醫(yī)藥行業(yè)深度研究：ADC藥物-偶聯(lián)時(shí)代-創(chuàng)新致遠(yuǎn)

1、醫(yī)藥行業(yè)深度研究：ADC藥物_偶聯(lián)時(shí)代_創(chuàng)新致遠(yuǎn)1 ADC藥物：精準(zhǔn)制導(dǎo) + 強(qiáng)效彈頭，占領(lǐng)靶向藥研發(fā)制高點(diǎn)特異性單抗 + 強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)協(xié)同治療抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs）是指將 高選擇性的 抗體 (Antibody) 和 強(qiáng)力細(xì)胞毒藥物（Payload）通過(guò)連接鏈（linker）共價(jià) 偶聯(lián)而得的新型生物藥物。ADCs 結(jié)合了單抗對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性 & 細(xì)胞毒藥 物的強(qiáng)大腫瘤殺傷能力，同時(shí)克服了單抗的細(xì)胞毒性弱 & 強(qiáng)效細(xì)胞毒藥物系統(tǒng) 毒性大的問(wèn)題，具有巨大治療優(yōu)勢(shì)。五十余年的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，ADC藥物密集獲批助推領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。

2、ADC概念首次提出于1967年，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的探索研究和Mylotarg撤市風(fēng)波， 2019年三款A(yù)DC藥物的相繼獲批正式標(biāo)志著該研發(fā)領(lǐng)域邁入爆發(fā)期。ADC 藥物：精準(zhǔn)制導(dǎo) + 強(qiáng)效彈頭抗體：特異性識(shí)別腫瘤表面靶抗原，介導(dǎo)ADC藥物在腫瘤細(xì)胞處的定位和內(nèi)吞 ；連接鏈：內(nèi)吞后在腫瘤細(xì) 胞內(nèi)高效釋放細(xì)胞 毒藥物，在血液循環(huán)和靶 外組織細(xì)胞中保持穩(wěn)定 ；細(xì)胞毒藥物：釋放后結(jié)合到相應(yīng)作用位點(diǎn)，發(fā)揮強(qiáng)效腫瘤細(xì)胞殺傷作用ADC 開啟泛偶聯(lián)時(shí)代巨幕，技術(shù)積淀助力搶占下一個(gè)制高點(diǎn)ADC 設(shè)計(jì)概念的拓展借助靶向配體將治療介質(zhì)選擇性地遞送到疾病灶點(diǎn)處發(fā)揮治療效果，催生偶聯(lián)藥物技術(shù)領(lǐng)域 百花齊放的格局。ADC 藥物作為

3、平臺(tái)型技術(shù)，先發(fā)企業(yè)建立的專利技術(shù)平臺(tái)和研發(fā)生產(chǎn)體系，不僅能針對(duì)不同靶點(diǎn) 和適應(yīng)癥進(jìn)行快速開發(fā)，也有助于向各種新型偶聯(lián)藥物賽道上切換。2 高技術(shù)門檻遍及研發(fā)全流程，突顯一站式CXO服務(wù)價(jià)值A(chǔ)DC 兼具復(fù)雜性和多樣性，CMC/非臨床/臨床研究 均面臨挑戰(zhàn)ADC 藥物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜且設(shè)計(jì)呈現(xiàn)多樣化，為CMC研究相關(guān)的生產(chǎn)制造 & 質(zhì)量控制帶來(lái)挑戰(zhàn)；疊加體內(nèi)作用過(guò)程和代 謝過(guò)程的復(fù)雜性，使非臨床研究 & 臨床研究也面臨挑戰(zhàn)，每一環(huán)節(jié)的技術(shù)門檻都較高。ADC 生產(chǎn)制造流程復(fù)雜，整體工藝與質(zhì)控體系研發(fā)能力關(guān)鍵ADC 藥物生產(chǎn)制造流程包括單抗生產(chǎn)、細(xì)胞毒藥物/連接鏈生產(chǎn)、ADC 原液和制品生產(chǎn)三大模塊，均須進(jìn)

