細胞信號傳導

1、細胞信號轉導第 一 章Cellular Signal Transduction細胞信號轉導：生物細胞對外界的刺激或信號發(fā)生反應，并據(jù)以調(diào)節(jié)細胞代謝、增殖、分化、功能活動或凋亡的過程。基本概念細胞信息傳遞是生物維持細胞間聯(lián)系、協(xié)調(diào)細胞間功能，保證生命活動正常進行的基本條件。例如：組織生長需要細胞分裂增殖細胞生長因子細胞周期蛋白表達病原體侵入抗感染狀態(tài)細胞抗原細胞因子表達分泌細胞過度生長細胞死亡細胞死亡因子胞內(nèi)致死分子表達第一節(jié) 細胞信號轉導的基本原理第二節(jié) 膜受體介導的信號轉導途徑第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導的信號轉導途徑第一節(jié) 細胞信號轉導的基本原理細胞信號轉導：胞外信號通過與細胞表面的受體相互作用轉

2、變?yōu)榘麅?nèi)信號，在細胞內(nèi)經(jīng)信號途徑傳遞引起細胞發(fā)生反應的過程。跨膜信號轉導的一般步驟特定的細胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴散或血循環(huán)到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細胞產(chǎn)生生物學效應signalcellchange增殖分化代謝功能應激凋亡 or or lostdisease信息傳遞三要素：信息物質(zhì) 接受器 傳遞途徑與方式。一、 細胞信號轉導的相關分子（一）細胞間信號分子（二）受體（三）細胞內(nèi)信號轉導分子（一）細胞間信號分子1.類型又稱為第一信使或配體神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)分泌激素細胞因子氣體分子水溶性分子依賴膜受體，脂溶性分子結合胞內(nèi)受體擴散進入細胞內(nèi)部，不需要受體相關

3、分子2.作用方式：根據(jù)靶細胞的距離遠近內(nèi)分泌(endocrine)信號:如胰島素等。特點:通過血液循環(huán)到達全身遠端器官靶細胞,作用時間長、距離遠旁分泌(paracrine)信號:如生長因子等。特點:通過擴散局部作用于鄰近靶細胞，作用時間短。自分泌(autocrine)信號：如前列腺素等。特點:由細胞分泌至胞外反作用于分泌細胞自身。突觸（synaptic signaling）信號：如乙酰膽堿等。特點:由突觸分泌，短時間、短距離作用于神經(jīng)細胞。（2）paracrine旁分泌（4）synaptic突軸分泌（1）endocrine內(nèi)分泌靶細胞內(nèi)分泌細胞（3）autocrine自分泌靶細胞*氣體直接擴散

4、，無需受體（一）常見的細胞間信息物質(zhì)種類信息物質(zhì)受 體引起細胞內(nèi)的變化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸、質(zhì)膜受體影響離子通道開閉-氨基丁酸生長因子胰島素樣生長因子-1、質(zhì)膜受體引起酶蛋白和功能蛋白表皮生長因子、血小的磷酸/脫磷酸，改變板衍生生長因子細胞的代謝和基因表達生理激素蛋白質(zhì)、多肽及氨基質(zhì)膜受體同上酸衍生物類激素類固醇類激素、甲狀胞內(nèi)受體影響轉錄腺激素（二）受體（Receptor）受體：是一類分布于細胞膜、細胞質(zhì)或細胞核的特殊蛋白質(zhì)，能特異性識別并結合相應信號分子，激活并啟動細胞內(nèi)一系列生化反應，使細胞對信號刺激產(chǎn)生相應的生物效應。相關分子離子通道型G蛋白偶聯(lián)型催化型酶偶聯(lián)型1.受體的類型細胞膜

5、受體 細胞內(nèi)受體（1）離子通道偶聯(lián)受體離子蛋白質(zhì)亞基離子孔道脂雙層通道開放通道關閉 受體本身為離子通道，與配體結合后構象變化，開放通道，允許特殊離子通過，從而改變細胞膜的電位梯度。Ach結合位點靜息狀態(tài)（通道關閉）興奮狀態(tài)（通道開放）脫敏狀態(tài)（通道關閉）胞漿側持續(xù)興奮胞外側Na,Ca2AchAch乙酰膽堿受體（nAchR）離子通道的開閉乙酰膽堿與AchR結合，通道活化開放，Na+內(nèi)流，使局部去極化引起神經(jīng)沖動（2）G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors)受體配體結合激活G蛋白激活/抑制某種酶產(chǎn)生第二信使或改變離子通道產(chǎn)生效應（3）催化型受體受體本身是一種跨膜的酶

