全新選擇療效確切-托法替布助力AS管理

1、全新選擇，療效確切托法替布口服小分子藥物，助力強(qiáng)直性脊柱炎的管理010203AS的特點(diǎn)、流行現(xiàn)狀及治療目標(biāo)AS治療藥物演進(jìn)及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性內(nèi)容強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)的臨床表型之一脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)是一組相互關(guān)聯(lián)的侵犯脊柱、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)的多系統(tǒng)炎性疾病1，包括axSpA(nr-axSpA與AS)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與賴特綜合征、 銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)、炎癥性腸病關(guān)節(jié)炎以及未分化脊柱關(guān)節(jié)炎Malaviya AN, et al. Int J Rheumatol.2017;2017:1824794. 2. Deodhar, A, et al.

2、 Physician Assistant Clinics.2021;6(1):135-147./10.1016/j.cpha.2020.09.005從nr-axSpA到r-axSpA連續(xù)疾病譜的路線圖2放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(nr-axSpA)炎性背痛疾病靜止期自發(fā)緩解強(qiáng)直性脊柱炎(AS)AS和nr-axSpA以放射影像學(xué)上的“放射學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎”的程度進(jìn)行區(qū)分這些術(shù)語僅用于中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(axSpA)患者的分類，不作為單獨(dú)診斷應(yīng)用非進(jìn)展性ASnr-axSpA全球AS患病率地區(qū)間差異較大，中國AS總體患病率約為0.3%全球及中國AS患病率以男性患病高于女性系統(tǒng)性綜述1。在Medline、E

3、mbase、數(shù)據(jù)庫檢索1975年-2014年7月1日間的SpA與AS患病率相關(guān)研究，最終納入84項(xiàng)研究，旨在總結(jié)一般人群中強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的患病率系統(tǒng)性評(píng)價(jià)與薈萃分析2。在PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE、CNKI、Wanfang、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫檢索2006年-2015年間在中國進(jìn)行的AS流行病學(xué)研究或AS橫斷面研究，共納入11項(xiàng)橫斷面研究，涵蓋分布在中國大陸北部、南部和西北部的12個(gè)省和16個(gè)城市，涉及122,558人口。評(píng)估中國過去15年間AS的患病率患病率(%)全球AS患病率差異很大1,2Ritchlin C, et al.BMJ. 2021 Jan 4;37

4、2:m4447.Stolwijk C, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2016 Sep;68(9):1320-31.Zhao J, et al. Rheumatol Int.2020 Jun;40(6):859-872.北極圈北部AS：0.35(0.24-0.48)東亞AS：0.16(0.10-0.25)中國：0.29東南亞AS：0.07(0.00-0.32)南亞AS：0.06(0.00-0.37)南美洲AS：0.14(0.02-0.34)北美洲AS：0.20(0.10-0.34)歐洲AS：0.25(0.18-0.33)北美/中東AS：0.11(0.0

5、2-0.27)撒哈拉以南非洲地區(qū)AS：0.02(0.00-0.21)13AS關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的患病率2關(guān)節(jié)外表現(xiàn)患病率(%)前葡萄膜炎20-30炎癥性腸病5-10腸道組織學(xué)炎癥50-60高分辨CT顯示肺部病變52心臟傳導(dǎo)障礙3-33主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全6-10銀屑病10-25腎功能異常10-35骨質(zhì)疏松11-18椎體骨折10-181. Rudwaleit M, et al. Arthritis Rheum. 2009;60(3):717-727.2. El Maghraoui A. Eur J Intern Med. 2011 Dec;22(6):554-60. AS的典型表現(xiàn)之一是炎性腰背痛，也可伴多

6、種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)AS患者炎性腰背痛的發(fā)生率可達(dá)97.5%1德國橫斷面研究1。納入226例放射學(xué)陰性中軸SpA患者(癥狀持續(xù)時(shí)間5年)和236例AS患者(癥狀持續(xù)時(shí)間10年)，評(píng)估兩組患者的臨床表現(xiàn)AS是慢性炎癥性疾病，最終發(fā)展為骨融合Spondylitis Association of America. Ankylosing Spondylitis. Available at: http:/about/as.aspx. Accessed on 8 November 2011.Maksymowych W. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:75-81./concepts/ankyl