4、行工藝開發(fā) 與驗(yàn)證，還須對(duì)所用工程細(xì)胞、起始原料及試劑制定合理的質(zhì)量控制要求。 偶聯(lián)生產(chǎn)用中間體的質(zhì)量控制較為靈活，考驗(yàn)整體工藝與質(zhì)控體系研發(fā)能力。應(yīng)結(jié)合中間體的結(jié)構(gòu)特征、理化特性、 工藝特點(diǎn)和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項(xiàng)目并設(shè)定限度，決定最終的生產(chǎn)成本和產(chǎn)品質(zhì)量。 ADC藥物生產(chǎn)多涉及高活性細(xì)胞毒藥物，在硬件設(shè)備、流程設(shè)計(jì)、人員培訓(xùn)上要求很高，需要大量的資本投入和技術(shù) 儲(chǔ)備，生產(chǎn)門檻較高。ADC關(guān)鍵質(zhì)量屬性繁雜，制定質(zhì)量控制策略須統(tǒng)攬全局單抗本身的異質(zhì)性 + 偶聯(lián)帶來(lái)的異質(zhì)性大幅提高ADC制品的復(fù)雜程度，制定質(zhì)控策略應(yīng)基于對(duì)研發(fā)全流程的把控：須綜合利用各種技術(shù)手段對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行全面表征

5、，在充分理解其臨床意義的基礎(chǔ)上，再綜合考慮偶聯(lián)用中間體的質(zhì)量控制、生產(chǎn)批次間一致性、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)等因素。3 全球ADC管線深度聚焦腫瘤，早期多樣化靶點(diǎn)蓄勢(shì)待發(fā)全球上市注冊(cè)及臨床后期ADC藥物仍較少，早期管線擁擠截止2021/08/02，全球處于活躍狀態(tài)的 ADC 藥物共 288 個(gè)，其中已上市11 個(gè)，注冊(cè)審批中 1 個(gè)、III 期 6 個(gè)，II 期 33個(gè)，I 期的 51 個(gè)，處于臨床前階段的多達(dá)186個(gè)，未來(lái)十年ADC藥物研發(fā)仍保持火熱態(tài)勢(shì)。全球ADC藥物管線深度聚焦腫瘤領(lǐng)域，實(shí)體瘤占主導(dǎo)從聚焦的疾病領(lǐng)域來(lái)看，ADC 藥物集中度非常高，91.8%集中在腫瘤領(lǐng)域，其次是免疫和肌肉骨骼領(lǐng)域，占比

6、2.0%。目前全球ADC藥物開發(fā)的主要腫瘤類型中，前十位僅一款血液瘤產(chǎn)品，實(shí)體瘤占主導(dǎo)，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等大適應(yīng)癥，同時(shí)也積極攻克胰腺癌治療難題。全球ADC藥物管線地域集中度高，中美成研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)主戰(zhàn)場(chǎng)從地域分布來(lái)看，美國(guó)、中國(guó)、韓國(guó)、英國(guó)、意大利和日本在 ADC藥物研發(fā)數(shù)量上位居前五：其中美國(guó)以153個(gè)的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)位居全球首位，中國(guó)以88個(gè)位居第二。全球ADC藥物管線布局多樣化靶點(diǎn)，潛力尚待挖掘全球處于活躍狀態(tài)的288 個(gè)ADC 藥物布局的靶點(diǎn)十分多樣化，除HER2、TROP-2、EGFR、Claudin 18.2較為扎堆外，絕大多數(shù)靶點(diǎn)布局產(chǎn)品數(shù)不超過(guò)3個(gè)，靶點(diǎn)潛

7、力待挖掘。4 研發(fā)型 ADC 藥企突圍，跨國(guó)藥企積極合作布局Seagen：ADC藥物治療先驅(qū)，引領(lǐng)ADC研發(fā)熱潮2011年8月, Seagen研發(fā)的首款A(yù)DC藥物Adcetris獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為輝瑞Malotarg退市以來(lái)首款上市的ADC藥物，標(biāo)志著ADC市場(chǎng)的重啟。隨后，Seagen與武田合作將Adcetris推廣到加拿大、日本、歐盟等40多個(gè)國(guó)家上市。2019年12月，Seagen與Astellas合作開發(fā)的Padcev加速獲批上市，成為首款靶向Nectin-4治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的ADC藥物，也是首個(gè)獲批用于治療先前接受過(guò)鉑化療和PD-1/L1抑制劑治療患者的藥物。2

8、020年8月，Seagen與GSK合作開發(fā)的Blenrep上市，是全球首個(gè)靶向BCMA治療成人多發(fā)性骨髓瘤的ADC藥物。目前已經(jīng)上市的11款A(yù)DC藥物中， Seagen參與了其中3款藥物的研發(fā)。ImmunoGen：積極授權(quán)合作，不懈探索FR靶點(diǎn)潛力公司基于細(xì)胞毒藥物DM1/DM4技術(shù)進(jìn)行了廣泛合作，除Roche的Kadcyla外還授權(quán)給Amgen、Bayer、Sanofi、Novartis、Lilly、Takeda等 跨 國(guó) 藥 企。2014年 與CytomX 達(dá) 成 交 叉 許 可 協(xié) 議 以 共 同 開 發(fā) Probody-drugconjugate療法；與MacroGenics共同開發(fā)f