6、蛋白，具有激酶或者鳥苷酸環(huán)化酶活性，使自身磷酸化，誘發(fā)后續(xù)效應。（4）酶偶聯(lián)型受體與酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián)。結合配體后，受體二聚化，并被酪氨酸激酶激活，產(chǎn)生后續(xù)效應。（5）細胞內(nèi)受體位于細胞質(zhì)或細胞核內(nèi)，多為反式作用因子，與配體結合后，可識別、結合DNA，調(diào)節(jié)基因的轉錄。例如脂溶性激素的受體。2.受體的功能識別信號分子（配體） 轉換、放大信號3.受體與配體作用的特點高度特異性 高度親和力 特定作用模式非共價結合 可逆可飽和可調(diào)節(jié) 一配體多受體現(xiàn)象（三）細胞內(nèi)信號轉導分子概念：細胞外的信號經(jīng)過受體轉換進入細胞內(nèi)，通過細胞內(nèi)的一些小分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)進行傳遞。酶G蛋白接頭蛋白調(diào)節(jié)蛋白小分子化學物質(zhì)：第

7、二信使類型：催化產(chǎn)生第二信使的酶激酶/磷酸酶相關分子1. 小分子化學物質(zhì)概念：細胞內(nèi)可擴散，并能調(diào)節(jié)信號轉導蛋白活性的小分子或離子，又稱為第二信使。如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花生四烯酸等。胞內(nèi)第二信使特點a. 多為小分子，不位于能量代謝途徑的中心；b. 在細胞中的濃度或分布可以迅速地改變；c. 作為變構效應劑可作用于相應靶分子，已知的靶分子主要為各種蛋白激酶。常見的細胞內(nèi)信息物質(zhì)（第二信使）2. 酶（1）催化第二信使生成的酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP鳥苷酸環(huán)化酶cGMP磷脂酶C甘油二酯、神經(jīng)酰胺（2）蛋白激酶/磷酸酶激酶加磷酸磷酸酶去磷酸蛋白活性的開關蛋白激酶A（PKA

8、） 使物質(zhì)代謝關鍵酶磷酸化，改變活性。 使質(zhì)膜Ca2+通道磷酸化，促進Ca2+內(nèi)流。 使受體Ser/Thr殘基磷酸化，調(diào)節(jié)相關信號途徑。使微絲、微管蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)細胞分泌。PKA對代謝的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)基因表達PKA的生理功能3.調(diào)節(jié)蛋白非酶的蛋白質(zhì)，通過結構變化識別、結合、調(diào)節(jié)上下游分子。（1）G蛋白（2）調(diào)節(jié)蛋白（1）G蛋白全稱：GTP結合蛋白特點： 加GTP被激活，加GDP失活 具有GTP酶活性，水解GTP與前面說的“非酶蛋白質(zhì)”矛盾？G蛋白的結構特點-亞基（45KD）非共價緊密結合成二聚體-亞基（35KD）-亞基（ 7KD） a、多活化位點 b、細菌毒素ADP-核糖基化修飾部位

9、c、具有GTP 酶活性與受體結合位點與 亞基結合與GDP（GTP）結合與效應分子作用位點G蛋白的活化機制蛋白的分類s as 激活腺苷酸環(huán)化酶iai抑制腺苷酸環(huán)化酶p apo* ao 大腦主要蛋白,可調(diào)節(jié)離子通道T * * a激活視覺a亞基功能s as 激活腺苷酸環(huán)化酶iai抑制腺苷酸環(huán)化酶p ap激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o* ao T * * a激活視覺蛋白類型a亞基功能*o表示另一種(other)T：傳導素(transductin) G蛋白偶聯(lián)受體家族的信息傳遞可歸納為（2）接頭蛋白介導蛋白質(zhì)信號轉導分子之間或蛋白質(zhì)信號轉導分子與脂類分子間相互作用。依靠結構域（又稱為信號域）的分子結構相互

10、識別結合。例：PH結構域（血小板-蛋白激酶C同源結構域）二、信號轉導分子的作用機制1.第二信使的濃度和分布的變化2.通過變構調(diào)節(jié)改變蛋白信號轉導分子的活性3.蛋白信號轉導分子的可逆磷酸化作用4.信號轉導體的形成集作用第二節(jié) 膜受體介導的信號轉導途徑膜受體介導的信息傳遞一、離子通道型受體及其信號轉導二、G蛋白偶聯(lián)型受體介導的信號轉導三、催化型受體介導的信號轉導四、酶偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑一、離子通道型受體及其信號轉導受體本身即通道；寡聚體；每個亞基都具有多次螺旋跨膜結構；引起的應答主要是去極化或超極化。例：乙酰膽堿受體二、G蛋白偶聯(lián)型受體介導的信號轉導（一）cAMP信號途徑（二）磷脂酰肌醇信

