的根本病機(jī)，內(nèi)有瘀血，那么阻礙氣道，不得升降，氣壅那么水壅，水壅那么為痰飲。此外，瘀血進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，致痰飲生，痰飲反過(guò)來(lái)加重氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，纏綿日久，正氣漸虛，終致病情纏綿難愈。1.1.3肺脾腎虛損郭剛5認(rèn)為，肺痹之本在于肺脾腎三臟虛損，肺虛那么外邪入侵，久之肺絡(luò)瘀滯；或平素飲食不節(jié)，漸致脾虛，土不生金，那么致肺臟更加虛損；或年老腎虧，腎火缺乏而水泛為痰，腎不納氣，金水失調(diào)，均可致肺失宣發(fā)，出現(xiàn)氣短喘嗽，動(dòng)那么尤甚等病癥。許宗偉6總結(jié)許建中教授的經(jīng)歷認(rèn)

5、為，肺虛為先導(dǎo)，氣機(jī)宣降失常，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難等；久病及脾腎，脾虛那么運(yùn)化失常，表現(xiàn)為氣短乏力、納差；腎虛那么納氣功能下降，表現(xiàn)為呼多吸少，動(dòng)那么氣喘；晚期那么開展為陰陽(yáng)兩虛，表現(xiàn)為唇舌晦暗、胸中憋悶。1.2中醫(yī)藥治療1.2.1分期治療田正鑒4將痰瘀互結(jié)作為PF的根本病機(jī)，認(rèn)為痰濁、瘀血不僅是病理產(chǎn)物，還是致病因素，痰瘀互結(jié)日久耗氣傷陰，病情纏綿難愈，并主張分期治療，急性期以祛痰化瘀為主，輔以健脾益肺，常用款冬花、法半夏、三七、丹參、當(dāng)歸、枳殼、陳皮等。緩解期多以健脾益肺為主，輔以活血化痰，常用四君子湯補(bǔ)益肺氣，配沙參、麥冬等以滋養(yǎng)胃陰，共奏培土生金之效。崔紅生等7提出毒損肺絡(luò)理論，治療上

6、重視通補(bǔ)肺絡(luò)，將肺痹分為早期和晚期。早期多有六淫襲肺，損傷絡(luò)脈，血瘀阻絡(luò)，氣機(jī)升降失常，而發(fā)生咳喘，治療上以辛以通之為根底，根據(jù)外邪不同，分為辛溫散寒通絡(luò)、辛涼化痰通絡(luò)、清熱潤(rùn)燥通絡(luò)；晚期邪氣郁久成毒阻絡(luò)，正氣耗傷，故在通的根底上，注重補(bǔ)虛，如用益氣活血通絡(luò)之黃芪、川芎、地龍、桂枝等，或補(bǔ)肺腎之熟地黃、山茱萸、冬蟲夏草、當(dāng)歸等，益氣養(yǎng)陰之沙參、太子參、牡丹皮等。張鳳山8認(rèn)為，邪氣在表不解，內(nèi)入于肺，氣血不行，肺絡(luò)不通，而發(fā)為本玻治療上通補(bǔ)并用，提倡補(bǔ)氣活血通絡(luò)，臨床上分為兩期，急性加重期加魚腥草、桔梗、法半夏，清熱化痰，開宣肺氣；慢性遷延期加桑白皮、沙參、麥冬，益氣養(yǎng)陰。1.2.2辨證分型治療

