多發(fā)性骨髓瘤的治療

1、多發(fā)性骨髓瘤的治療第1頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二多發(fā)性骨髓瘤（MM）的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)涉及多種因素的復(fù)雜的病理生理過程，其中免疫功能的紊亂和失調(diào)在MM的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。人類8型皰疹病毒感染、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)、骨髓微環(huán)境、骨髓血管新生、染色體和基因異常等與發(fā)病相關(guān)。第2頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當(dāng)前仍認(rèn)為是不可治愈的疾病。我國(guó)的發(fā)病率低于歐洲各國(guó)，年發(fā)病率約1/10萬(wàn)人口，隨著醫(yī)療水平的不斷提高和人口的老齡化，MM的發(fā)病率也不斷上升。不適當(dāng)?shù)闹委煶?huì)導(dǎo)致治療失敗，還可能

2、危及生命，規(guī)范化的治療時(shí)延長(zhǎng)生存期、改善預(yù)后的重要途徑。這些治療包括：MM的初始治療，造血干細(xì)胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶體抑制劑、砷劑），維持治療和MM治療。第3頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的療效報(bào)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外略有不同一、 Bataille提出簡(jiǎn)易分期（第六版內(nèi)科學(xué)）：期ALB（血清白蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白）30g/L和2-MG（2微球蛋白） 6.0mg/L期ALB（血清白蛋白）6.0mg/L第4頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二因?yàn)檠?微球蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)密切相關(guān)，血清白蛋白水平與骨髓細(xì)胞生長(zhǎng)

3、因子白介素-6的活性負(fù)相關(guān)，次項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)僅有兩項(xiàng)參數(shù)：血清白蛋白水平和2微球蛋白。今年來細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征作為判斷預(yù)后的決定性因素的重要性不斷得以重視。13號(hào)染色體缺失或異位，t(4；14),p53缺失表示預(yù)后不良。第5頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二二、 MM的治療（一） MM的初始的治療新診斷的MM，初始治療至關(guān)重要，其目的是有效地降低腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，盡快達(dá)到平臺(tái)期。2004年美國(guó)NCCN推薦的初始治療方案包括：MP（美法侖、潑尼松），VAD（長(zhǎng)春新堿，多柔比星，地塞米松），TD(沙利度胺，地塞米松)，這些治療的最佳方案已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。第6頁(yè)，共44頁(yè)

4、，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二1. 化療方案的選擇對(duì)于初始治療準(zhǔn)備進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的患者（ASCT），因此為了采集到足夠數(shù)量和質(zhì)量良好的干細(xì)胞，初始治療要避免使用具有積累性骨髓抑制的藥物（如馬法蘭、干擾素）。一般情況下ASCT前的誘導(dǎo)方案包括VAD方案，DVD方案，TD方案，單用地塞米松或VAD沙利度胺等方案，大量研究資料表明：初始治療后獲得CR或nCR的患者進(jìn)行ASCT的預(yù)后更好。第7頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二2. MP方案和一烷化劑為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用的治療方案。（1）MP方案：由美法侖和潑尼松組成。美法侖0.25mg/(k

5、g.d)或8mg/(m2.d),口服1-4天，潑尼松60mg/(m2.d),口服，1-4天，每46周重復(fù)。MP方案的有效率為4060，不倒5的患者達(dá)到完全緩解（CR），部分患者可進(jìn)入穩(wěn)定/平臺(tái)期，平臺(tái)期持續(xù)1824個(gè)月，中位生存期大約3年，不倒10的患者生存率超過10年。第8頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二MP方案的特點(diǎn)是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也應(yīng)于3-4個(gè)療程之后進(jìn)行。治療有效可一直用至平臺(tái)期，大約需1年時(shí)間；未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)但疾病無(wú)進(jìn)展也可繼續(xù)用藥；不主張更長(zhǎng)期應(yīng)用，其理由是：對(duì)溶骨性損害無(wú)效，持續(xù)每月或每六周給藥可導(dǎo)致MDS或AL嚴(yán)重?fù)p害造血干

