信號轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

1、信號傳導(dǎo)信號與物質(zhì)、能量一樣都是生命的基本要素。 通訊能力是細(xì)胞具有的特性之一，細(xì)胞通訊可以通過信息的傳遞和接受著之間信號的交換而發(fā)生。單細(xì)胞生物在受到各種物理信號作用時需要作出相應(yīng)的反應(yīng)以利生存;多細(xì)胞生物的存活更有賴于細(xì)胞間的信號的交流和協(xié)調(diào)。內(nèi)容提要4、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的意義和應(yīng)用3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交叉與串話2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1、信號與受體（1）信號接受與跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)（2）信號放大與胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)（3）信號交付信號與受體使細(xì)胞通過重新組織他們的結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)蛋白的活性和改變基因的表達(dá)模式來對環(huán)境作出反應(yīng)的刺激。細(xì)胞中接受信號的分子。信號：受體：按化學(xué)性質(zhì)分： （1）多肽和蛋白質(zhì)激素 （2）多肽生長因子 （3

2、）甾體激素 （4）神經(jīng)遞質(zhì) （5）小分子化合物1、物理信號：如光、熱等2、化學(xué)信號總體可分為兩類：一、信號信號分子的例子1. 激素：腎上腺素 酪氨酸衍生物皮質(zhì)醇 類固醇 雌二酮 類固醇胰高血糖素 肽睪酮 類固醇甲狀腺素 酪氨酸衍生物 2. 局部介質(zhì)：表皮生長因子 （EGF） 蛋白質(zhì)血小板衍生生長因子（PDGF）蛋白質(zhì)神經(jīng)生長因子 (NGF) 蛋白質(zhì)組胺 組氨酸衍生物一氧化氮（NO） 可溶性氣體3. 神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿 膽堿的衍生物-氨基丁酸 谷氨酸衍生物4. 信號分子接觸依賴的 跨膜蛋白（一）按作用的距離分： （1）旁分泌信號 (paracrine) （2）內(nèi)分泌信號 (autocrine)

3、（ 3）近分泌信號(endocrine)按溶解性分: (1)親脂性 (2)親水性內(nèi)分泌產(chǎn)生的激素分泌到血流，能廣泛分布到生物體全身旁分泌信號由細(xì)胞釋放至它們附近的細(xì)胞介質(zhì)中并起局部作用旁分泌發(fā)信號的細(xì)胞局部介質(zhì)靶細(xì)胞神經(jīng)元信號沿軸突傳至遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞神經(jīng)元的突觸軸突神經(jīng)遞質(zhì)細(xì)胞體靶細(xì)胞神經(jīng)元接觸依賴的信號傳遞需要細(xì)胞相互間膜與膜的直接接觸。許多相同類型的信號分子用于內(nèi)分泌、旁分泌和神經(jīng)元的信號傳遞。其重要的差別在于向靶細(xì)胞傳送信號時所用的速度和選擇性 依賴接觸的靶細(xì)胞發(fā)信號的細(xì)胞與膜結(jié)合的信號分子（二）按照信號引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分 1 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號： 2 促進(jìn)細(xì)胞分化的信號： 3 促進(jìn)細(xì)

4、胞凋亡的信號： 4 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和功能的信號： 5 誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的信號：許多細(xì)胞需要多重信號（綠色箭頭）以求存活；另外的信號（紅色箭頭 ）為細(xì)胞分裂所需；還有一些其他信號（黑色箭頭），是分化所需的；如去處適當(dāng)?shù)男盘?，大部分?xì)胞會導(dǎo)致凋亡。相同的信號分子能誘導(dǎo)不同靶細(xì)胞的不同反應(yīng)不同細(xì)胞類型特化成以不同方式 對神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿起反應(yīng)。在（A），(B)中信號分子結(jié)合類似的受體蛋白，但在功能各異不同的特化細(xì)胞中激起不同的反應(yīng)。在圖中，細(xì)胞對同一信號產(chǎn)生不同類型的受體蛋白。而不同類型的受體會產(chǎn)生完全不同的細(xì)胞內(nèi)信號，因此不同類型的肌細(xì)胞對乙酰膽堿有不同的反應(yīng)。二、受體1、核受體2、膜受體 （1）離

5、子通道偶聯(lián)受體(channel linked receptor) （2）G蛋白偶聯(lián)受體 (G-protein linked receptor) （3）酶聯(lián)受體 (enzyme linked receptor) （4）其它非酶聯(lián)受體 大致分二類：1、 核受體： 脂溶性信息分子與核受體結(jié)合啟動靶基 因轉(zhuǎn)錄的過程。（分布于胞漿或核內(nèi)的受體，本質(zhì)上都是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，均在核內(nèi)啟動信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，故稱為核受體） 。 細(xì)胞內(nèi)受體小的疏水信號分子細(xì)胞內(nèi)受體類固醇激素皮質(zhì)醇通過激活一個基因調(diào)控蛋白而起作用一氧化氮（NO）對血管平滑肌的松弛作用血管壁神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿激活了血管壁襯里的內(nèi)皮細(xì)胞