9、irst-in-class 的ADAM9靶向ADC藥物。2019年3月，公司宣布其first-in-class的ADC藥物Mirvetuximab soravtansin (IMGN853) 單藥治療鉑耐藥卵巢癌III期臨床試驗(yàn)FORWARD I未達(dá)到PFS主要終點(diǎn)，成為繼Eisai的Farletuzumab單抗和Merck&Endocyte的Vintafolide小分子藥物后第三家在FR靶點(diǎn)上栽跟頭的公司。5 國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)+合作引進(jìn)，緊隨ADC 行業(yè)熱潮榮昌生物：國(guó)內(nèi)領(lǐng)先 ADC 藥企，核心產(chǎn)品 RC48 實(shí)現(xiàn)商業(yè)化榮昌生物是國(guó)內(nèi)少數(shù)擁有全面集成ADC平臺(tái)的生物制藥公司之一，內(nèi)部能力涵蓋

10、ADC開發(fā)及生產(chǎn)的全過(guò)程。公司的ADC平臺(tái)包括：ADC連接子及載荷優(yōu)化的篩選平臺(tái)；連接子、載荷及連接載荷的GMP合成；專有橋接 (Thiel-bridge)偶聯(lián)技術(shù)；連接子、載荷及偶聯(lián)工藝開發(fā)；ADC的原液和制劑的GMP生產(chǎn)。基于該集成ADC平臺(tái)，公司構(gòu)建了包括四款候選藥物的ADC研發(fā)管線，其中維迪西妥單抗近期已獲NMPA批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性胃癌，另外還有2款處于I期臨床階段及1款正在IND申報(bào)階段的ADC藥物。2021年6月9日，RC48（商品名：愛地希）獲得中國(guó)藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的三線治療，成為我國(guó)ADC藥物領(lǐng)域的首個(gè)原創(chuàng)國(guó)產(chǎn)新藥。另外，HER

11、2 過(guò)表達(dá)尿路上皮癌和 HER2 中低表達(dá)乳腺癌目前處于臨床 III 期階段，還有多項(xiàng)I/II 期臨床正在推進(jìn)，其泛癌種治療潛力逐漸凸顯。RC48作為一款HER2 ADC藥物，所用抗體是人源化IgG1抗體Hertuzumab，其對(duì)HER2抗原的親和力更高，同時(shí)內(nèi)吞效果特別好；選擇的細(xì)胞毒藥物是MMAE，Linker為mc-vc-PAB可被組織蛋白酶剪切，具有腫瘤旁殺效應(yīng)；采用半胱氨酸非定點(diǎn)偶聯(lián)，DAR值約為4。樂普生物：投資并購(gòu)+技術(shù)合作+自主研發(fā)，構(gòu)建差異化管線平臺(tái)2018年樂普生物收購(gòu)并控股上海美雅珂，獲得后者完全一體化的ADC技術(shù)平臺(tái)，涵蓋ADC的研究、開發(fā)和制造的全過(guò)程。其ADC平臺(tái)包

12、括 (i)抗體、連接子及有效載荷的工藝開發(fā)；(ii)先進(jìn)的偶聯(lián)技術(shù)；(iii)實(shí)現(xiàn)對(duì)DAR進(jìn)行精確控制的優(yōu)化技術(shù)；(iv)抗體、鏈接體及有效載荷的性質(zhì)分析及評(píng)估；(v)符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的ADC原液及制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。利用該技術(shù)平臺(tái)，公司已開發(fā)出5款處于臨床階段及1款臨床前的ADC候選藥物，其中MRG003及MRG002已在臨床研究中顯示出良好的療效及安全性。2019年4月，公司花費(fèi)1.25億美元從Synaffix B.V.引進(jìn)其專有的GlycoConnect和 HydraSpace 技術(shù)用于下一個(gè)臨床候選ADC藥物的開發(fā)。這兩項(xiàng)技術(shù)能夠直接應(yīng)用于任何現(xiàn)有抗體，無(wú)需額外進(jìn)行抗體工程化改造，且與所有類別的Payload兼容；有望大幅提升ADC的有效性和耐受性，從而開發(fā)出同類最佳（best-in-class）的ADC藥物。MRG002（HER2 ADC