11、號途徑（一）cAMP- 蛋白激酶途徑 細胞外信號和相應的受體結合，導致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化，進而激活蛋白激酶A，產(chǎn)生一系列生物學效應。受體；G蛋白；ATP與第二信使cAMP；腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase，AC）； 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。途徑組成激素 G-蛋白偶聯(lián)受體 G-蛋白 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMP依賴的蛋白激酶A 酶代謝反應鏈：基因調(diào)控蛋白 基因轉錄 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATPPKA抑制物a抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶PPicA

12、MP-PKA途徑調(diào)節(jié)代謝 腎上腺素 受體激活蛋白 激活ACATPcAMPPKA PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 腎上腺素 受體復合物ATPcAMP蛋白激酶A蛋白質(zhì)或酶磷酸化酶活性改變膜通透性改變基因轉錄加快蛋白質(zhì)合成加速信息效應AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途徑總結RGAC（二）雙信使系統(tǒng) IP3 /DAG-PKC途徑胞外信號結合受體后，激活G蛋白，進而激活磷脂酶C（PLC），促進磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成兩種第二信使三磷酸肌醇(IP3 )和甘油二脂(DAG或DG)，IP3打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+通道，釋放Ca2+，與DAG一起激活蛋白激酶C（PKC），產(chǎn)生生物學效應，又

13、稱為雙信使途徑。細胞膜受體；G蛋白；磷脂酶C（PLC）；PIP2與第二信使IP3 /DAG； 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體；Ca2+；蛋白激酶C（PKC）途徑組成PKC（蛋白激酶C） DAG的靶分子功能： PKC調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶?；罨疨KC 靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化改變靶蛋白的活性及功能 影響細胞內(nèi)信息的傳遞， 啟動一系列生理生化反應 PKC活化基因， 調(diào)節(jié)基因表達如立早基因（原癌基因）關于PKC的有趣文章/blog-41174-862598.htmlCa2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑（三）Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶( C

14、aMK )途徑受體G蛋白磷脂酶C（PLC）三磷酸肌醇（IP3）Ca2+鈣調(diào)蛋白CaMCaM激酶途徑組成兩者結合，一起激活CaM激酶Ca2+除參與IP3-PKC途徑外，還可激活鈣調(diào)蛋白CaM，進而激活CaMK，使效應蛋白的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化，產(chǎn)生生物效應。Ca2+依賴性蛋白激酶途徑總結IP3 + DG內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌漿網(wǎng)上的受體PIP2Ca2+ PIPKC功能蛋白磷酸化生物學效應生理效應CaMCaM激酶功能蛋白質(zhì)PLCGp信號分子三、催化型受體介導的信號轉導 受體本身具有酶活性，例如具有鳥氨酸環(huán)化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一）酪氨酸蛋白激酶受體介導的信號轉導途徑（二）cGMP-蛋白激酶途徑（三）轉化

15、生長因子受體介導的信號轉導途徑（一）酪氨酸蛋白激酶受體介導的信號轉導途徑受體具有酪氨酸蛋白激酶活性，與信號分子結合后，兩個單體受體分子接近、二聚化、并使對方的酪氨酸磷酸化。1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑 催化性受體接頭蛋白GRB2：SOS：Ras蛋白：Raf蛋白：MAPK系統(tǒng)：途徑組成SH2SH3原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基富含脯氨酸，可與SH3結合，促使Ras的GDP換成GTP。具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。 細胞外信號EGF、PDGF等具TPK活性的受體GRB2 PSOS PRas

16、-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細胞核反式作用因子調(diào)控基因表達細胞膜二聚化（二）cGMP-蛋白激酶G途徑受體鳥苷酸環(huán)化酶(GC)cGMP蛋白激酶G (PKG)途徑組成NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜cGMP-蛋白激酶G途徑（三）轉化生長因子受體介導的途徑 （TGF-途徑）TGF-TGF-受體轉錄因子Smad途徑組成TGF-受體II型使I型磷酸化識別激活Smad絲氨酸磷酸化識別激活調(diào)節(jié)基因轉錄TGF-四、酶偶聯(lián)受體介導的途徑JAKs-STAT途徑非催化性受體JAKs信號轉導子轉錄激動子 (STAT)途徑組成信號分子非催化性受體JAKs 信

