對一份注冊現(xiàn)場核查483的解析

1、對一份注冊現(xiàn)場核查483的解析這是FDA在2017年8月對浙江海正藥業(yè)檢查開出的一份483。從內(nèi)容看，檢查 是針對海正提交的某原料藥和片劑的產(chǎn)品注冊。檢查時(shí)間從2017年8月7日至 8月11日，2位檢查官開出了 8個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)。一起來看看：發(fā)現(xiàn)項(xiàng)1）實(shí)驗(yàn)室記錄沒有總是包含相關(guān)的元數(shù)據(jù)，以確保符合建立的程序檢查支持原料藥DMF的2012-2014年的原始HPLC色譜數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)不能完全證 明收集和報(bào)告的數(shù)據(jù)的完整性，例如：原料藥A的某批次12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)。檢驗(yàn)員說當(dāng)時(shí)還沒 有開啟審計(jì)追蹤，所以無法調(diào)用。某批號0-24個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，采用單機(jī)版的安捷倫HPLC系統(tǒng)，沒有 系統(tǒng)

2、的審計(jì)追蹤或其它控制來確保數(shù)據(jù)的完整性。2）設(shè)備清潔和維護(hù)保養(yǎng)的程序有缺陷某片劑生產(chǎn)用的壓片機(jī)的清潔驗(yàn)證研究中，對取樣點(diǎn)的論證沒有科學(xué)的理 由（例如風(fēng)險(xiǎn)評估）。也沒有特別規(guī)定擦拭取樣的位置（如圖示、照片）。 例如，驗(yàn)證報(bào)告說對某某內(nèi)外表做了取樣。但是，沒有證據(jù)證明取樣位置 確保了最差狀況的位置被取樣。某片劑生產(chǎn)結(jié)束后，對某壓片機(jī)的日常清潔，采用純化水作為清洗劑，但 是對使用純化水沒有科學(xué)的評估和論證，也沒有從生產(chǎn)過程中使用的原料 藥和輔料考慮，來評估使用純化水的清洗效果。某壓片機(jī)的清潔程序文件，在以下內(nèi)容方面缺少特定指引：如何拆卸和重裝設(shè)備、使用的純化水的溫度、采用的清潔工具（例如刷子）和行動

3、。3）沒有適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控樣品的貯存條件對穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱的口常監(jiān)控，是在設(shè)備確認(rèn)研究中發(fā)現(xiàn)的最高溫度和濕度的位置。 這些位置沒有代表實(shí)驗(yàn)箱內(nèi)的最差狀況位置（最冷點(diǎn)/最低濕度）。4）記錄沒有同步完成8月8日檢查微生物實(shí)驗(yàn)室時(shí)，發(fā)現(xiàn)微生物檢測員正在準(zhǔn)備將當(dāng)天早些時(shí)間已經(jīng) 制備好的純化水和樣品的監(jiān)測碟放入培養(yǎng)箱，而這些樣品的記錄單上，要么是己 完成，要么是空白。5）微生物限度檢查的實(shí)驗(yàn)室記錄數(shù)據(jù)不完整，不能確保符合建立的程序 某片劑的微生物限度檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中，以及某片劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，存在以 下缺陷：未記錄所用的樣品重量；微生物檢驗(yàn)記錄單上未記錄檢驗(yàn)員的簽名和日 期：沒有記錄能證明誰在何時(shí)做了將某某批次

4、的樣品的碟子從培養(yǎng)箱轉(zhuǎn)移的操作。6）生產(chǎn)工藝的變更記錄不完全公司在2016年對原料藥的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了兩個(gè)重大變更。在文件中沒有記錄風(fēng) 險(xiǎn)或其它科學(xué)評估，來論證對這些工藝變更的認(rèn)可以及效果的監(jiān)測所采取的行動。7）工藝驗(yàn)證研究未包含所有相關(guān)數(shù)據(jù)歷史某原料藥2010年的工藝驗(yàn)證中的過程控制數(shù)據(jù)，存在以下缺陷：無法審核過程控制的原始電子數(shù)據(jù)。審核打印的過程控制數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)峰匯總表中出現(xiàn)一個(gè)某成分峰， 而在打印的圖譜中沒有標(biāo)注追蹤這個(gè)峰，該成分的峰在樣品中是否存在就 無法確定?！究ㄕf：483中這一條隱去的內(nèi)容很多，較難理解。這個(gè)內(nèi) 容是大致硬猜出來的。就是說有這個(gè)某某峰存在但是你沒標(biāo)記，所以你就