7、osing-spondylitis/強(qiáng)直性脊柱炎(AS)： 俗稱“蝦人”病，導(dǎo)致椎骨間的關(guān)節(jié)以及脊柱與骨盆間的關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥的長期疾病，最終導(dǎo)致受累的椎骨相互融合1。臨床特征包括炎癥、結(jié)構(gòu)損傷和骨融合2正常脊柱炎癥骨隆突關(guān)節(jié)韌帶椎骨椎間盤融合融合骨贅形成AS的進(jìn)程3脊柱的x線片表現(xiàn)有椎體骨質(zhì)疏松和方形變，椎小關(guān)節(jié)模糊，椎旁韌帶鈣化以及骨橋形成晚期廣泛而嚴(yán)重的骨化性骨橋表現(xiàn)稱為“竹節(jié)樣脊柱” 4 竹節(jié)樣脊柱4重度AS患者的腰椎側(cè)位X片顯示多個(gè)層面出現(xiàn)橋接性韌帶骨贅(骨刺)54. .sg/hllibrary/display/1058/ankylosing_spondylitis5. Jang JH

8、et al. Radiology.2011;258:192-198.AS嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和生產(chǎn)力，可致殘甚至增加病死率1. Rosenbaum JT, et al. Rheumatol Ther. 2019 Sep; 6(3): 353-367.2. Boonen A, van der Linden SM. J Rheumatol. 2006;33(Suppl 78):4-11.3. Franke LC et al. Clin Exp Rheumatol. 2009;27(Suppl 55):S118-S123. 美國真實(shí)世界研究1：37.1%和34.7%的患者表示AS對(duì)生活質(zhì)量有中度(18-

9、35分)和高度(36分)影響，軀體功能受影響最大回顧性觀察研究5：AS的年直接醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)6514美元，處方藥物費(fèi)用高達(dá)11214美元生產(chǎn)力下降是AS總疾病成本的最大組成部分2與普通人群相比，就業(yè)率較低 (55%89%)、工作障礙更多 (3%41%) 以及缺勤時(shí)間更長(每年 6-46 天)3,4生活質(zhì)量受損致殘、生產(chǎn)力降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重病死率升高AS醫(yī)療費(fèi)用：住院費(fèi)用+急診室和辦公室就診費(fèi)用處方藥費(fèi)用：生物制劑+口服藥物費(fèi)用4. Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(Suppl III):iii8-iii18.5. Greenberg JD, et al.

10、 J Rheumatol.2016 Jan;43(1):88-96.6. Exarchou S, et al. Ann Rheum Dis.2016 Aug;75(8):1466-72.基于人群的隊(duì)列研究6：AS隊(duì)列與一般人群估計(jì)病死率分別為9.5/1000人-年和5.6/1000人-年，發(fā)病率比(IRR)為1.71在所有年齡和性別分層中，AS隊(duì)列中估計(jì)病死率均高于匹配對(duì)照隊(duì)列，且病死率隨年齡增長而增加Ward MM, et al. Arthritis Care Res (Hoboken).2019Oct;71(10):1285-1299. 2. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2021

11、;61(8):893-900. 3. Sofia Ramiro.EULAR 2022.oral presentation. AS的治療目標(biāo)：減輕癥狀改善機(jī)能，保持工作能力，減少并發(fā)癥和骨骼損傷ASAS：國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；EULAR：歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)；ACR：美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)；SAA：美國脊柱炎協(xié)會(huì)2021年中國強(qiáng)直性脊柱炎診療規(guī)范1首要目標(biāo)：通過控制癥狀和炎癥防止進(jìn)行性結(jié)構(gòu)損傷保存/正?；δ芤约吧鐣?huì)參與來最大化患者的長期健康相關(guān)生活質(zhì)量2019年ACR/SAA強(qiáng)直性脊柱炎和非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的治療指南1明確指出的治療目標(biāo)：2022年ASAS/EULAR中軸型脊柱炎的管理2治

12、療目標(biāo)控制或減輕炎癥緩解疼痛和僵硬保持良好姿勢(shì)，防止脊柱或關(guān)節(jié)變形，必要時(shí)矯止畸形關(guān)節(jié)改善和提高患者生活質(zhì)量盡可能減輕癥狀改善機(jī)能保持工作能力減少疾病并發(fā)癥和預(yù)防骨骼損傷內(nèi)容010203AS的特點(diǎn)、流行現(xiàn)狀及治療目標(biāo)AS治療藥物演進(jìn)及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性細(xì)胞因子在自身免疫性和炎癥性疾病的病理生理學(xué)中起著重要作用Jamilloux Y, et al. Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390.細(xì)胞因子在自身免疫性和炎癥性疾病的病理生理學(xué)中起著重要作用。幾種細(xì)胞因子通過JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)出信號(hào)， 該通路現(xiàn)在被認(rèn)為是抑制一系列細(xì)胞因