6、產(chǎn)生和釋放NO。NO從內(nèi)皮細(xì)胞擴散出來，進(jìn)入鄰近的平滑肌細(xì)胞，引起肌細(xì)胞松弛。2、 膜受體 : 膜外配基結(jié)合區(qū),跨膜區(qū), 胞內(nèi)區(qū) 膜受體的種類:（1）離子通道偶聯(lián)受體（2）G蛋白偶聯(lián)型受體（3）酶聯(lián)受體： 受體酪氨酸蛋白激酶（RTK） 非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK）連接的受體 絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK）型受體 鳥苷酸環(huán)化酶受體 細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體親水信號分子質(zhì)膜（1）、 離 子 通 道離 子 孔 道 可 以 分 成 電 壓 活 化 型 (voltage-activated) 孔 道 、 配 體 活 化 型 (ligand-activated) 孔 道 及第二信使門控通道。 電 壓

7、活 化 型 孔 道 的 開 啟 受 離 子 孔 道 所 處 的 細(xì) 胞 膜 電 位 調(diào) 控 。 Vm = Vi - VoVm Vm代 表 膜 電 位 (membrane voltage) Vi 和 Vo 分 別 是 膜 內(nèi) 和 膜 外 的 電 位 。 細(xì) 胞 處 於 靜 止 狀 態(tài) (resting state) 時 ， Vm 是 負(fù) 值 ， 大 約 在 -50mV 至 -80mV 之 間 。 電 壓 活 化 型 鈣 離 子 孔 道 在 這 個 范 圍 內(nèi) 開 啟 的 機 率 很 小 。 Vm 越 大 時 (即 膜 內(nèi) 的 電 位 越 高 ) ， 它 的 開 啟 機 率 越 大 。 當(dāng) 肌 肉

8、 細(xì) 胞 或 神 經(jīng) 細(xì) 胞 被 活 化 時 ， 膜 電 位 會 高 到 +50mV 左 右 ， 此 時 這 類 鈣 離 子 孔 道 開 啟 的 機 率 接 近 100% 。 於 是 鈣 離 子 泳 入 細(xì) 胞 內(nèi) ， 引 起 肌 肉 的 收 縮 ， 神 經(jīng) 突 觸 的 傳 導(dǎo) 等 等 。 另 外 ， 其 他 離 子 進(jìn) 出 細(xì) 胞 膜 亦 會 影 響 膜 電 位 。 譬 如 帶 正 電 的 K+ 由 膜 內(nèi) 流 向 膜 外 ， 會 使 膜 電 位 降 低 ； Na+ 由 膜 外 進(jìn) 入 膜 內(nèi) 會 使 膜 電 位 升 高 。 配體 活 化 型 孔 道 的 開 啟 機 率 受 配 體 調(diào) 控

9、。 譬 如 IP3 敏 感 型 孔 道 無 IP3 作 用 時 處 於 關(guān) 閉 狀 態(tài) 。 IP3 從 膜 外 與 它 結(jié) 合 后 就 可 打 開 ， 讓 Ca2+ 從 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 流 入 細(xì) 胞 溶 質(zhì) 。 Ca2+與 IP3 在 膜 外 聯(lián) 合 更 能 增 加 IP3 敏 感 型 孔 道 的 開 啟 機 率 。 因 此 ， 這 孔 道 一 但 被 IP3 開 啟 ， 流 入 細(xì) 胞 質(zhì) 的 Ca2+即 迅 速 增 加 ， 直 到 IP3 被 特 定 的 磷 酸 酶 去 磷 酸 化 而 失 活 。 另 一 方 面 ， 位 於 細(xì) 胞 膜 的 Ca2+ -ATPase (Ca2+ pump)

10、亦 會 將 細(xì) 胞 質(zhì) 的 Ca2+ 輸 送 至 細(xì) 胞 外 ， 維 持 靜 止 狀 態(tài) 時 的 濃 度 。 膜 電 位 如 何 調(diào) 控 離 子 孔 道 的 開 啟 機 率 ？ 為 何 配 體 與 離 子 孔 道 結(jié) 合 即 能 開 啟 孔 道 ？ 目 前 研 究 人 員 對 離 子 孔 道 的 啟 閉 機 制 (gating mechanism) 所 知 甚 少 。 不 過 ， 對 離 子 孔 道 的 選 擇 性 (selectivity) 已 有 相 當(dāng) 了 解 。 2019年諾貝爾化學(xué)獎彼得阿格雷（Peter Agre）彼得阿格雷1949年出生，畢業(yè)于明尼阿波利斯奧格斯堡學(xué)院，1974年

11、在約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。自1993年起，他一直擔(dān)任約翰斯霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授和醫(yī)學(xué)教授。 世紀(jì)年代中期，彼得阿格雷研究了不同的細(xì)胞膜蛋白，經(jīng)過反復(fù)研究，他發(fā)現(xiàn)一種被稱為水通道蛋白的細(xì)胞膜蛋白就是人們尋找已久的水通道。為了驗證自己的發(fā)現(xiàn)，阿格雷把含有水通道蛋白的細(xì)胞和去除了這種蛋白的細(xì)胞進(jìn)行了對比試驗，結(jié)果前者能夠吸水，后者不能。為進(jìn)一步驗證，他又制造了兩種人造細(xì)胞膜，一種含有水通道蛋白，一種則不含這種蛋白。他將這兩種人造細(xì)胞膜分別做成泡狀物，然后放在水中，結(jié)果第一種泡狀物吸收了很多水而膨脹，第二種則沒有變化。這些充分說明水通道蛋白具有吸收水分子的功能，就是水通道。