6、細(xì)胞導(dǎo)致移植失敗，并且長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致肺纖維化。另外在應(yīng)用該方案須注意以下幾點(diǎn)：空腹服用Mel以減少食物影響藥物吸收；年齡大于70歲或腎功能不全者藥量需減少1/3；如果出現(xiàn)明顯骨髓抑制藥量減少25；如下一療程前白細(xì)胞3*109/l,PTL100化療延期一周進(jìn)行。第9頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二（2）以烷化劑為基礎(chǔ)的多藥組合方案：最有代表性的是M2方案，即VBMCP方案：長(zhǎng)春新堿1.2mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，卡氮芥20 mg/(m2.d)，D1，靜脈注射，美法侖8 mg/(m2.d)，口服，D1-4，環(huán)磷酰胺400 mg/(m2.d)，靜脈注射，D1，潑尼

7、松40-60 mg/(m2.d)，口服，D1-14。被廣泛應(yīng)用的還有VMCP和ABCM方案，有研究報(bào)道與作為標(biāo)準(zhǔn)方案的MP方案相比較，總的生存期沒有明顯差異。對(duì)于預(yù)后較好的患者M(jìn)P方案較適合。第10頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二（3）MTP方案：即Mel+Pred+Thal（反應(yīng)停，沙利度胺）Palumbo等Mel4mg/(m2.d),d1-7; Pred 40mg/(m2.d) ,d1-7,Thal100mg/d ,持續(xù)口服，每28天一個(gè)周期，共6個(gè)周期，MPT與MP的CR+n CR分別是27.7和5.4（P0.001），PR分別是49.4和43.1，中位無(wú)事件生

8、存期分別是25.2個(gè)月和13.7個(gè)月（P0.001），但深靜脈血栓形成發(fā)生率MPT高于MP組，分別是21.3和7.1。第11頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二MTP方案治療MM方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可以在加重服藥治療,定期門診復(fù)查,本方案的化療毒副反應(yīng)較低,適用于高齡患者及體質(zhì)虛弱者.第12頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二3.VAD和DVD方案VAD方案包括VCR0.4mg/d持續(xù)靜點(diǎn)，d1-4;ADM 9mg/(m2)持續(xù)靜點(diǎn)，d1-4,Dex20mg/(m2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重

9、復(fù)。本方案的VCR和ADM采用持續(xù)靜脈給藥方法，以增強(qiáng)對(duì)MM細(xì)胞在S期的殺傷力。該方案對(duì)初治的MM誘導(dǎo)緩解率達(dá)55-84，其中10-30達(dá)CR，中位生存期36-44個(gè)月。第13頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二VAD方案的特點(diǎn)：1用于初治MM患者的反應(yīng)率高，完全緩解率可達(dá)30，用于烷化劑耐藥者亦可得到較好的療效；2.起效快，大多數(shù)化者可在兩個(gè)療程達(dá)到預(yù)期效果；3.此方案不損害干細(xì)胞，對(duì)于準(zhǔn)備進(jìn)行干細(xì)胞移植者可行此方案， 第14頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加患者的腎毒性，5.應(yīng)用本方案

10、由于類固醇含量大，反復(fù)用會(huì)出現(xiàn)高血糖、易感染等副作用，應(yīng)給與及時(shí)處理，6.VAD方案緩解期不持久，獲得長(zhǎng)期緩解的比例不高，配合其它治療。第15頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二 與VAD相似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替ADM，如去氧柔紅霉素，米托蒽醌，脂質(zhì)體柔比多星；2.以甲潑尼龍代替Dex。 DVD方案：為NCCC2007推薦的多發(fā)性骨髓瘤首選常規(guī)化療方案，DVD方案特點(diǎn)：1.替代VAD方案中的阿霉素，并減少地塞米松劑量，2.半衰期長(zhǎng)，延長(zhǎng)了惡性將細(xì)胞與高濃度藥物的接觸時(shí)間，從而獲得更高的抗腫瘤活性3.藥物在腫瘤組織內(nèi)聚集，降低全身和心臟毒性，4.第一天