13、子作用的主要靶點(diǎn)。JAKi越來越多地用于炎癥性和自身免疫性疾病的治療。Jamilloux Y, et al. Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390. 6. 靶基因表達(dá)axSpA是遺傳、環(huán)境、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等綜合作用的結(jié)果阻斷axSPA關(guān)鍵細(xì)胞因子和細(xì)胞通路的治療策略遺傳因素(HLA-B27等)環(huán)境因素(吸煙、生物應(yīng)力、感染、微生物)激活免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子產(chǎn)生與淋巴細(xì)胞分化IL-17抑制劑司庫奇尤單抗依奇珠單抗比美吉珠單抗布羅達(dá)單抗TNF抑制劑英夫利西單抗阿達(dá)木單抗依那西普戈利木單抗培塞利珠單抗JAKi托法替布烏帕替尼非戈替尼Th17淋巴細(xì)胞IL-23成骨

14、細(xì)胞破骨細(xì)胞活化淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞活化細(xì)胞因子產(chǎn)生附著點(diǎn)炎/脊柱炎/滑膜炎/骨重塑Th1淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞CD4-/CD8淋巴細(xì)胞IL-17 A/FIL-22TNFIL-23抑制劑Perrotta FM, et al. Open Access Rheumatol. 2022 Apr 19;14:57-66. 目前，針對(duì)不同細(xì)胞因子的靶向藥物用于axSpA的治療JAKi也已獲得FDA及EMA批準(zhǔn)用于包括AS在內(nèi)的多種風(fēng)濕性疾病的治療Winthrop, et al. Nat Rev Rheumatol . 2022 May;18(5):301-304. 托法替布(5mg，2/d)獲批用于RA治療托

15、法替布(11mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d或11mg，1/d)獲批用于PsA治療托法替布(5mg或10mg，2/d)獲批用于UC治療巴瑞替尼(2mg，1/d)獲批用于RA治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于PsA治療托法替布(5mg，2/d與MIX聯(lián)合治療)獲批用于RA治療巴瑞替尼(2mg或4mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d與MIX聯(lián)合治療)獲批用于PsA治療托法替布(5mg或10mg，2/d)獲批用于UC烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于RA治療非戈替尼(

16、100mg或200mg，1/d)獲批用于RA治療托法替布(5mg，2/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于AS治療烏帕替尼(15mg，1/d)獲批用于PsA治療非戈替尼(200mg，1/d)獲批用于UC治療2012201620172018201920202021類風(fēng)濕關(guān)節(jié)病銀屑病關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎潰瘍性結(jié)腸炎FDAEMA不同的JAKi對(duì)JAK激酶的選擇性不同，托法替布為非選擇性JAKiNash, Peter et al. Ann Rheum Dis . 2021 Jan;80(1):71-87.JAKi對(duì)JAK激酶的選擇性JAK-STAT信號(hào)通路是多種細(xì)胞生長、活化、分化、

17、凋亡及其功能發(fā)揮過程中重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與多種炎癥疾病的發(fā)病藥物選擇性托法替布JAK1，2，3+吡西替尼JAK1，2，3+烏帕替尼JAK1，(2)+巴瑞替尼JAK1，2+非戈替尼JAK1+-STAT是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5及STAT6等成員JAK激酶是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個(gè)成員：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，是藥物治療的靶點(diǎn)托法替布作用更廣譜，可抑制多種細(xì)胞因子的作用Gadina M, et al. Journal of leu

18、kocyte biology.2018;104(3): 499-514.JAK細(xì)胞因子JAK1c細(xì)胞因子(IL-2/4/7/9/15/21)gp130細(xì)胞因子家族：IL-6、IL-11、IL-31、OSM、CNTF、LIF、CT-1、NNT-1IFN-，IFN，IFN，IFNIL-10樣細(xì)胞因子(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)JAK2c細(xì)胞因子(IL-3、IL-5、GM-CSF)、TSLPgp130細(xì)胞因子家族(IL-6、IL-11、IL-31、OSM、CNTF、LIF、CT-1、NNT-1)瘦素、生長激素、催乳素、EPO、TPO、IFN、IL-13

19、IL-12、IL-23JAK3c 細(xì)胞因子(IL-2/4/7/9/15/21)TYK2IFN、IFN、IFNgp 130細(xì)胞因子IL-10樣細(xì)胞因子(L-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26)、IL-12IL-13IL-23、IL-27一代JAKi，如托法替布可阻斷多種JAK，從而抑制多種細(xì)胞因子。新藥增加了對(duì)JAK的選擇性，但對(duì)細(xì)胞因子的抑制譜變窄托法替布蘆可替尼巴瑞替尼PeficitinibMomelotinibFedratinib非戈替尼烏帕替尼ItacitinibPF-06651600BMS-986165PF-06700841抑制劑JAK激酶通路與細(xì)胞因子a