12、現(xiàn)年47歲的羅德里克麥金農(nóng)(Roderick MacKinnon )1978年他在波士頓布蘭代斯大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位，1982年在波士頓塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。自2019年起，他一直擔(dān)任紐約洛克菲勒大學(xué)分子神經(jīng)生物學(xué)教授。 年，羅德里克麥金農(nóng)利用射線晶體成像技術(shù)獲得了世界第一張離子通道的高清晰度照片，并第一次從原子層次揭示了離子通道的工作原理。這張照片上的離子通道取自青鏈霉菌，也是一種蛋白。麥金農(nóng)的方法是革命性的，它可以讓科學(xué)家觀測離子在進(jìn)入離子通道前的狀態(tài)，在通道中的狀態(tài)，以及穿過通道后的狀態(tài)。對水通道和離子通道的研究意義重大。鉀通道模型藍(lán)色：正電荷白色：中性紅色：副電荷黃色：疏水性離子通

13、道偶聯(lián)受體(channel linked receptor)受體和它的配體結(jié)合，并對此作出反應(yīng)離子通道偶聯(lián)受體質(zhì)膜離子信號分子膜轉(zhuǎn)運蛋白分為兩類：載體蛋白和通道蛋白載體蛋白進(jìn)行一系列構(gòu)象變化轉(zhuǎn)運小的水溶性的有機分子和無機離子。通道蛋白不同，它在膜中形成極小的親水孔，使特殊的無機離子經(jīng)過親水孔擴散。通道蛋白轉(zhuǎn)運速率要比載體蛋白快得多。離子通道既能以開放又能以關(guān)閉得構(gòu)象存在，但只有在開放構(gòu)象時轉(zhuǎn)運。它們的開放和關(guān)閉通常由細(xì)胞外刺激或胞內(nèi)條件調(diào)控。除了脂溶性的不帶電荷的分子能以簡單擴散的方式直接通過脂雙層外，幾乎所有的小有機分子穿越細(xì)胞膜都需要載體蛋白。每個細(xì)胞膜有它自己的一套載體蛋白載體蛋白的三維

14、結(jié)構(gòu)鹽生鹽桿菌（Halobacterium halobius）的紫膜質(zhì)，它應(yīng)答光，把H泵出細(xì)菌，由共價連接的吸收光的基團（視黃醛）捕捉H。該多肽以7個螺旋穿越脂雙層。質(zhì)子所經(jīng)途徑可避免接觸脂雙層載體蛋白和通道蛋白的主要區(qū)別是辨別溶質(zhì)的方式。通道蛋白是根據(jù)分子的大小和電荷。載體蛋白是根據(jù)能否特異結(jié)合。通道蛋白僅承擔(dān)被動運輸，而載體蛋白還承擔(dān)主動運輸。電化學(xué)梯度的兩種組成部分：溶質(zhì)濃度梯度和跨膜電壓。二者之和成為離子穿越膜的凈驅(qū)動力。圖示相同正電荷溶質(zhì)在三種不同情況下的電化學(xué)梯度量值。（A）僅有梯度濃度；（B）濃度梯度加膜電位；（C）膜電位減小，由濃度梯度產(chǎn)生驅(qū)動力。驅(qū)動主動轉(zhuǎn)運的三種方式黃色表示

15、轉(zhuǎn)運分子，紅色表示能源載體蛋白以兩種構(gòu)象狀態(tài)存在：狀態(tài)A，溶質(zhì)的結(jié)合部位暴露于膜外；狀態(tài)B,溶質(zhì)的結(jié)合部位暴露于膜內(nèi)。這兩種狀態(tài)隨機發(fā)生，與溶質(zhì)是否被結(jié)合無關(guān)，完全可逆。若膜外溶質(zhì)濃度較高，則采用AB BA。Na+-K+泵。該載體蛋白是一種ATP酶，能水解ATP釋放能逆電化學(xué)梯度量把鈉離子泵出細(xì)胞，鉀離子泵入細(xì)胞。鳥本苷是與該泵結(jié)合以達(dá)到抑制泵活性的藥物。南非的 Blyde 河水閘，利用勢能作驅(qū)動。離子梯度同樣被用作驅(qū)動鈉鉀泵的泵循環(huán)圖解模型1. Na+的結(jié)合及隨后在泵的胞質(zhì)面由ATP進(jìn)行的磷酸化；2.引起蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象的變化，轉(zhuǎn)運Na+穿運膜并釋放到胞外；3.磷酸基連接到蛋白質(zhì)的高能鍵提供能

16、量驅(qū)動構(gòu)象變化；4. 細(xì)胞外表面K+的結(jié)合5. 隨后的去磷酸化，6.使蛋白質(zhì)恢復(fù)原來的構(gòu)象，這樣K+轉(zhuǎn)運穿越膜并釋放到胞內(nèi)。 在哺乳動物細(xì)胞的真實泵中有3個Na+ 和2個K+結(jié)合部位。因此，該泵的一個循環(huán)的凈結(jié)果是轉(zhuǎn)運3個Na+到胞外，和2個K+到胞內(nèi)。載體蛋白的三種轉(zhuǎn)運類型：單向轉(zhuǎn)運（轉(zhuǎn)運一種溶質(zhì)）；偶聯(lián)轉(zhuǎn)運（一種溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運依賴與于同時或相繼的另一種溶質(zhì)的轉(zhuǎn)運）。后者又分為同向轉(zhuǎn)運和對向轉(zhuǎn)運。Na+梯度能驅(qū)動葡萄糖泵的一種原則上的方式。該泵以兩種交替狀態(tài)A和B之間隨機往返。A狀態(tài)下，蛋白質(zhì)向胞外空間開放；B狀態(tài)下則向胞內(nèi)溶質(zhì)開放。在兩種狀態(tài)下Na+和葡萄糖與蛋白質(zhì)的結(jié)合率都一樣，但只有在兩者