11、，一小時(shí)靜脈滴注，方便快捷，縮短因化療而住院的時(shí)間。 第16頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二楷萊+長(zhǎng)春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的二期臨床試驗(yàn)：33位新診斷者的MM患者，中位年齡54歲，方案：楷萊40mg/m2,第一天，長(zhǎng)春新堿2.0mg ，第一天，地塞米松40mg/d ，連用4天，每4周一個(gè)周期，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)或者更多周期，達(dá)到最佳療效后再繼續(xù)應(yīng)用2個(gè)周期，緩解率達(dá)88，CR+nCR67副作用中性粒細(xì)胞減少：15，血小板減少15，腎靜脈血栓10，便秘10，皮疹5，外周神經(jīng)疾病5，手足綜合征可用維生素B6預(yù)防治療。楷萊的作用靶點(diǎn)之一為骨髓微血管

12、。第17頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二 4.TD方案Rajkumar等Thal，200mg/d,口服和Dex ,40mg/d, 口服d1-4,d9-12,d17-20,每月為一個(gè)周期.TD方案治療反應(yīng)率較高,患者可在門診治療.沙利度胺,地塞米松對(duì)正常細(xì)胞影響小,次方案毒副反應(yīng)輕微,應(yīng)用安全.可常規(guī)在自體干細(xì)胞移植動(dòng)員采集干細(xì)胞前使用或者用于體質(zhì)虛弱者. 第18頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二5.放射治療將細(xì)胞瘤對(duì)放射治療(RT)和敏感,但MM屬于全身性疾病, 限制了RT的應(yīng)用,對(duì)于孤立性將細(xì)胞瘤和骨髓外將細(xì)胞瘤, RT是公認(rèn)的最佳治療方法.

13、A,孤立性將細(xì)胞瘤和髓外將細(xì)胞瘤:應(yīng)用RT治療的有效率分別為94%和93%,長(zhǎng)期局部控制率分別為100%和85%,脊柱病變者局部治療失敗率較高,但多數(shù)報(bào)道認(rèn)為40Gy可以獲得最近局部病情控制,而不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性.第19頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二B.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段, RT可以有效的緩解疼痛.減輕骨折和脊柱的壓迫癥狀.劑量為8Gy單次照射或15-20Gy分7-10次照射,這可以有效的緩解疼痛,骨痛癥狀常于放療后數(shù)日減輕.放療所致的局部水腫,給與地塞米松加以預(yù)防和治療.C.全身放療已不再作為獨(dú)力的治療手段.目前常用于造血干細(xì)胞移植,作為預(yù)處理

14、方案的一部分,長(zhǎng)給與總量的8-12Gy的TBI.第20頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二（二）MM造血干細(xì)胞移植治療常規(guī)的化療，對(duì)于高齡患者，無(wú)論具體方案如何，中為生存期都不超過3年。與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)化療相比，大劑量化療（HDC）聯(lián)合造血干細(xì)胞移植（HSCT）大大提高了患者的CR、EFS和OS。當(dāng)前臨床應(yīng)用的HSCT包括自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT），異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）和非清隨性造血干細(xì)胞移植（也稱小移植）。、第21頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二自體造血干細(xì)胞移植在過去的10年中，為了控制病情和延長(zhǎng)生存期，應(yīng)用高劑

15、量的化療（HCD）加自體造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤取得了良好療效，并廣泛應(yīng)用于臨床。HCD一般用在以VAD,TD,HD為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的患者。外周血造血干細(xì)胞通常在化療和生長(zhǎng)因子聯(lián)合動(dòng)員后采集，在疾病的不同階段用HCD和AHSCT治療均有效。 第22頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二一些研究表明在新診斷的MM中，這種方法可取得25-50的完全緩解率（CR），平均無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS）分別超過3年和5年，明顯優(yōu)于常規(guī)化療。作為治療方法，年齡因素是影響AHSCT預(yù)后的因素之一，隨著G-CSF和GM-CSF應(yīng)用于外周血干細(xì)胞的采集，AHSCT變得更加安全并