20、xSpA治療藥物的研發(fā)朝著更精準(zhǔn)的方向發(fā)展，JAKi頗具前景 Navarro-Compn V, et al. Ann Rheum Dis. 2021 Dec;80(12):1511-1521. Mohanakrishnan R, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Mar;18(3)273-280axSpA的治療模式1廣泛靶向，針對(duì)不同的細(xì)胞因子和通路藥物變化靶點(diǎn)變化傳統(tǒng)NSAIDs COX2抑制劑司庫奇尤單抗 依奇珠單抗 烏帕替尼1930200319981999200220082009201620192021TNFiIL-17iJAKibDMARDsts

21、DMARDsNSAIDs傳統(tǒng)NSAIDsCOX2抑制劑依那西普英夫利西單抗阿達(dá)木單抗培塞利珠單抗戈利木單抗司庫奇尤單抗依奇珠單抗托法替布(2021年獲FDA批準(zhǔn)用于TNFi治療應(yīng)答不足或不耐受AS治療)烏帕替尼既往，除NSAIDs為口服劑型外，其他藥物均為注射劑型JAKi的出現(xiàn)，為axSpA患者帶來另一種新型口服藥物2NSAID：非甾體抗炎藥物；axSpA：中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎；DMARD：抗風(fēng)濕藥物一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果：托法替布治療AS的ASAS20應(yīng)答率更高Deodhar A, et al. Clin Rheumatol. 2020;39(8):2307-2315基于SUCRA值的ASAS20應(yīng)答

22、的排名為：TOF 5mg：93%GOL IV 2mg/kg：90%FIL 200mg：86%治療系統(tǒng)薈萃分析，納入30項(xiàng)RCT研究，通過觀察國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(ASAS20)改善20%，以及在12-16周時(shí)Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)和反應(yīng)蛋白(CRP)與基線相比的變化，旨在研究目前和正在研究中的生物和口服小分子(OSM)治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的相對(duì)療效對(duì)比ADA：阿達(dá)木單抗；APR：阿普斯特；ASAS20：國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估中提高20%；BASFI：Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)；CRP：C反應(yīng)蛋白； CZP：賽妥珠單抗；ETN：依那西普；FIL：非戈替尼

23、；GOL：戈利木單抗； IFX：英夫利西單抗；IV：靜脈注射；IXE：依奇珠單抗；LD：負(fù)荷劑量； NA：不可用；NMA：網(wǎng)絡(luò)薈萃分析；PBO：安慰劑；Q2W：每2周；Q4W：每4周； RIS：瑞莎珠單抗；SC：皮下；SEC：司庫奇尤單抗；TOF：托法替布；UST：烏司奴單抗每個(gè)NMA的所有處理的SUCRA值的熱圖SUCRA值：高比例用綠色表示，低比例用紅色表示ASAS20(校正)應(yīng)答率圖例優(yōu)選概率排名曲線(SUCRA)被用來對(duì)每種治療方法的有效性進(jìn)行排序，并確定最佳治療齊魯制藥托法替布緩釋片于2022年4月21日在中國成功上市序號(hào)受理號(hào)藥品名稱申報(bào)單位批準(zhǔn)文號(hào)簽發(fā)日期14CYHS200058

24、3國枸櫞酸托法替布緩釋片齊魯制藥有限公司國藥準(zhǔn)字H202232412022年04月19日2022年04月21日藥品批準(zhǔn)證明文件待領(lǐng)取信息發(fā)布/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220421105823162.html托法替布緩釋片(捷維佳)是滲透泵緩釋片，具有先進(jìn)的制備工藝 一天一次 患者依從性更高托法替布緩釋片為滲透泵緩釋片，是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片基本結(jié)構(gòu)是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔。通過滲透壓將藥物通過小孔推出，使藥物以緩慢的速率釋放到片芯外JAK抑制劑托法替布緩釋

25、片（捷維佳TM ）等效原研24h內(nèi)維持平穩(wěn)有效的血藥濃度減少給藥次數(shù)運(yùn)用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QBD)”的理念采用DOE多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)滲透泵片高端口服制劑滲透壓活性物質(zhì)推動(dòng)劑等半透膜材料藥物1.顆粒制備2.有機(jī)溶劑包衣3.激光打孔4.速度一致緩釋層包衣使用關(guān)鍵工藝參數(shù)流化床制粒工藝保證批間的一致性保證衣膜的完整性保證產(chǎn)品質(zhì)量保證孔徑大小一致在線檢驗(yàn)孔徑大小釋出的濃度和速度一致保證平穩(wěn)的血藥濃度片芯：藥物+適宜輔料半透性物質(zhì)膜Data on file.托法替布緩釋片(捷維佳)與IR劑型的總濃度和峰值濃度相當(dāng)Data on file.相對(duì)生物利用度評(píng)估結(jié)果顯示，托法替布緩釋片和速釋片總濃度和峰值濃度相當(dāng)