7、目前，較少醫(yī)家對(duì)該病進(jìn)展辨證分型治療。姚景春等9認(rèn)為，該病肺腎虛損為本，瘀血痰熱為標(biāo)，治療上采用解毒活血、祛瘀化痰以祛邪實(shí)，溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)陰以補(bǔ)虛。并將本病分為5個(gè)證型：外邪襲肺證，治宜宣肺解表通絡(luò)，風(fēng)寒者可參加麻黃、杏仁等，風(fēng)溫者可入薄荷、牛蒡子等，暑濕者可參加薏苡仁、西瓜翠衣等；痰熱郁肺證，方用桑白皮湯加減，以清熱化痰，宣肺通絡(luò)；痰濁郁肺證，方用二陳平胃散合三子養(yǎng)親湯加減，以燥濕化痰，降氣平喘；肺氣虛耗證，治宜益氣養(yǎng)陰補(bǔ)肺，方用生脈散合補(bǔ)肺湯加減；肺腎兩虛證，治宜陰陽(yáng)雙補(bǔ)，補(bǔ)腎納氣平喘，方用七味都?xì)馔韬仙}散加減。朱玉龍等10認(rèn)為，該病痰熱壅肺在上，腎氣虛損在下，將該病分為6個(gè)證型：風(fēng)熱

8、犯肺證，方用桑菊飲合竹葉石膏湯加減，以宣肺止咳；痰熱郁肺證，方用麻杏石甘湯合五味消毒飲加減，以清熱化痰平喘；心肺氣虛血瘀證，方用八珍湯加減，以心肺雙補(bǔ)，益氣活血；氣陰兩虛、血脈瘀阻證，方用生脈散合天王補(bǔ)心丹加減，以益氣養(yǎng)陰，活血祛瘀通絡(luò)；心脾腎陽(yáng)虛、水泛血瘀證，方用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減，以溫陽(yáng)活血利水；陰陽(yáng)俱虛證，方用參附湯合生脈散加減，以大補(bǔ)陰陽(yáng)，回陽(yáng)救逆。2西醫(yī)研究現(xiàn)狀2.1發(fā)病情況SS為死亡率較高的結(jié)締組織疾病之一，肺損害為最主要的死因。TyndallAJ等11分析了歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病實(shí)驗(yàn)研究組中心234例SS死亡患者發(fā)現(xiàn)，PF占35%，PAH占26%。SS肺損害主要表現(xiàn)占肺間質(zhì)性

9、病變ILD，其次為PAH，而PF在SS-ILD中最常見。美國(guó)和歐洲的資料顯示，SS-ILD的發(fā)生率約占30%37%，而PAH僅次于ILD，約占15%35%。PAH既可以由長(zhǎng)期的PF引起，即繼發(fā)性PAH，也可獨(dú)立于SS-ILD，即孤立性PAH12。2.2發(fā)病機(jī)制2.2.1膠原異常纖維化為SS最大的特點(diǎn)，目前認(rèn)為，主要原因?yàn)榧?xì)胞外基質(zhì)extraellularatrix，E的沉積物堆積在肺臟并代替正常組織。而成纖維細(xì)胞FB是合成膠原最主要的場(chǎng)所，SS患者存在血管功能紊亂，長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，產(chǎn)生包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-TGF-、白細(xì)胞介素-1IL-1在內(nèi)的致纖維化因子，激活并促進(jìn)FB的增殖，還能介導(dǎo)

10、血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向分泌型轉(zhuǎn)變。此外，活化的FB還可轉(zhuǎn)化成成肌纖維細(xì)胞F，此細(xì)胞能合成更多的膠原，分泌致纖維化的細(xì)胞因子，增殖的FB、分泌型的平滑肌細(xì)胞及F均可產(chǎn)生大量膠原，沉積于肺臟，形成SS-ILD。膠原沉積在肺血管，引起內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致肺血管重塑，形成SS-PAH13-14?；|(zhì)金屬蛋白酶Ps是降解膠原的蛋白成分，是重要的金屬蛋白酶。而金屬蛋白酶抑制劑TIPs除抑制Ps的活性外，還能刺激FB增生。SS患者TIPs表達(dá)上調(diào)及Ps表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致E不能正常降解，過(guò)量E沉積于肺組織15。TGF-是組織纖維化的始動(dòng)因子，可促進(jìn)FB增殖并分化為F，F(xiàn)反過(guò)來(lái)又促進(jìn)TGF-的分泌。其中TGF-