17、同時存在的情況下它們才有效地結(jié)合。 Na+的結(jié)合，引起蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變，極大地增加蛋白質(zhì)對葡萄糖的親和力，反之亦然。能使腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運葡萄糖穿過腸內(nèi)襯的兩種載體類型。頂端表面，由Na+驅(qū)動的葡萄糖同向轉(zhuǎn)運，主動轉(zhuǎn)運葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞；在基底面和側(cè)面，由被動的葡萄糖單向轉(zhuǎn)運，使葡萄糖沿其濃度梯度下行而釋放到胞內(nèi)動植物細(xì)胞內(nèi)載體介導(dǎo)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運的一些異同點。由Na+-K+泵產(chǎn)生的電化學(xué)梯度，常被用于驅(qū)動主動轉(zhuǎn)運溶質(zhì)穿越動物細(xì)胞質(zhì)膜；通常由H+ATP酶產(chǎn)生的H+電化學(xué)梯度常被植物細(xì)胞、細(xì)菌、真菌（包括酵母）用于此目的。有些離子孔道的開啟機率G蛋白(G或 G)調(diào)控，包括鉀離子孔 道，鈣離子孔道及鈉離子孔道。電

18、壓活化型及G蛋白活化 的鉀離子 孔道皆由四個亞單元組成。不過前者每一個亞單元含有六跨膜段，后 者每一個亞單元僅含兩個跨膜段。 電壓活化型鈣離子及鈉離子孔道的主要亞 基的跨膜結(jié)構(gòu)。 離 子 通道 nAChR 孔道的概要結(jié)構(gòu) 。 (a) 側(cè)面圖 。 (b) 俯視圖。 (c) 一個亞基的跨膜構(gòu)形 。 M2圍成孔徑 。 nAChR 孔道含五個亞基 ，其活化需兩個 亞基與兩個乙酰膽鹼分子結(jié) 合 。 nAChR乙酰膽堿(acetylcholine )的菸堿酸受體所形成的離子孔道 離子通道的結(jié)構(gòu) 肌肉細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)的離子通道，當(dāng)由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與通道結(jié)合時，該通道開放。此離子通道由5個跨膜蛋白亞基組成，這些亞

19、基結(jié)合組成脂雙層的水孔。每個亞基由一個跨膜構(gòu)成。孔兩端帶負(fù)電荷的氨基酸側(cè)鏈保證了只有帶正電荷的離子才能通過，主要指Na+和K+。當(dāng)通道處在關(guān)閉構(gòu)象時，在被稱為門的區(qū)域內(nèi)，疏水氨基酸測鏈將此孔堵塞；當(dāng)與乙酰膽堿結(jié)合時，蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生變化，這些側(cè)鏈移開門被打開，容許Na+和K+穿過膜，降低其電化學(xué)梯度。捕蠅草。當(dāng)一個昆蟲在上面移動時，葉子在半秒鐘內(nèi)急速關(guān)閉。每片葉子中央的三根觸毛中任何兩根連續(xù)遭到碰觸，就會觸發(fā)這一反應(yīng)。離子通道的開放和由此引發(fā)（機制不清）電信號，導(dǎo)致膨壓迅速變化而關(guān)閉葉子。膜片鉗記錄技術(shù) 。用微電極簡則可以用與細(xì)胞相連的膜片（ A ）,也可用分離的膜片（B）進(jìn)行。分離膜片的優(yōu)點是

20、容易改變膜兩側(cè)的溶液成分，測試各種溶質(zhì)對通道行為的效應(yīng)用膜片鉗技術(shù)記錄到的單離子通道電流。本例來自肌肉細(xì)胞并含有一個單通道蛋白。當(dāng)乙酰膽堿結(jié)合在通道的外表面時，離子通道打開,允許陽離子通過，但出現(xiàn)間隙性開放。圖示通道開放3次，每次時距不同。如乙酰膽堿不與通道結(jié)合，則通道不開放。門控離子通道。通道閘門取決于離子通道的種類，它響應(yīng)于跨膜電壓差的改（A）、化學(xué)配體在細(xì)胞外（B）或內(nèi)（C）的通道結(jié)合、機械刺激（D）。 應(yīng)力激活的離子通道如何使我們聽到聲音。穿過柯替氏器的切面通過內(nèi)耳耳蝸軸。每個毛細(xì)胞在它上端表面有一簇叫靜纖毛的突起，這些毛細(xì)胞嵌入支持細(xì)胞層內(nèi)，這一支持細(xì)胞層夾在下面基底膜與上面覆膜之間