26、，48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的1期研究，旨在評(píng)估不同劑型托法替布的血藥濃度情況。納入24例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，緩釋片(XR)和速釋片(IR)達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間分別在4小時(shí)和給藥后0.5小時(shí)，終端半衰期分別為5.9小時(shí)和3.2小時(shí)PK參數(shù)緩釋片(N=23)速釋片(N=24)AUC24(ngh/mL)246.5(50.6)237.9(40.8)Cmax (ng/mL)36.7(6.8)41.2(9.7)tmax (h)4.0(3.0,4.0)0.5 (0.5,13.0)T1/2(h)5.9 (1.8)3.2(0.8)平均血藥濃度-時(shí)間分布情況PK參數(shù)緩釋片(N=

27、23)速釋片(N=24)AUC24 (ngh/mL)272.9(45.9)266.1(38.5)Cmax (ng/mL)38.7(6.1)44.1(11.6)tmax (h)4.0(3.0,4.0)1.0()AUC24：24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線下面積；Cmax：最大血藥濃度；tmax：達(dá)峰時(shí)間；T1/2：半衰期托法替布平均血藥濃度(ng/ml)托法替布速釋片10mg/日劑量(5 mg BID)托法替布緩釋片11mg/日劑量(QD)單劑量給藥(第1天)標(biāo)準(zhǔn)給藥后時(shí)間（時(shí)）6050403020100-10081624324048托法替布平均血藥濃度(ng/ml)多劑量給藥(第5天)標(biāo)準(zhǔn)給藥后時(shí)

28、間（時(shí)）-100-1020304050602420161284002040608001224TR時(shí)間(時(shí))血藥濃度(ng/ml)本研究是在空腹和餐后狀態(tài)下健康成年受試者中進(jìn)行的中心、隨機(jī)、開放、兩周期、兩序列交叉生物等效性研究。研究分空腹生物等效性和餐后生物等效性研究兩部分進(jìn)行，空腹和餐后分別入組32例和28例進(jìn)行生物等效性研究TR0122436時(shí)間(時(shí))110100血藥濃度(ng/ml)受試者空腹口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時(shí)間曲線受試者空腹口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時(shí)間半對(duì)數(shù)曲線36研究結(jié)果顯示，受試者空腹分別服用托法替布緩釋片和原研藥后，Cmax

29、和AUC幾何均值比值的置信區(qū)間均落在等效范圍80-125%內(nèi)幾何均值及比值(N=28)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(單位)受試制劑(T)參比制劑(R)T/R(%)90%置信區(qū)間(%)個(gè)體內(nèi)變異(%)把握度(%)等效性結(jié)論Cmax (ng/mL)54.1552.44103.2691.49, 116.5529.1181.4等效AUCo-t(hour*ng/mL)318.16323.8498.2595.02, 101.587.8899.9等效AUCo-(hour*ng/mL)324.22330.7298.0495.05, 101.127.3099.9等效餐后藥代參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析托法替布緩釋片(捷維佳)與原研藥在中國健

30、康受試者空腹?fàn)顟B(tài)下生物等效Data on file.托法替布緩釋片(捷維佳)與原研藥在中國健康受試者餐后狀態(tài)下生物等效02040608001224TR時(shí)間(時(shí))血藥濃度(ng/ml)本研究是在空腹和餐后狀態(tài)下健康成年受試者中進(jìn)行的中心、隨機(jī)、開放、兩周期、兩序列交叉生物等效性研究。研究分空腹生物等效性和餐后生物等效性研究兩部分進(jìn)行，空腹和餐后分別入組32例和28例進(jìn)行生物等效性研究TR0122436時(shí)間(時(shí))0.1110100血藥濃度(ng/ml)受試者餐后口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時(shí)間曲線受試者餐后口服受試劑T、參比制劑R后托法替布的平均血藥濃度時(shí)間半對(duì)數(shù)曲線36研究結(jié)

31、果顯示，受試者餐后分別服用托法替布緩釋片和原研藥后，Cmax和AUC幾何均值比值的置信區(qū)間均落在等效范圍80-125%內(nèi)幾何均值及比值(N=28)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(單位)受試制劑(T)參比制劑(R)T/R(%)90%置信區(qū)間(%)個(gè)體內(nèi)變異(%)把握度(%)等效性結(jié)論Cmax (ng/mL)76.2173.27104.0199.07, 109.2010.70 99.9等效AUCo-t(hour*ng/mL) 354.82352.27100.7296.73, 104.888.8999.9等效AUCo-(hour*ng/mL)359.79356.36100.9697.25, 104.828.2399