11、1與PF關(guān)系最為親密，通過(guò)抑制Ps的活性，促進(jìn)TIPs發(fā)揮作用，從而引起膠原的沉積而導(dǎo)致纖維化16。2.2.2血管異常微血管異常為SS的始動(dòng)因素，主要機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。內(nèi)皮功能長(zhǎng)期紊亂導(dǎo)致血管活性物質(zhì)失衡，縮血管物質(zhì)增多，包括一氧化氮N、前列環(huán)素PGI2在內(nèi)的擴(kuò)血管物質(zhì)減少，致肺血管阻力增加，形成PAH。內(nèi)皮素ET是一種較強(qiáng)的血管收縮因子，存在于血管內(nèi)皮及各種組織中，有ET-1、ET-2、ET-3三個(gè)亞型。SS-PAH患者循環(huán)中ET-1增多，高程度的ET-1主要與存在于內(nèi)皮細(xì)胞中ETA受體結(jié)合后，激活蛋白激酶，增加細(xì)胞內(nèi)a2+濃度，導(dǎo)致血管收縮17。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生抑制血小板聚集的

12、細(xì)胞因子，內(nèi)皮受損導(dǎo)致血小板激活、聚集。血小板激活后促進(jìn)FB釋放促纖維化因子，并產(chǎn)生為E合成原料的氨基聚糖，參與肺血管重塑。另一方面，血小板的聚集參與血栓形成，多種因素共致血管阻力增加，加重SS-PAH18。2.2.3免疫異常SS患者肺血管壁上有大量免疫復(fù)合物沉積，說(shuō)明免疫異常也參與了SS肺部損害。各種因素導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化后進(jìn)一步引起免疫反響，最終導(dǎo)致肺血管炎。Th1/Th2失衡假說(shuō)為目前公認(rèn)的SS纖維化的理論。elniF等19研究發(fā)現(xiàn)，SS-ILD患者Th2型細(xì)胞因子的程度明顯高于SS不伴肺間質(zhì)纖維化的患者。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Th2細(xì)胞培養(yǎng)后可誘導(dǎo)纖維化。此外，長(zhǎng)期P

13、F導(dǎo)致肺血管床明顯減少，嚴(yán)重影響氣體交換過(guò)程，導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生，肺間質(zhì)和支氣管周圍纖維化或肺間小動(dòng)脈內(nèi)膜增生均可造成管腔的狹窄，繼而血流變慢，阻力增加，各種因素共同導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓增高，開展為繼發(fā)性PAH20。2.3生物學(xué)標(biāo)記物與SS肺損害B型腦利鈉肽BNP主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，留神肌細(xì)胞受到刺激如牽拉時(shí)，在酶的作用下分解成無(wú)活性的N-末端B型腦鈉肽前體NT-pr-BNP和有活性的BNP，兩者均可評(píng)價(jià)SS-PAH的嚴(yán)重程度，血清BNP20plL-1的患者的死亡率為BNP4plL-1的患者的14倍，NT-pr-BNP與皮膚硬化及限制性通氣障礙程度成正比，更常用于評(píng)估SS-PAH嚴(yán)重程度21-

14、22。血清肺泡外表活性蛋白ASP-A、肺泡外表活性蛋白DSP-D是另一系列有價(jià)值的SS-ILD血清生物學(xué)標(biāo)記。兩者均由型肺泡上皮細(xì)胞和氣道lara細(xì)胞分泌，SP-A與肺活量、一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)，較SP-A更敏感，SP-D結(jié)合胸部X線片診斷SS-ILD，敏感性增加至97%。血清SP-D程度90ngL-1的患者更容易發(fā)生肺泡炎和肺部磨玻璃樣變23。肺泡型上皮細(xì)胞外表抗原KL-6是一種大分子量糖蛋白，由型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管細(xì)胞表達(dá)，可反映肺泡損傷程度。BnellaF等24認(rèn)為，血清KL-6與HRT肺纖維化評(píng)分、皮膚受累程度和SS疾病活動(dòng)指數(shù)成正相關(guān)，比SP-D更敏感。2.4自身抗體與SS肺損害