17、號轉導子和轉錄激動子核內(nèi)順式作用元件基因開放表達 干擾素誘導JAK、STAT復合體核內(nèi)轉移及調(diào)節(jié)基因轉錄機制干擾素應答元件轉錄質(zhì)膜磷酸化的STAT復合體非活化的STAT單體核膜干擾素干擾素受體第三節(jié) 胞內(nèi)受體介導的信號轉導途徑通常是脂溶性激素的信號轉導途徑。I型：類固醇激素受體類固醇激素受體識別結合DNAII型：非類固醇激素受體非類固醇激素受體解除阻遏DNA轉錄 二、胞內(nèi)受體介導的信息傳遞（一）甾類激素介導的信號通路 （二）一氧化氮介導的信號通路（五）核因子B途徑TNFCer 等激酶系統(tǒng)病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等PKA、PKC等激活NF- B活化的核因子NF-B進入細

18、胞核,形成環(huán)狀結構與DNA接觸, 并啟動或抑制有關基因的轉錄。 該途徑主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和凋亡，以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF- B的激活過程示意圖降解解離類固醇激素與甲狀腺素通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過程甾類激素受體結構 C區(qū)：富含Cys、具有鋅指結構的DNA結合區(qū)；A/B區(qū)： N端的受體調(diào)節(jié)區(qū)，具有轉錄激活結構，決定啟動子和細胞專一性，選擇激活不同靶基因E區(qū)： C端的激素結合區(qū)，激素結合域外，轉錄激活、受體二聚化及抑制蛋白結合的結構域。 甾類激素分子量一般在300D左右，又是疏水性分子，可以靠簡單擴散進入細胞內(nèi)，然后與細胞內(nèi)受體結合后引起其構象變化，增加與DNA

19、的親和力，最終起調(diào)節(jié)基因轉錄活性的作用，這是甾類激素作用最基本的特點。a. 初級反應b. 延緩性次級反應類固醇激素受體激素受體復合體激活初級反應基因 導致初級反應蛋白質(zhì) 的合成 次級反應蛋白初級反應蛋白質(zhì)關閉初級反應基因初級反應蛋白質(zhì)激活次級反應基因 甾類受體調(diào)節(jié)的基因活化兩步式：對少數(shù)基因轉錄活性的直接誘導作用（初級反應）；由這些基因產(chǎn)物繼而激活其它基因（延緩性次級反應），它對初始激素效應起到了擴增作用。（二）一氧化氮介導的信號通路血管內(nèi)皮細胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細胞釋放NO，NO擴散進入平滑肌細胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTP-cyclase，GC）活性

20、中心的Fe2結合，改變酶的構象，導致酶活性的增強和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴張、血流通暢。 硝酸甘油治療心絞痛，其作用機理是在體內(nèi)轉化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量。第五節(jié) 細胞信號轉導 障礙與疾病 Signal Transduction and Diseases 疾病時的細胞信號轉導異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉導分子及轉錄因子等多個環(huán)節(jié)。在某些疾病，可因細胞信號轉導系統(tǒng)的某個環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生；而細胞信號轉導系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病理過程，其功能紊亂又促進了疾病的進一步發(fā)展。 概念：因受體的

21、數(shù)量、結構或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病稱為受體?。╮eceptor disease)。一、 受體異常與疾病 （Disorders of receptor in disease)受體異常受體下調(diào)(down regulation)/減敏（desensitization）受體上調(diào)(up regulation)/增敏（hypersensitivity）受體病按病因可分為：遺傳性受體?。河捎诰幋a受體的基因突變使受體缺失、 減少或結構異常而引起的遺傳性疾病。 膜異常受體 核異常受體自身免疫性受體?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而 引起的疾病。 繼發(fā)性受體異常：因配體的含量

22、、pH、磷脂膜環(huán)境及 細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化 引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變 分類累及的受體臨床表現(xiàn)家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADH V2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進行性視力減退遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體鏈T細胞減少或缺失，反復感染II型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正常或升高 遺傳性受體病膜受體異常分類累及的受體臨床表現(xiàn)雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素受體甲狀

23、腺功能減退，生長遲緩雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血壓 遺傳性受體病核受體異常家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH) LDL受體的代謝過程低密度脂蛋白（LDL）受體（膜受體），與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結合，并經(jīng)內(nèi)吞作用進入細胞。在細胞內(nèi),受體與LDL解離回到細胞膜，而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇，供給細胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量。LDL受體數(shù)量減少或功能異常，對血漿LDL的清除能力降低， 導致FH。LDL受體LDL FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷

24、癥。分類（按突變類型/分子機制）：受體合成受損(impairment of receptor synthesis)。細胞內(nèi)轉運障礙(impairment of the receptor movement)。受體與配體結合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受體內(nèi)吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。受體再循環(huán)障礙(impairment of receptor recycling)。 家族性腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes i

25、nsipidus, NDI) ADH介導的信號轉導過程 原因：由于基因突變使ADH受體(V2)合成減少或受體胞外環(huán)結構異常。無論是受體數(shù)量不足或親和力降低，均使ADH對遠端腎小管和集合管上皮細胞的刺激作用減弱，cAMP生成減少，對水的重吸收降低。 分類累及的受體臨床表現(xiàn)重癥肌無力nAch受體活動后肌無力自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大甲狀腺功能減退II型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正常或升高艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低 自身免疫性受體疾病突觸前膜鈣離子內(nèi)流囊泡釋放nAch彌散到突觸后膜產(chǎn)生終板電位（EPP）AP通過橫管系統(tǒng)擴散肌肉收縮重癥肌

26、無力(myasthenia gravis) 重癥肌無力：發(fā)病機制抗體阻滯ACh和AChR結合加速AChR降解速率引起補體介導的后膜皺褶破壞神經(jīng)末梢區(qū)域減少突觸后區(qū)簡化（稀少、變淺等）突觸間隙變寬EPP幅度變?。∕EPP為正常的20%)，NMJ傳遞障礙抗原（nAch受體結構類似物）引發(fā)抗體自身免疫性甲狀腺病 ( autoimmune thyroid diseases ) 促甲狀腺素（TSH）與甲狀腺細胞膜上的TSH受體相結合，經(jīng)Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可經(jīng)Gq介導的PLC增加DG和IP3生成，其生物學效應是調(diào)節(jié)甲狀腺細胞生長和甲狀腺素分泌 自身免疫性甲狀腺病 ：發(fā)病機制 甲狀腺自身抗體

27、刺激性抗體阻斷性抗體TSH受體結合減弱或消除TSH抑制甲狀腺素分泌造成甲狀腺功能減退激活G蛋白促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長結合與TSH競爭結合與TSH競爭結合TSH受體分類累及的受體臨床表現(xiàn)心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬肥胖胰島素受體血糖升高腫瘤生長因子受體細胞過度增殖 繼發(fā)性受體異常過量兒茶酚胺刺激受體減敏1受體數(shù)量減少抑制心肌收縮力心力衰竭腎上腺素能受體異常：心力衰竭 心力衰竭時受體下調(diào)的證據(jù)為： 受體在心肌細胞膜上的密度減小，親和力降低 心肌長期受到激動劑作用后，導致受體介導的收縮力減弱，以及介導的腺苷酸環(huán)化酶活性減低，耐藥性增強。 局部高

28、濃度的去甲腎上腺素引起心肌壞死 受體阻滯劑可使心肌細胞膜上已下降的受體密度上調(diào)。二、G蛋白異常與疾病(Disfunction of G protein in disease) GTP酶活性喪失，GTP不能水解成GDP，Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，cAMP含量劇增，導致小腸上皮細胞膜蛋白構型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉運入腸腔，引起嚴重的腹瀉和脫水 （一） 霍亂(Cholera) 霍亂發(fā)生機制(二)假性甲狀旁腺功能減退癥 ( pseudohypoparathyroidism, PHP ) 1A型:1B型：Gs正常、僅對PTH抵抗（與受體無關）Gs基因突變有AC相連的激素抵抗癥（TSH、LH、FS

29、H等）PTH激活cAMP受阻受體對 PTH不敏感cAMPGH分泌+GH釋放激素GsAC（三） 肢端肥大癥和巨人癥 分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有3040%是由于編碼Gs的基因突變所致，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。三、多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, II 型） 胰島素受體前受體受體后異常對胰島素反應性降低遺傳性 數(shù)量 親和力 TPK活性 （甘a.a1008突變?yōu)轭Ra.a）自身免疫性：繼發(fā)性：高胰島素血癥 繼發(fā)性下調(diào) 胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體胰島素抵抗綜合征 細胞信號轉導障礙與腫瘤 絕大多數(shù)的癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤細胞增殖與分化異常。 1.促細胞增殖的信號轉導過強 生長因子產(chǎn)生增多 某些癌基因可以編碼表達生長因子樣的活性物質(zhì)，此類癌基因激活可使生長因子樣物質(zhì)生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細胞增殖。 例如，sis癌基因的表達產(chǎn)物與PDGF鏈高度同源。在人神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤、骨肉