32、.9等效餐后藥代參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析Data on file.內(nèi)容010203AS的特點(diǎn)、流行現(xiàn)狀及治療目標(biāo)AS治療藥物演進(jìn)及JAKi研究現(xiàn)狀托法替布治療AS的療效與安全性托法替布用于AS的II期試驗(yàn)：為期16周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究目的：探討不同劑量托法替布治療AS的有效性與安全性研究方法：為期16周的期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究van der Heijde D, et al. van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.主要療效終點(diǎn)：口服托法替布患者12周時(shí)ASAS20應(yīng)答率次要療效終點(diǎn)

33、：ASAS40應(yīng)答率、ASDAS-CRP、BASDAI50應(yīng)答率、骶髂關(guān)節(jié)與脊柱的SPARCC評(píng)分等安全性終點(diǎn)：不良反應(yīng)發(fā)生率及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)處于活動(dòng)期的成年AS患者(n=207)，既往未接受過生物制劑治療安慰劑組(n=51)托法替布 2mg組(n=52)托法替布 5mg組(n=52)托法替布 10mg組(n=52)BID，連續(xù)用藥12周，并繼續(xù)隨訪4周ASAS：國際脊柱關(guān)節(jié)炎學(xué)會(huì)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；SPARCC：加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟；BASDAI：Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)Emax 模型ASAS20應(yīng)答率(%)NRI算法ASAS20應(yīng)答率(%)托法替布5 mg的ASAS20應(yīng)答率顯著優(yōu)于安慰劑托法替

34、布5 mg和10 mg的ASAS20應(yīng)答率高于安慰劑組為期16周的期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入207例成年疾病活動(dòng)性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周托法替布10mg治療12周，ASAS20應(yīng)答率較安慰劑提高27.3%van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.*P0.001 vs. 安慰劑*27.3%11.4%ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的評(píng)估；ASAS 20：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善20%且絕對(duì)改善1個(gè)單位10

35、單位量表，其余維度完全無惡化* Emax模型使用完整分析集(所有患者接受1劑研究藥物)來表征劑量-反應(yīng)關(guān)系；NRI：無應(yīng)答者插補(bǔ)，用于缺失ASAS20應(yīng)答托法替布組托法替布組ASAS40應(yīng)答率ASDAS應(yīng)答率BASDAI50應(yīng)答率托法替布治療12周，ASAS40、ASDAS及BASDAI50應(yīng)答率均顯著高于安慰劑van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.為期16周的期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入207例成年活動(dòng)性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療1

36、2周，持續(xù)隨訪4周2 mg安慰劑5 mg10 mg2 mg安慰劑5 mg10 mg2mg安慰劑5mg10mg托法替布托法替布托法替布應(yīng)答率(%)應(yīng)答率(%)應(yīng)答率(%)*P0.05，* P0.01，*P0.001 vs. 安慰劑ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的評(píng)估；ASAS 40：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善40%且絕對(duì)改善2個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASDAS：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分(分?jǐn)?shù)越高，說明疾病活動(dòng)度越高，病情越嚴(yán)重，分成4個(gè)層級(jí)：ASDAS1.3，疾病活動(dòng)度分級(jí)疾病緩解；1.3ASDAS2.1，疾病活動(dòng)度分級(jí)疾病低度活動(dòng)；2.1ASDAS3.5，疾病活動(dòng)度

37、分級(jí)疾病高度活動(dòng))BASDAI：單維度共13個(gè)條目，評(píng)估患者上1周疲乏的程度及其對(duì)認(rèn)知、生理、心理、社交方面的影響。采用0-4分評(píng)分法，0代表“一點(diǎn)也不”，4代表“非?！?，量表總分052分，分?jǐn)?shù)越高，表明患者的疲乏程度越輕，生活質(zhì)量越高；BASDAI 50改善標(biāo)準(zhǔn)：BASDAI改善50%影像學(xué)方面，與安慰劑相比，托法替布5mg及10mg治療12周后，SPARCC骶髂關(guān)節(jié)及脊柱評(píng)分均顯著改善托法替布治療12周，顯著改善SPARCC骶髂關(guān)節(jié)及脊柱評(píng)分van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.為期16周的期多中心

38、、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入207例成年活動(dòng)性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周*P0.05 vs. 安慰劑*P0.05 vs. 安慰劑*P0.001 vs. 安慰劑SPARCC：加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟2 mg安慰劑5 mg10 mg*2 mg安慰劑5 mg10 mg評(píng)分自基線的平均變化評(píng)分自基線的平均變化SPARCC骶髂關(guān)節(jié)評(píng)分SPARCC脊柱評(píng)分托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：治療12周時(shí)，托法替布治療12周更多患者達(dá)到SPARCC MICSPARCC骶髂關(guān)節(jié)評(píng)分2 mg5 mg/10 mg匯總SPA