21、聲音振動引起基底膜上下振動從而使靜纖毛纖毛傾斜。每個毛細(xì)胞上交錯排列的每根靜纖毛，借助于很細(xì)的絲與鄰近較短的靜纖毛相連。由于靜纖毛的傾斜，拉動絲，因而拉開靜纖毛膜上的應(yīng)力激活離子通道，使周圍溶液中的帶正電荷例子離子進(jìn)入細(xì)胞。離子的輸入激活毛細(xì)胞，這就刺激位于下面的把聽覺信號傳遞給大腦的神經(jīng)細(xì)胞。含羞草的關(guān)葉反應(yīng)。葉子被碰觸后幾秒鐘，這些小葉下垂。這一反應(yīng)包括電壓門控離子通道的打開，產(chǎn)生電脈沖。當(dāng)脈沖抵達(dá)每片小葉底部特化的鉸鏈細(xì)胞時，這些細(xì)胞迅速失水，引起小葉突然下垂，進(jìn)一步使葉柄下垂。離子的分布產(chǎn)生膜電位。膜電位是由接近膜的一薄層（小于1nm）離子產(chǎn)生，這些離子通過對膜另一邊帶相反電荷的對方的

22、電吸引而處在應(yīng)有的位置上，產(chǎn)生膜電位所需的跨膜離子只占其極少部分。膜兩側(cè)電荷正好平衡，由負(fù)電荷抵消正電荷，膜電位0少數(shù)陽離子（紅色）穿過膜從右到左，留下它們的陰離子（紅色），建立起非零膜電位。由K濃度梯度產(chǎn)生的驅(qū)動力由電壓梯度產(chǎn)生的驅(qū)動力關(guān)閉的K通道，膜電位0；細(xì)胞內(nèi)K比細(xì)胞外多，但每側(cè)凈電荷為零（正負(fù)電荷相等）K通道打開， K移出，留下陰離子，這種電荷分布產(chǎn)生膜電位平衡K向外遷移的傾向假設(shè)膜電位從零開始，然后K將趨向于由K泄漏通道向胞外移動，降低其濃度剃度。假定膜含有的通道不讓其他離子通過，而只讓K離子通過，但因陰離子也不隨K離子通過，結(jié)果膜外有過多的正電荷、膜內(nèi)有過多的負(fù)電荷產(chǎn)生，導(dǎo)致膜電

23、位升高，并趨向驅(qū)動K離子返回胞內(nèi)。在平衡條件下，K濃度梯度的作用正好與膜電位的作用平衡，并且沒有K的凈移動。K在產(chǎn)生跨質(zhì)膜電位中的作用神經(jīng)細(xì)胞的離子通道和信號傳導(dǎo)紅色箭頭表示傳遞信號的方向。單根軸突把信號從胞體傳導(dǎo)出去，而多個樹突接收來自其他神經(jīng)元軸突的信號。槍烏賊具有一種巨大的軸突的大神經(jīng)細(xì)胞，該巨大軸突使槍烏賊對來自周圍環(huán)境的威脅作出迅速反應(yīng)?？茖W(xué)家早就記錄到它的動作電位，并推論細(xì)胞膜中離子通道的存在。動作電位通常由電壓門控Na通道介導(dǎo)動作電位這個神經(jīng)元的靜息膜電位是-60mV。當(dāng)以約20mV刺激質(zhì)膜去極化，使膜電位為- 40mV時，就激發(fā)了動作電位。 - 40mV是引起該細(xì)胞產(chǎn)生動作電位

24、的閾值。一旦動作電位被激發(fā)，膜迅速地進(jìn)一步去極化：膜電位變動過零并在動作電位結(jié)束返回靜息負(fù)電位之前到達(dá)40mV。綠色曲線表示如果質(zhì)膜不存在電壓門控離子通道，在初始極化刺激后，膜電位如何簡單地衰減回到靜息值。 電壓門控Na通道 能采用至少三種構(gòu)象該通道能從一種構(gòu)象（狀態(tài)）急速地轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N構(gòu)象，這決定于膜電位。當(dāng)膜處在靜息狀態(tài)（高度極化）下，關(guān)閉的構(gòu)象最穩(wěn)定。然而，當(dāng)膜去極化時，開放構(gòu)象較為穩(wěn)定，所以通道開放地可能性高。但是，膜去極化時，非活化構(gòu)象更為穩(wěn)定，所以一次短暫的開放構(gòu)象時期過后，通道轉(zhuǎn)變成失活狀態(tài)并且不能開放。紅色箭頭表示突然去極化的結(jié)果，黑色箭頭表示膜再極化后回到原來構(gòu)象。離子流與動

25、作電位電壓門控通道如何使動作電位上升和下降一個短暫的電流脈沖（上圖）激發(fā)動作電位，引起膜的部分去極化，如膜電位對時間的曲線所示（下圖）。下圖顯示電壓門控Na+通道的開發(fā)和隨后的失活引起動作電位過程，在底部表明電壓門控通道的狀態(tài)。即使重新刺激膜也不能產(chǎn)生第二個動作電位，直到Na通道從失活狀態(tài)回到關(guān)閉狀態(tài)，在那以前膜抗拒（不響應(yīng)）刺激（無刺激反應(yīng)）。 動作電位沿軸突傳播（A）表示沿軸突每隔一段距離安置的一組細(xì)胞內(nèi)電極記錄到的電壓，簡圖中的間隔寬度被大大夸張了。注意：動作電位在行進(jìn)中未減弱顯示Na通道和電流（褐色箭頭）的改變，它們導(dǎo)致膜電位變動的傳播。粉紅色地方顯示軸突的去極化膜域。動作電位只能從去