16、可應(yīng)用于老年人。年齡并不是病人接受HCDAHSCT的不良預(yù)后因素。第23頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預(yù)處理方案。對(duì)于初治的MM患者，采用自體/異基因自體造血干細(xì)胞移植聯(lián)合的治療方案；標(biāo)準(zhǔn) 的美法侖200mg/m2之后進(jìn)行自體HSCT，60-90天內(nèi)應(yīng)用低劑量200cGy全身照射，采用更易耐受的“微”預(yù)處理方案進(jìn)行非清隨骨髓移植（NMAT），自體移植可控制腫瘤，而NMAT主要作為免疫療法，自體移植到CR達(dá)20，行NMAT后上升至60，而移植相關(guān)死亡率僅4，有81的患者移植后生存期為12-37個(gè)月，該方法的CR率高，易耐受。第24

17、頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二2.異基因造血干細(xì)胞移植MM發(fā)病的平均年齡較高，僅一小部分患者適合做Allo-HSCT，由于高移植相關(guān)死亡率和移植后的高復(fù)發(fā)率，Allo-HSCT對(duì)MM的治療仍有爭(zhēng)議。對(duì)骨髓瘤病人Allo-HSCT存在兩方面的限制：1. Allo-HSCT通常僅用于50歲以下的病人，并且能夠有HLA相合供者的病人，實(shí)際上不到1/3，能進(jìn)入移植的病人很少；2.由于骨髓瘤病人的年齡相對(duì)偏大，因感染和GVHD等并發(fā)癥所致的移植相關(guān)基因死亡率很高。在疾病相對(duì)早期進(jìn)行移植，可降低移植相關(guān)死亡率。第25頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二3.

18、非清髓性干細(xì)胞移植骨髓非清髓性預(yù)處理方案，是指干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案采用強(qiáng)度相對(duì)較弱的放化療，目的并非清除受者骨髓瘤細(xì)胞，主要是抑制宿主免疫系統(tǒng)，使受者對(duì)供者的細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受，從而使供者細(xì)胞順利植入受者體內(nèi)，形成暫時(shí)性嵌合體。然后通過移植后逐步增加供者淋巴細(xì)胞輸注，來清除受者自己的造血系統(tǒng)，從部分嵌合逐漸過渡到完全嵌合。 第26頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二與此同時(shí)，供者淋巴細(xì)胞對(duì)受者的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生攻擊作用，即移植物抗腫瘤作用，以殺滅體內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞。這種預(yù)處理方案的特點(diǎn)是：強(qiáng)度相對(duì)較弱，骨髓抑制相對(duì)較輕，主要是抑制免疫排斥反應(yīng)，故能產(chǎn)生保護(hù)受者免于發(fā)生嚴(yán)重急

19、性GVHD的暫時(shí)性嵌合體，故也稱小移植。無(wú)關(guān)供者非清髓移植對(duì)于進(jìn)展期患者，同樣具有很好的療效和可耐受性。第27頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二（三）MM靶位治療多發(fā)性骨髓瘤的靶位治療，是針對(duì)骨髓微環(huán)境中MM細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的治療方法。通過藥物治療改變骨髓細(xì)胞賴以生存的微環(huán)境，使骨髓瘤細(xì)胞無(wú)法在骨髓微環(huán)境中生存而達(dá)到治療目的。對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的深入研究表明：在影響疾病的進(jìn)展以及對(duì)治療藥物反應(yīng)的諸因素中，除骨髓瘤細(xì)胞本生外，患者的骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）亦起著很重要的作用。 第28頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二BMSCs是組成骨髓微環(huán)境的基本結(jié)構(gòu)

20、和功能單位，在維持正常造血上起關(guān)鍵作用，骨髓瘤細(xì)胞BMSCs之間的相互作用，促進(jìn)了細(xì)胞因子的生產(chǎn)與釋放，增加了血管增生。MM細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-a，胰島素生長(zhǎng)因子-1，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，可以進(jìn)一步上調(diào)BMSCs分泌IL-6，他們的相互作用可增加多鐘促進(jìn)骨髓瘤生長(zhǎng)的因子（IL-6，IGF-1，VEGF），阻斷藥物誘導(dǎo)凋亡的因子（IL-6，IGF-1），激活遷移的因子VEGF，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞與BMSCs粘附的因子TNF-a，并有刺激血管新生的因子VEGF。 第29頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二骨髓瘤細(xì)胞定位到骨髓，觸發(fā)了細(xì)胞因子的分泌，而這種分泌又進(jìn)一步