39、RCC脊柱評(píng)分SPARCC骶髂關(guān)節(jié)和脊柱評(píng)分加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評(píng)分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關(guān)節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析旨在評(píng)估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評(píng)分中MIC的實(shí)現(xiàn)情況，以及與臨床應(yīng)答的相關(guān)性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達(dá)到/未達(dá)到MIC的患者間比較第 12 周的研究終點(diǎn)Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.安慰劑達(dá)到MIC的患者比例(%)達(dá)到MIC的患者比例(%)達(dá)到MIC的

40、患者比例(%)*P0.05，*P0.01 vs. 安慰劑*SPARCC：加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC骶髂關(guān)節(jié)評(píng)分達(dá)到MIC患者的ASAS20/40應(yīng)答率更高ASAS20達(dá)到ASAS20的患者比例(%)ASAS40達(dá)到ASAS40的患者比例(%)達(dá)到MIC的患者未達(dá)到MIC的患者加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評(píng)分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關(guān)節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析。旨在評(píng)估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰

41、劑治療后，SPARCC評(píng)分中MIC的實(shí)現(xiàn)情況，以及與臨床應(yīng)答的相關(guān)性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達(dá)到/未達(dá)到MIC的患者間比較第12周的研究終點(diǎn)Maksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑達(dá)到MIC的患者未達(dá)到MIC的患者ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的評(píng)估；ASAS 20：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善20%且絕對(duì)改善1個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善40%且絕對(duì)改善2個(gè)單位1

42、0單位量表，其余維度完全無惡化2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC骶髂關(guān)節(jié)評(píng)分達(dá)到MIC患者的ASDASMI/CII應(yīng)答率更高加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評(píng)分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關(guān)節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后。分析旨在評(píng)估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評(píng)分中MIC的實(shí)現(xiàn)情況，以及與臨床應(yīng)答的相關(guān)性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達(dá)到/未達(dá)到MIC的患者間比較第12周的研究終點(diǎn)Maksymowych WP,et al. Rheumatology (O

43、xford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.達(dá)到ASDAS MI的患者比例(%)ASDAS MI(自基線改變2)ASDAS CII(自基線改變1.1)達(dá)到MIC的患者未達(dá)到MIC的患者達(dá)到MIC的患者未達(dá)到MIC的患者達(dá)到ASDAS CII的患者比例(%)ASDAS MI(major improvement)：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分-重大改善；ASDAS CII(clinically important improvement)：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分-臨床意義的重要改善2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替

44、布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC患者的ASAS20/40應(yīng)答率更高M(jìn)aksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.達(dá)到ASAS20的患者比例(%)達(dá)到ASAS40的患者比例(%)ASAS20ASAS40SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC的患者SPARCC脊柱評(píng)分未達(dá)到MIC的患者SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC的患者SPARCC脊柱評(píng)分未達(dá)到MIC的患者ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的評(píng)估； ASAS 20：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善20%且絕對(duì)改善1個(gè)單位10單位

45、量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善40%且絕對(duì)改善2個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布托法替布II期研究的事后分析：SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC患者的ASDASMI/CII應(yīng)答率更高Patients achieving the MIC for SPARCC SIJ score(2.5-point decrease)Patients not achieving the MIC for SPARCC SIJ score(2.5-point decrease

46、)SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC的患者SPARCC脊柱評(píng)分未達(dá)到MIC的患者M(jìn)aksymowych WP,et al. Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1390-1399.加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究聯(lián)盟(SPARCC) MRI 評(píng)分的最小重要變化(MIC)值為骶髂關(guān)節(jié)2.5和脊柱5II期研究事后分析旨在評(píng)估在未接受生物制劑治療的AS患者中，采用托法替布或安慰劑治療后，SPARCC評(píng)分中MIC的實(shí)現(xiàn)情況，以及與臨床應(yīng)答的相關(guān)性；共164例患者具有可用的MRI數(shù)據(jù)，在達(dá)到/未達(dá)到MIC的患者間比較第12周的研究終點(diǎn)ASDAS MI(自基線改變2)ASDAS

47、 CII(自基線改變1.1)達(dá)到 ASDAS MI的患者比例(%)達(dá)到ASDAS CII的患者比例(%)SPARCC脊柱評(píng)分達(dá)到MIC的患者SPARCC脊柱評(píng)分未達(dá)到MIC的患者ASDAS MI(major improvement)：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分-重大改善；ASDAS CII(clinically important improvement)：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分-臨床意義的重要改善2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布2 mg5 mg/10 mg匯總安慰劑托法替布僅報(bào)告1例心血管不良事件(高血壓) (托法替布 10mg組)，2例治療相關(guān)的帶狀皰疹(托法替布 2 m