26、極化部位一直傳播開去，因為Na通道失活阻止了去極化逆向傳播。信號在突軸的特殊部位傳遞在許多突軸處，傳遞和接收信號的細(xì)胞分別為突軸前和突軸后細(xì)胞，它們的質(zhì)膜被狹窄的突軸間隙（典型的為20nm）彼此分開，這使得電信號不得通過。為了把信息從一個神經(jīng)元傳遞到另一個神經(jīng)元電信號轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N化學(xué)信號，它采用一種小的信號分子的形式神經(jīng)遞質(zhì)。 軸突哺乳動物 腦內(nèi)單個神經(jīng)細(xì)胞樹突（中）上形成突軸的兩個神經(jīng)末梢（兩側(cè)）橫切面的電鏡照片注意在突軸處的突軸前和突軸后膜被加厚在神經(jīng)末梢處電信號 轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號 當(dāng)動作電位抵達(dá)神經(jīng)末梢時，質(zhì)膜的電壓門控Ca2+通道被打開， Ca2+流入末梢內(nèi)。神經(jīng)末梢內(nèi)的Ca2+增加，刺激

27、突軸小泡與質(zhì)膜的融合，把神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突軸間隙中在突觸處，由遞質(zhì)門控離子通道 把化學(xué)信號轉(zhuǎn)換成電信號釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后細(xì)胞質(zhì)膜中的遞質(zhì)門控離子通道結(jié)合并打開該通道，離子流改變了突觸后細(xì)胞的膜電位，因此把化學(xué)信號又轉(zhuǎn)變成電信號。 神經(jīng)元既接收興奮性輸入 又接收抑制性輸入Na+內(nèi)流使膜去化，提高激發(fā)動作電位的可能Cl- 內(nèi)流有助于維持膜極化，減少激發(fā)動作電位的可能胞體上突觸和脊髓中一個運動神經(jīng)元的樹突在神經(jīng)元上的幾千個神經(jīng)末梢突觸，遞送來自動物其它部位的信號，控制沿神經(jīng)元軸突動作電位的發(fā)放。（2）G蛋白偶聯(lián)受體 (G-protein linked receptor)G蛋白偶聯(lián)受體和配體結(jié)合時，

28、信號首先傳導(dǎo)到與受體結(jié)合著的G蛋白，然后它離開受體，激活一個位于質(zhì)膜中的靶酶（或離子通道）。G蛋白偶聯(lián)受體 這種受體中主要負(fù)責(zé)和G蛋白結(jié)合的胞質(zhì)溶膠部分（桔黃色）。結(jié)合蛋白信號分子的受體具有一個很大的細(xì)胞外配體結(jié)合域（淡綠）。但小的信號分子受體，如腎上腺素，其有小的胞外域。G蛋白可能激活或抑制靶蛋白配體結(jié)合到膜的利血平受體，可導(dǎo)致G蛋白的激活G蛋白一般是與GTP結(jié)合的三聚體，這種存在形式呈非激活狀態(tài)。G蛋白被激活的機制是：受體可導(dǎo)致與三聚體結(jié)合的GDP被GTP所取代。 G蛋白未活化時的結(jié)構(gòu) 。三個亞基分別以三種不同顏色表示。位於a亞單元 的紅色分子是GDP。亞基的分子量在35kD至55 kD之

29、間，含400個左右的氨基酸。 亞基的分子量大約是35kD，而亞基的分子量僅有5kD左右 。G蛋白通過三聚體的解離而發(fā)揮作用當(dāng)GDP被GTP取代后，三聚體G蛋白解離成一個亞基和一個二聚體。一般是亞基激活了信號通路的下游成分效應(yīng)器。少數(shù)效應(yīng)器是被激活的。G蛋白激活時拆分為二個信號蛋白（A）未刺激時受體和G蛋白無活性，二者互不接觸（B）受體被細(xì)胞外信號分子激活，G蛋白和受體結(jié)合。（C）G蛋白的亞基的GDP被GTP替換，使G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體的刺激作用激活G蛋白亞基G蛋白亞基通過水解GTP而關(guān)閉自己活化的亞基激活靶蛋白亞基水解GTP本身失活，從靶蛋白解離和重新結(jié)合，形成無活性的G蛋白某些

30、G蛋白調(diào)節(jié)離子通道G蛋白把受體激活作用與心機細(xì)胞質(zhì)膜中K通道的開放相偶聯(lián)。 (A)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿結(jié)合到心肌細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體上，引起G蛋白解離為激活的亞基和復(fù)合物。（B）活化的復(fù)合物和心肌細(xì)胞質(zhì)膜中K通道結(jié)合并開放K通道。（C）GTP水解使亞基失活，使重新形成無活性的G復(fù)合體G蛋白激活的酶催化細(xì)胞內(nèi)信使分子的合成因每一個被激活的酶產(chǎn)生很多信使分子，在信號通路這一階段的信號就被大大的放大。信號通過信使分子和細(xì)胞內(nèi)其它靶蛋白結(jié)合，影響靶蛋白的活性從而傳遞。cAMP濃度上升激活基因轉(zhuǎn)錄。激素和神經(jīng)遞質(zhì)與G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)合激活腺苷環(huán)化酶和cAMP的升高。cAMP激活胞質(zhì)中的A激酶它隨后進(jìn)入核，磷

