藥物共晶概述課件

1、藥物共晶概述藥物共晶概述Pharmaceutical cocrystalCocrystal 藥物共晶簡介01藥物共晶制備和表征02藥物共晶的設(shè)計03藥物共晶的優(yōu)點04Pharmaceutical cocrystalCocrys 藥物共晶簡介Bonding formMolecule 藥物共晶簡介Bonding formMolecule 藥物共晶簡介超分子自組裝supermolecular synthon分子間作用力intermolecularinteractionBalance 熱力學(xué)動力學(xué) 分子識別范德華力 堆積 鹵 鍵 氫 鍵 藥物共晶簡介超分子自組裝分子間作用力Balance 熱力 藥物共

2、晶簡介 藥物共晶簡介 藥物共晶簡介傳統(tǒng)方法藥物共晶溶劑分子易流失酸、堿性配位離子高穩(wěn)定性酸、堿和非離子化分子 其它藥物成分 氨基酸 礦物質(zhì) 維他命 藥物賦形劑 防腐劑 食品添加劑配位分子選擇性廣有限的配位離子 藥物共晶簡介傳統(tǒng)方法藥物共晶溶劑分子易流失酸、堿性配位離 藥物共晶簡介維持藥物穩(wěn)定性和性質(zhì)，提高生物利用度形成無定形化合物成鹽或絡(luò)合物藥物封裝改變晶體形式（多晶型、水合物）藥物共晶 藥物共晶簡介維持藥物穩(wěn)定性和性質(zhì)，提高生物利用度形成無定 藥物共晶的制備和表征制備方法反應(yīng)結(jié)晶干法研磨溶液輔助研磨冷卻結(jié)晶蒸發(fā)結(jié)晶漿式結(jié)晶噴霧結(jié)晶差示掃描量熱法Kofler法 藥物共晶的制備和表征制備方法反應(yīng)

3、結(jié)晶干法研磨溶液輔助研磨 藥物共晶的制備和表征X-射線衍射法顯微鏡法 固體核磁法熱分析法藥物共晶表征光譜法熱載臺顯微鏡偏光顯微鏡掃描顯微鏡粉末衍射單晶衍射紅外光譜拉曼光譜差熱分析熱重分析差示掃描量熱分析 藥物共晶的制備和表征X-射線顯微鏡法 固體核磁法熱分析法 藥物共晶的設(shè)計 對藥物的分子構(gòu)象、排列以及各種官能團(tuán)等結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行分析 考慮競爭位點、分子構(gòu)象、位阻效應(yīng)、競爭性偶極作用對非共價鍵成鍵的影響 藥物輔料、常用的成鹽配體、食品添加劑、其他一些活性藥物成分作為配體的首選范圍 分析預(yù)測活性藥物成分與共晶配體之間可能存在的分子間作用力以及共晶結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)分析配體篩選結(jié)構(gòu)預(yù)測成鍵影響 藥物共晶的設(shè)計

4、對藥物的分子構(gòu)象、排列以及各種官能團(tuán)等結(jié) 藥物共晶的優(yōu)點熔點溶解度溶出速率穩(wěn)定性生物利用度藥物共晶 藥物共晶的優(yōu)點熔點溶解度穩(wěn)定性生物利用度藥物共晶 藥物共晶的優(yōu)點藥物加工熔點改變藥物共晶 若藥物形成共晶后熔點降低，則有利于避免藥物在藥物熱熔擠出加工過程中發(fā)生熱分解或晶型轉(zhuǎn)化 其熱力學(xué)行為產(chǎn)生一定影響 形成共晶后，分子間作用力、晶格內(nèi)晶體堆積形式改變 藥物共晶的優(yōu)點藥物加工熔點改變藥物共晶 若藥物形成共晶后 藥物共晶的優(yōu)點 吸濕性 溶液穩(wěn)定性 熱穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性藥物共晶穩(wěn)定性防止藥物發(fā)生水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量、色澤產(chǎn)生變化。此外，還包括藥物與藥物之間，藥物與溶媒、附加劑、雜質(zhì)、容

5、器、外界物質(zhì)（空氣、光線、水分等）之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，而導(dǎo)致的藥物分解變質(zhì)活性藥物成分與共晶配體之間形成氫鍵后，其結(jié)構(gòu)中可與水分子形成氫鍵的基團(tuán)被占用，從而阻礙了藥物與水之間的作用，降低了藥物的吸濕性防止高溫下藥物分解或發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化，幫助我們解決藥物生產(chǎn)和儲存中可能出現(xiàn)的問題，如干燥、壓片過程等等 藥物共晶的優(yōu)點 吸濕性 溶液穩(wěn)定性 熱穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性藥 藥物共晶的優(yōu)點固體制劑崩解溶解溶液 若藥物溶解度小，那么即使是飽和溶液，也有可能會導(dǎo)致藥物無法達(dá)到治療的有效濃度 藥物在體內(nèi)的吸收速度通常由溶解速率決定 藥物溶解速率 極為緩慢如果藥物作用強(qiáng)烈，安全指數(shù)低，那么溶出速率高可能會帶來不良反應(yīng)，增加

6、藥物的使用風(fēng)險 藥物共晶的優(yōu)點固體制劑崩解溶液 若藥物溶解度小，那么即 藥物共晶的優(yōu)點溶解度溶出速率生物利用度 藥物共晶的優(yōu)點溶解度溶出速率生物 藥物共晶的優(yōu)點Example 2.2-4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基-4-氨甲?；奏な且粋€用于外科慢性神經(jīng)痛治療的藥物。但動物口服實驗表明其生物利用度較低。與戊二酸形成共晶后，其溶出速率增大了18倍，生物利用度也比原來提高了3倍。Example 1. 難溶性藥物AMG517與山梨酸形成共晶后，具有較好的水溶性，對其進(jìn)行的藥動力學(xué)研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax與500 mg/kg 藥物相同，前者的AUC是后者的二分之一；當(dāng)劑量相同時，共晶的Cmax和AUC分別達(dá)到藥物的8倍和9倍。Example 3.卡馬西平是一種抗癲癇藥物，難溶于水，口服吸收緩慢，因此口服劑量較大。與糖精形成藥物共晶后，實驗表明：共晶的化學(xué)穩(wěn)定性良好；物理穩(wěn)定性優(yōu)于溶劑化物和市售的無水物，且