15、SS患者體內(nèi)可以檢測(cè)到一些特異性的自身抗體，不僅有助于早期診斷，還可預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體抗Sl-70抗體陽(yáng)性的患者多開展為dSS，更易發(fā)生孤立性PAH和PF，其滴度與PF的程度有關(guān)25。抗RNA聚合酶抗體陽(yáng)性的患者容易發(fā)生腎危象，但不易發(fā)生PF。由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能有效預(yù)防腎危象，故此抗體陽(yáng)性提示預(yù)后良好。此外，抗組蛋白抗體AHA、抗心磷脂抗體AL、抗U1核糖核蛋白抗體抗U1RNP抗體、抗U3核糖核蛋白抗體抗U3RNP抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體AEA陽(yáng)性的患者更容易發(fā)生孤立性PAH?？筓1RNP抗體可通過(guò)尚未說(shuō)明的分子免疫途徑引起肺動(dòng)脈血管壁的增殖，從而參與PAH的形成。血清AL

16、程度與肺動(dòng)脈壓程度成正比，可作為評(píng)估PAH嚴(yán)重性的血清學(xué)標(biāo)志。AEA與PAH、PF相關(guān)，其機(jī)制主要是通過(guò)活化aspase3通路和增加原纖維蛋白-1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管受損26。目前，這些抗體仍在研究階段，詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。2.5治療2.5.1降低肺動(dòng)脈壓2.5.1.1PGI2PGI2由肺臟內(nèi)皮細(xì)胞合成，可通過(guò)降低血黏度而降低毛細(xì)血管前阻力，還可與腺苷受體結(jié)合，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷AP濃度，松弛血管平滑肌17。依前列醇epprstenl為人工合成的PGI2類藥物，可明顯改善6in步行間隔 6T、心功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。由于該藥需中心靜脈導(dǎo)管持

17、續(xù)給藥，更易發(fā)生感染、出血等不良反響發(fā)生率，故使用需慎重。吸入性伊洛前列素ilprst為依前列醇同類物，lsheskiH等27用伊洛前列素治療19例伴右心衰的SS-PAH患者，3個(gè)月后患者心功能分級(jí)、6T明顯改善。伊洛前列素可明顯改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和運(yùn)動(dòng)耐受量，為重癥SS-PAH患者提供了新的治療手段。2.5.1.2內(nèi)皮素受體拮抗劑SS患者循環(huán)中ET較高，通過(guò)與ETA受體結(jié)合增加肺血管阻力。ET受體拮抗劑可阻斷這一過(guò)程。非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦bsentan對(duì)ETA和ETB受體均有阻斷作用，可通過(guò)延緩?fù)庵苎芎头蝿?dòng)脈血管的重塑過(guò)程，從而改善運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的PAH，可作為中重度SS-PAH患者的首選治療藥物。illiasH等28進(jìn)展了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年涉及92例SS-PAH患者的研究，結(jié)果說(shuō)明，波生坦對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、心功能分級(jí)及生存率明顯改善。2.5.1.3磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑可通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷途徑，增加N、PGI2的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，松弛肺血管平滑肌，從而擴(kuò)張肺血管20。西地那非Sildenafil為磷酸二酯酶5抑制劑，通過(guò)降低肺血管阻力，增加心輸出量，改善心功能，從而改善患者病情。王四海29用西地那非治療56例PAH患者，12周后患者6T增加44，PAP下降6Hg1Hg=0.133kPa。2.5.2抗纖維化甲磺酸伊馬替尼I為酪氨酸蛋白激酶抑制劑，