31、酸化基因的調(diào)控蛋白。使其活化，便能刺激一整套靶基因的轉(zhuǎn)錄。這個信號途徑控制細(xì)胞中許多過程，從激素的合成到腦記憶所需的蛋白。(a)(b)腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase，AC) 腺苷酸環(huán)化酶是跨膜蛋白質(zhì)，含12個跨膜段；兩個催化區(qū)域位 於細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)（a）。 Ga 與 催 化 區(qū) 域 結(jié) 合 的 立 體 結(jié) 構(gòu) 已 被 解 出 （ b ）。 AC和異三聚體G蛋白偶聯(lián)。cAMP通路可激活酶并開啟基因許多細(xì)胞外信號通過G蛋白偶聯(lián)受體的作用影響腺苷環(huán)化酶的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度在幾秒鐘內(nèi)cAMP的濃度增加或減少可達(dá)10倍之多。cAMP是水溶性分子，所以它能夠?qū)⑿盘枏哪ど媳缓铣傻?/p>

32、部位帶向胞質(zhì)溶膠、細(xì)胞核或細(xì)胞膜等部位的蛋白。 對細(xì)胞外信號發(fā)生影響，cAMP增加神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞對此起反應(yīng)而使胞內(nèi)cAMP水平升高?？捎脽晒獾鞍讈順?biāo)記以測定強度的變化。藍(lán)色表示低水平，黃色表示中等水平，紅色表示高水平的cAMP。（A）在靜息細(xì)胞中，cAMP濃度約為5108 mol/L。（B）將5-羥色胺加入培養(yǎng)基后20秒，細(xì)胞中cAMP濃度約為5106 mol/L，濃度增加了20倍以上。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)著細(xì)胞行為的許多方面。有些改變了的細(xì)胞行為，如增進(jìn)細(xì)胞的生長和分裂，由于涉及基因表達(dá)的改變與新蛋白的合成，因此出現(xiàn)得比較慢。而如細(xì)胞移動、分泌或代謝的改變，

33、不需要涉及核機構(gòu)，因此出現(xiàn)得比較快。 對細(xì)胞外信號的快反應(yīng)和慢反應(yīng) 磷酸酶C激活的信號途徑當(dāng)膜肌醇磷脂為激活的磷脂酶C水解時，產(chǎn)生兩個細(xì)胞內(nèi)信使分子。肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）經(jīng)胞質(zhì)溶膠擴散，并通過和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的Ca2+通道結(jié)合并使其開放，從而從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+。巨大的Ca2+通道電化學(xué)梯度引起Ca2+涌出至胞質(zhì)溶膠。二酰甘油保留在質(zhì)膜中，與Ca2+一起幫助激活從細(xì)胞溶質(zhì)中被招募到質(zhì)膜的胞質(zhì)面的蛋白激酶C.(a)(b)圖 PLC 的 結(jié) 構(gòu) 及 功 能 。 (a) PLC-b 的 結(jié) 構(gòu) 。 綠 色 分 子 是 其 抑制劑 。 (b) PLC 所 催 化 的 反 應(yīng) 。 卵子受精啟動胞

34、質(zhì)溶膠Ca2+的增加受精前，海星卵被注射有對Ca2+的敏感的熒光染料。觀察到從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的一個胞質(zhì)溶膠鈣波（紅），它自精子進(jìn)入的部位（箭頭）起，掠過這個卵。這個鈣波刺激卵細(xì)胞質(zhì)膜改變，防止其他精子進(jìn)入，并啟動胚胎的發(fā)育。引起Ca2+的從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到胞質(zhì)溶膠的肌醇磷脂途徑，幾乎發(fā)生在所有的真核細(xì)胞中，并影響一大批不同的靶蛋白和C激酶。 Ca2+對大部分蛋白的作用是間接的，并且是通過各種轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，總稱為Ca2+結(jié)合蛋白來進(jìn)行的。最廣泛和最普遍的是鈣調(diào)蛋白。以X射線衍射和NMR研究為基礎(chǔ)的 Ca2+-鈣調(diào)蛋白的結(jié)構(gòu) 鈣 調(diào) 素 (calmodulin) 及 CaM 激 酶 的 結(jié)構(gòu) 。 (a) 鈣

35、調(diào) 素 ， 含 148 個 氨 基 酸 。 綠 色 球 形 是 鈣 離 子 。 (b) CaM 激 酶 ， 含 300 多 個 氨 基 酸 。 此 酶由 鈣 調(diào) 素 活 化 。(a) (b)(b) (A)鈣調(diào)蛋白為啞鈴狀，兩個球狀末端由一個長長的柔性的螺旋連接。每個末端具有兩個Ca2+結(jié)合區(qū)域。（B）這個結(jié)構(gòu)的簡圖表示，當(dāng)鈣調(diào)蛋白和靶蛋白結(jié)合時， Ca2+-鈣調(diào)蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變。注意螺旋像大折刀圍繞著靶蛋白。(3)第三類主要的細(xì)胞表面體 酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體也是跨膜蛋白，在質(zhì)膜的表面具有配體結(jié)合區(qū)域，此和G蛋白偶聯(lián)受體相同。但它的胞質(zhì)域起一個酶的作用，或與另一個起酶作用的蛋白形成一個復(fù)合物。最大