21、促進(jìn)并擴(kuò)大了細(xì)胞因子的產(chǎn)生。我們將這種循環(huán)作用看作信號(hào)級(jí)鏈反應(yīng)，這些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)骨髓瘤細(xì)胞的增值、生存、耐藥與遷移。治療骨髓瘤的新方法（靶位治療），也正是通過控制骨髓瘤與骨髓瘤的微環(huán)境所觸發(fā)的信號(hào)級(jí)鏈反應(yīng)，來阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存、耐藥和遷移。這些藥物主要是沙利度胺及其類似物，蛋白酶體抑制劑以及砷劑。第30頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二1.沙利度胺及其類似物近年來，隨著新生血管在腫瘤發(fā)展學(xué)中的作用及沙利度胺明顯的新生血管作用，沙利度胺被應(yīng)用于一些實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的治療，取得了明顯的療效，其中沙利度胺在MM治療中的應(yīng)用獲得了巨大成功，正是近20年來繼大劑量美法侖

22、及造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤以來，治療領(lǐng)域最可喜的進(jìn)展。第31頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二沙利度胺的作用機(jī)制抑制由堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介倒新生血管形成；沙利度胺及其類似物可直接抑制骨髓瘤細(xì)胞和BMSCs的增值并殺傷腫瘤細(xì)胞；沙利度胺可調(diào)節(jié)粘附因子的表達(dá)，阻斷MM細(xì)胞與BMSCs的相互粘連，進(jìn)而阻止與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖相關(guān)的細(xì)胞因子分泌；對(duì)體內(nèi)T和NK細(xì)胞有直接作用，增強(qiáng)其對(duì)抗骨髓瘤細(xì)胞的活性與數(shù)量，促進(jìn)IL-2與IFN-r的分泌，進(jìn)而增強(qiáng)宿主對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用 第32頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二.沙利度

23、胺單藥治療骨髓瘤其單藥治療MM的療效似乎優(yōu)于美法侖等傳統(tǒng)化療藥物。對(duì)于某些不能耐受大劑量的患者，采用小劑量沙利度胺治療亦可取得較好療效。C.沙利度胺與地塞米松聯(lián)合治療骨髓瘤：沙利度胺治療骨髓瘤不同于烷化劑等化療藥物，沒有骨髓抑制等副作用，體外實(shí)驗(yàn)表明該藥物與地塞米松具有協(xié)同作用，沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療初治的MM患者，總有效率為69-77，治療復(fù)發(fā)/難治的MM患者，總有效率22-55。 33第33頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二D.沙利度胺治療的副作用應(yīng)用反應(yīng)停治療MM，用量大，時(shí)間長(zhǎng)，副作用也較明顯。但由于反應(yīng)停是一種生物調(diào)節(jié)劑，其毒副作用明顯少于傳統(tǒng)的化療藥物。其

24、主要副作用包括便秘、嗜睡、繼發(fā)性停經(jīng)、皮疹、外周神經(jīng)病變。通常為輕度，3-4度不良反應(yīng)者10,其他少見的副作用還有中性粒細(xì)胞減少，甲狀腺功能低下及心動(dòng)過緩、心律失常等。在用藥時(shí)只要逐步加用沙利度胺量，上述副作用是可以減輕或者避免的，并且隨著治療進(jìn)行而逐步耐受。在副作用中，特別需要注意和警惕的是：靜脈血栓和神經(jīng)病變。沙利度胺單藥治療晚期骨髓瘤可靜脈血栓，但發(fā)生率5%,沙利度胺與地塞米松同時(shí)應(yīng)用于初治患者時(shí)，靜脈血栓發(fā)生率明顯增多。第34頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二E.沙利度胺類似物（IMiDs）IMiDs刺激T細(xì)胞增殖的活性是沙利度胺的50-200倍，抑制TNF-a