48、g組及10 mg組各1例)無結(jié)核、腫瘤、胃腸穿孔及死亡報(bào)告。劑量依賴的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異?？稍?6周時(shí)恢復(fù)正常托法替布治療AS的安全性良好，嚴(yán)重AE發(fā)生率低安慰劑N=51托法替布2 mg BIDN=52托法替布5 mg BIDN=52托法替布10 mg BIDN=52AEs，n (%)TEAEs22 (43.1)23 (44.2)28 (53.8)27 (51.9)治療相關(guān)14 (27.5)14 (26.9)12 (23.1)14 (26.9)嚴(yán)重AE2 (3.9)01 (1.9)1 (1.9)治療相關(guān)1 (2.0)000因AE中斷治療3 (5.9)01 (1.9)1 (1.9)治療相關(guān)2 (3.9

49、)01 (1.9)1 (1.9) 符合監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的AEs和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果總結(jié)van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1340-1347.AE：不良事件；TEAEs：治療期出現(xiàn)的不良事件為期16周的期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入207例成年疾病活動(dòng)性AS患者，分配至安慰劑組、托法替布2 mg、5 mg及10 mg組，每天2次，治療12周，持續(xù)隨訪4周托法替布用于AS治療的III期試驗(yàn)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究目的：評(píng)估托法替布在成人活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者中的療效/安全性研究方法：III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑

50、對(duì)照試驗(yàn)Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.主要終點(diǎn)：治療16周后，AS患者的ASAS 20應(yīng)答率關(guān)鍵次要終點(diǎn)：治療16周后，AS患者的ASAS 40應(yīng)答率、ASDAS(CRP)評(píng)分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性活動(dòng)性AS患者(n=269)對(duì)2種NSAIDs反應(yīng)不足或不耐受80%未接受過生物制劑治療托法替布 5mg BID (N=133)安慰劑(N=136)直至第48周轉(zhuǎn)為托法替布 5mg BID(N=136)開放標(biāo)簽托法替布 5mg BID(N=133)治療16周ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎

51、協(xié)會(huì)的評(píng)估； ASAS 20：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善20%且絕對(duì)改善1個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化；ASAS 40：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善40%且絕對(duì)改善2個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化； ASDAS：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分；hsCRP：高靈敏度C反應(yīng)蛋白；ASQoL：強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量約80%在第1天同時(shí)使用NSAIDs托法替布 5 mg BID (N=133)安慰劑(N=136)安慰劑轉(zhuǎn)為托法替布 5 mg BID (N=136)時(shí)間(周)ASAS20應(yīng)答率(%)時(shí)間(周)ASAS40應(yīng)答率(%)ASAS20應(yīng)答率變化ASAS40應(yīng)答

52、率變化III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入269例AS患者，觀察主要終點(diǎn)為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 20應(yīng)答率；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 40應(yīng)答率、ASDAS(CRP)評(píng)分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性，旨在評(píng)估托法替布在成人活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者中的療效/安全性 * * * * * * * * * *P0.001；P0.05第16周時(shí)，托法替布顯著改善ASAS20/40應(yīng)答率且持續(xù)至第48周ASAS：國際脊椎關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)的評(píng)估； ASAS 20：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善20%且絕對(duì)改善1個(gè)單位10單位量表，其

53、余維度完全無惡化；ASAS 40：4個(gè)主要ASAS維度中至少3個(gè)維度改善40%且絕對(duì)改善2個(gè)單位10單位量表，其余維度完全無惡化Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.Tofacitinib 5 mg BID (N=133)Placebo (N=136)Placebo tofacitinib 5 mg BID (N=136)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。納入269例AS患者，觀察主要終點(diǎn)為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 20應(yīng)答率；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為治療16周后，兩組AS患者的ASAS 40應(yīng)答率、A

54、SDAS(CRP)評(píng)分、hsCRP、ASQoL、炎性背痛、晨僵及安全性，旨在評(píng)估托法替布在成人活動(dòng)性AS患者中的療效/安全性Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis . 2021 Apr 27;80(8):1004-1013.時(shí)間(周)時(shí)間(周)ASDAS，LSM(SE)hsCRP(mg/dL)，LSM(SE)ASDAS：使用hsCRP進(jìn)行強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分；hsCRP：高靈敏度C反應(yīng)蛋白；LSM：最小二乘平均值；：與基線的變化； * * * * * * * * * *托法替布 5 mg BID (N=133)安慰劑(N=136)安慰劑轉(zhuǎn)為托法替布 5 mg BID (N=136) *P0.001； P0.05第16周時(shí)，托法替布顯著改善ASDAS和hsCRP且持續(xù)至第48周ASDAShsCRP第16周時(shí)，托法替布顯著改善BASMI和FACI