36、的一類酶聯(lián)受體是胞質(zhì)域具有酪氨酸蛋白激酶功能的受體，它們磷酸化特定的胞內(nèi)蛋白上的酪氨酸側(cè)鏈。這類受體叫做受體酪氨酸激酶，它們包括大多數(shù)生長因子受體。IGF: 胰島素樣生長因子受體，PDGF: 血小板生長因子受體，F(xiàn)GF: 成纖維細(xì)胞生長因子受體，VEGF: 血管內(nèi)皮生長因子受體酶聯(lián)受體 (enzyme linked receptor)酶聯(lián)受體和細(xì)胞外配體結(jié)合，啟動受體另一端的酶的活性。具有二聚體結(jié)構(gòu)的蛋白，它含有識別-結(jié)合區(qū)（黃色）。兩個單體通過3個二硫鍵彼此結(jié)合成二聚體 PDGF是帶有兩個受體結(jié)合位點的二聚體，它能和受體交叉結(jié)合，來起始細(xì)胞間的信號傳遞。單體二聚化；胞質(zhì)功能域未折疊；酪氨酸激

37、酶被激活；自主磷酸化。配體的結(jié)合導(dǎo)致單體二聚化Binding of ligand to the extracellular domain can induce aggregation in several ways. The common feature is that this causes new contacts to form between the cytoplasmic domains配體的結(jié)合連接了二個單體配體的結(jié)合導(dǎo)致構(gòu)象的改變受體PTK和非受體PTK的區(qū)別。 酶聯(lián)受體跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 常 見 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 (PTK) 。PDGF 及 EGF 的 受 體 屬 於

38、受 體 PTK ； Src 屬 於 非 受 體 PTK 。 受體激酶激活信號傳導(dǎo)通路圖表明受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的磷酸化產(chǎn)生一個結(jié)合細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)的位點激活的接應(yīng)器募集其他蛋白質(zhì)結(jié)合受體后靶被激活靶是磷酸化的底物不同的底物結(jié)合特定的序列受體激活導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的幾個短序列基序上的酪氨酸發(fā)生磷酸化底物蛋白可能是錨定蛋白，它可以和其他蛋白質(zhì)結(jié)合；或者它是與受體相關(guān)的具有酶活性的信號蛋白信號通路常涉及蛋白質(zhì)的相互作用SH2結(jié)合位點有一個磷酸酪氨酸殘基，它能被SH2結(jié)構(gòu)域識別。受體上有多個SH2結(jié)合位點，它們可以被不同信號蛋白的SH2結(jié)構(gòu)域所識別。有些信號蛋白含有SH3信號結(jié)構(gòu)域，可以識別信號通路的下游蛋白質(zhì)。

39、效應(yīng)器： 腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase, AC) cAMP 影響PKA的活性 影響靶蛋白磷酸化而發(fā)揮作用 磷脂酶C（phospholipase C,PLC）： PLC(+) IP3 細(xì)胞鈣 DG PKC激活 靶蛋白磷酸化 GTPase激活蛋白磷酸酯酶磷酸酪氨酸磷酸酶磷脂酰肌醇的調(diào)節(jié)亞基生長因子受體結(jié)合蛋白2 失活的受體具有未磷酸化的SH2-結(jié)合功能域被活化的受體具有磷酸化的SH2-結(jié)合功能域PDGF：血小板衍生生長因子Src kinaseGRB2 adaptorPI 3 kinase 磷脂酰肌醇 3PI 3 kinase , Nck adaptorRas-GAP PTPiD,

40、SHP2PLC磷酸酪氨酸是SH2結(jié)構(gòu)域能被結(jié)合的重要特征SH2結(jié)合位點是由C端一側(cè)的磷酸酪氨酸和5個以內(nèi)的氨基酸殘基組成。SH2形成球形結(jié)構(gòu)，上面有個“口袋”，用來結(jié)合靶蛋白SH2結(jié)合位點上的磷酸酪氨酸殘基。SH2的三維結(jié)構(gòu)，右邊黃色表示磷酸化酪氨酸位點，左邊黃色表示結(jié)合的氨基酸側(cè)鏈。 SH2的晶體結(jié)構(gòu)（紫色線條）圍繞著含有磷酸化酪氨酸的肽，顯示出P-Tyr(白色)迅速進(jìn)入SH2的功能區(qū)中，而與肽中的C-端的4個氨基酸（主鏈為黃色，側(cè)鏈為綠色）產(chǎn)生接觸。失活的受體具有未磷酸化的SH2-結(jié)合功能域被活化的受體具有磷酸化的SH2-結(jié)合功能域在識別位點中，脯氨酸是重要的決定因子SH3結(jié)構(gòu)域與帶有PXXP氨基酸序列的蛋白質(zhì)結(jié)合。錨定蛋白一般有PTB結(jié)合域，它與受體上的基序NPXpY結(jié)合。PDZ結(jié)構(gòu)域中的片層與靶序列C端結(jié)合。WW結(jié)構(gòu)域識別富含脯氨酸的靶序列。PDZ由90100氨基酸組成，它常以多重重復(fù)序列存在于蛋白質(zhì)中，在聚集膜蛋白和信號蛋白結(jié)合到膜復(fù)合體的過程中起著重要的作用。WW有38個氨基酸殘基，并高度集中了疏水的、芳香的氨基酸殘基及脯氨酸殘基，它結(jié)合富含脯氨酸的肽段。Ras/MAPK通路是高度保守的Ras/MAPK途徑始于單體G蛋白Ras的激活，并有一連串的激酶級聯(lián)反應(yīng)將信號傳遞下去。MAPK：mitogen-activated protein kinase一個受體酪氨酸激酶的