5、 不會去追蹤樣品圖譜中有沒有這個(gè)成分】。8）原料藥成品的貯存區(qū)未維持在良好的維修狀態(tài)在8月9日走至該原料藥貯存區(qū)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在貯存有原料藥的房間102、104和105, 均有漏水。思考雖然這是2（）17年的檢查報(bào)告，雖然不同的檢查官的檢查思路、手段、結(jié)果可能 都會不同，但是，從這份對藥品注冊現(xiàn)場的檢查483中，我們可以看到的是：注冊現(xiàn)場檢查，重點(diǎn)有兩方面：支持產(chǎn)品注冊用的數(shù)據(jù)的完整性生產(chǎn)該注冊產(chǎn)品的現(xiàn)場的GMP符合性（再延伸到對整個(gè)GMP/PQS管理 體系的能力的評價(jià)）。8個(gè)檢查發(fā)現(xiàn)項(xiàng)中：發(fā)現(xiàn)項(xiàng)1、5、7,都涉及到支持注冊的數(shù)據(jù)的完整性問題，包括圖譜沒有審計(jì)追 蹤、原始電子圖譜缺失、人工記錄的日期

6、和簽名缺失、記錄設(shè)計(jì)不完善的問題。發(fā)現(xiàn)項(xiàng)2、3、4、6、8,那么是現(xiàn)場的GMP符合性的問題，包括：設(shè)備（生產(chǎn)注 冊產(chǎn)品用的）清潔程序和清潔驗(yàn)證問題、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱確實(shí)認(rèn)和日常監(jiān)控問題、 記錄的同步性問題、變更的評估和實(shí)施問題、產(chǎn)品貯存區(qū)的硬件維護(hù)問題。從問題5和8來看，推測這次的檢查可能是突然實(shí)施的，不然，至少像記錄沒簽 名和日期、現(xiàn)場漏水這樣的缺陷不會讓他找到。不過，在早期的產(chǎn)品注冊中，電子數(shù)據(jù)不完整（缺電子圖譜，缺審計(jì)追蹤）這樣 的問題是廣泛存在的。問題的原因，除了那時(shí)對數(shù)據(jù)完整性的概念和管理不了解 以外，更多的，可能是有意的。而在現(xiàn)在的產(chǎn)品注冊中，由于過分注重?cái)?shù)據(jù)完整性，其實(shí)也存在很多邏輯

7、問題: 比方，因?yàn)椴幌胱層袉栴}的批產(chǎn)品數(shù)據(jù)出現(xiàn)在QC的數(shù)據(jù)系統(tǒng)中，所以，可能總 會在某個(gè)隱秘的角落藏著一臺樣機(jī)，做著試進(jìn)樣檢驗(yàn)，確定沒問題再在QC儀器 上正式進(jìn)樣，或者直接全部用假樣來進(jìn)樣。這樣的話，你可能會發(fā)現(xiàn)，從物料投 料、到過程控制、到最終產(chǎn)品的結(jié)果，沒有可追蹤性。比方原料中的某雜質(zhì)有多 少，本來呢，到了第一步、第二步時(shí)應(yīng)該到多少多少，最終被除掉，但是呈現(xiàn)的 數(shù)據(jù)沒有這個(gè)趨勢，可能第一步就沒了，第二步又出來了一點(diǎn)點(diǎn)。這樣的掩耳盜鈴，即使檢查人員沒有發(fā)現(xiàn)，但是，也讓自己對放大后的工藝過程 控制的情況無法有正確的理解。對日常監(jiān)控中發(fā)現(xiàn)的問題無法建立正確的控制。實(shí)踐1）清潔程序和清潔驗(yàn)證設(shè)計(jì)清

8、潔程序時(shí)，從所用各種成分的性質(zhì)來考慮清潔劑的選擇，并且要有充分的 書面論證。并不一定要求成分能溶解于水，不能溶解時(shí)，水的量、溫度、壓力（如 果靠沖洗而不是溶解來去除污染的話）、時(shí)間等參數(shù)，要有量化的指標(biāo)，去驗(yàn)證 這些量化的指標(biāo)，而不要是“沖洗至無肉眼可見殘留文件要規(guī)定得足夠詳細(xì), 但，并不是足夠詳細(xì)就一定能保證清潔程序的可重現(xiàn)。清潔驗(yàn)證時(shí)，要圖示標(biāo)注取樣的位置，并說明取樣位置的合理性。2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱這個(gè)案例中，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱日常沒有監(jiān)控最冷和最低濕度點(diǎn)被列為缺陷，從我們 日常的考慮來說，有些讓人不能理解。但是，針對某些特定產(chǎn)品來說，也許，確 實(shí)不是最高溫度和最高濕度點(diǎn)是最差狀況，所以，我們的設(shè)備確認(rèn)和設(shè)備監(jiān)控, 不能以一種普適的狀態(tài)來執(zhí)行，還是要考慮具體的產(chǎn)品情況、具體的用途。這個(gè)原那么，不僅僅是說穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱。3）變更控制的風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)消減及控制2016年，重大工藝變更，沒有風(fēng)險(xiǎn)評估和對風(fēng)險(xiǎn)消減行動的認(rèn)可和效果的評價(jià)， 我想海正應(yīng)該不至于如此。真實(shí)的原因我們也不去猜想