25、的作用明顯增強(qiáng)，而刺激IL-2和INF-r分泌的作用則比沙利度胺強(qiáng)50-100倍，并且在體外抑制骨髓瘤細(xì)胞DNA合成的作用還強(qiáng)于沙利度胺。用于治療難治與復(fù)發(fā)的患者，最大劑量25-30mg/d,口服,患者可由良好的耐受,治療有效率約為71%.第35頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二2.蛋白酶體抑制劑代表了骨髓微環(huán)境中MM細(xì)胞靶位治療的第二類治療藥物,是一種選擇性蛋白酶體抑制劑,他可以下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)的多酶復(fù)合體.蛋白酶體具有水解內(nèi)源性核因子NF-kB抑制因子的作用，使NF-kB活化，而NF-kB是促進(jìn)MM細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和耐藥的重要因子。Velcade通過抑制NF-kB誘導(dǎo)

26、MM細(xì)胞凋亡，下調(diào)MM細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的粘附分子，進(jìn)而減少細(xì)胞因子的分泌，抑制藥物。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。特別應(yīng)注意周圍神經(jīng)病變及血小板減少，必要時(shí)調(diào)整劑量及治療方案。第36頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二3.砷劑A.體外實(shí)驗(yàn)表明，亞砷酸對(duì)人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和細(xì)胞株具有廣泛作用。Tang等報(bào)道亞砷酸通過激活caspase3前體誘導(dǎo)人MM細(xì)胞株凋亡，即通過降解腫瘤壞死因子受體滅活水平誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。外源性IL-6能阻止由地塞米松等作用引發(fā)的MM細(xì)胞凋亡，但I(xiàn)L-6不保護(hù)亞砷酸誘發(fā)的細(xì)胞凋亡。因此，在MM細(xì)胞凋亡的機(jī)制上，亞砷酸不同于

27、地塞米松，亞砷酸對(duì)原代MM細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞株的增生抑制具有劑量依賴關(guān)系。亞砷酸表現(xiàn)出誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯的作用。最后，通過抑制血管生成而抑制腫瘤 。亞砷酸表現(xiàn)出一定的抗壞血病、抗腫瘤效應(yīng)。因此，對(duì)于治療MM亞砷酸表現(xiàn)出一定的特別作用。第37頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二B.在體外，維生素C能夠增強(qiáng)As2O3誘導(dǎo)耐藥MM細(xì)胞的凋亡，機(jī)制是維生素C可以降低細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平，增強(qiáng)MM細(xì)胞對(duì)As2O3敏感性。臨床試驗(yàn)也表明，As2O3加維生素C治療復(fù)發(fā)，難治性MM療效滿意，病人的耐受性良好，如果加用地塞米松效果更明顯。治療劑量的As2O3（0.15-0.25mg/(kg.d

28、)，緩慢滴注，每周用藥2-5天），毒副作用小，主要不良反應(yīng)是血細(xì)胞降低，特別是白細(xì)胞和血小板降低明顯，停藥后可以恢復(fù)，其他不良反應(yīng)主要包括乏力，呼吸困難，疼痛，惡心、嘔吐。第38頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二4.復(fù)發(fā)難治性MM的治療側(cè)略經(jīng)過反復(fù)的化療或造血干細(xì)胞移植后再次進(jìn)入疾病發(fā)展的MM患者，如何選擇下一步的治療方案至關(guān)重要。反應(yīng)停及其類似物，蛋白媒體抑制劑，砷劑等藥的單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合用其他藥物是通常的選擇。皮質(zhì)激素和口服環(huán)磷酰胺作為挽救治療方案。第39頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二口服環(huán)磷酰胺500/mg/周和強(qiáng)地松50mg/d,隔日

29、一次的聯(lián)合方案。沙利度胺+/-地塞米松 Thal 100mg/d+Dex,d1-4,9-12 和17-20*1月，（然后D1-4）28d一周期含口服環(huán)磷酰胺的方案CTX100mg(m2.d)+P10-20mg/dCTX500mg/d+Dex d1-4+Thal200-800mg/d,21d 一周期CTX500mg ,d1, 8 和d15Thal100-200mg/d+Dex d1-4和14-17，28d,一周期蛋白媒體抑制劑+/-地塞米松B 1.3mg/m2,d1,4,8和d11+/-Dex 20mg d1-2 ,d4-5,d8-9和d11-12,21d一周期。B 1.3mg/m2,d1,4,8和d11，21d一周期。第40頁(yè)，共44頁(yè)，2022年，5月20日，13點(diǎn)43分，星期二（四