統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)上的重要作用

1、較難控制的因素較難控制的因素樣本大小數(shù)據(jù)分析方法結(jié)果的解釋操作性變量入選速度緩慢中途退出受試者的依從性執(zhí)行錯(cuò)誤不嚴(yán)格遵循劑量方案入選了不合格受試者試驗(yàn)過程中合并用藥測量的變異編碼錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)上的重要作用統(tǒng)計(jì)在新藥臨床試驗(yàn)中的重要作用醫(yī)藥產(chǎn)品的有效性和安全性最終應(yīng)當(dāng)由按照GCP原則實(shí)施的臨床試驗(yàn)來確證。在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和分析中，統(tǒng)計(jì)學(xué)家起著必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都與統(tǒng)計(jì)有關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門處理來自群體或個(gè)體的大量資料的科學(xué)，也是處理資料中變異性的科學(xué)和藝術(shù)，其目的在于取得可靠的結(jié)果。例如， 一個(gè)醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)一例患偏頭痛病人在喝了橙汁以后感覺有所改善，但這并不

2、是說從這單一個(gè)病例觀察就可以 認(rèn)為橙汁是治療偏頭痛的有效方法。醫(yī)生需要統(tǒng)計(jì)學(xué)資料證明，是否有一組病人在服橙汁后報(bào)告癥狀改善者比采用其他治療后更多。又如一個(gè)每天吸煙50支且嗜酒的人活了 95歲并健康良好，但人們不能相信他的習(xí)慣能導(dǎo)致健康和長壽。個(gè)體對(duì)疾病的敏感性變異很大。要研究這些問題，就應(yīng)當(dāng)研究不同生活習(xí)慣的人群組的發(fā)病 率和死亡率；也就是說應(yīng)當(dāng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究。收集數(shù)據(jù)、并用統(tǒng)計(jì)圖表或簡單統(tǒng)計(jì)量來描述資料的特征稱之為 描述性統(tǒng)計(jì)。但統(tǒng)計(jì)學(xué)的任務(wù)遠(yuǎn)不止于此，統(tǒng)計(jì)學(xué)可以通過仔細(xì)制訂試驗(yàn)計(jì)劃來提高數(shù)據(jù)質(zhì)量；統(tǒng)計(jì)推斷方法 則是從所研究問題的大量數(shù)據(jù)中得出結(jié)論的主要客觀手段。應(yīng)當(dāng)明白，統(tǒng)計(jì)學(xué)是在收集、歸

3、類、分析和解釋大 量數(shù)據(jù)的過程中完成使命的。如果在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段不考慮統(tǒng)計(jì)原則，所獲結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析不管做的如何精巧都 挽救不了一個(gè)設(shè)計(jì)糟糕的臨床研究這是一個(gè)必須執(zhí)行的基本原則。表8可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗的原因可以控制的因素研究計(jì)劃要解決的問題目標(biāo)目標(biāo)人群研究的順序性研究人員選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)假設(shè)隨機(jī)化盲法試驗(yàn)對(duì)象的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)受試者基線值變異劑量選擇終點(diǎn)指標(biāo)測定在新藥研制過程中，按科學(xué)原則進(jìn)行的臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一種新治療方法的有效性和安全性的惟一可靠的基礎(chǔ)。一個(gè)臨床試驗(yàn)，如果不能恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性和/或效性，不能提供關(guān)于新藥的最好使用方式的充分信息或者提供了誤導(dǎo)信息，因而不能對(duì)藥物的研制、管

4、理、上市和安全有效地使用做出有益貢獻(xiàn)，那么這就 是一個(gè)失敗的臨床試驗(yàn)?？赡軐?dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗的原因很多，有些原因是可以控制的，有些則是較難控制的。其中試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)于臨床試驗(yàn)的成功與否起著極其重要的作用。試驗(yàn)假設(shè)（陽性對(duì)照）選擇不當(dāng)，隨機(jī)化及盲法不規(guī)范，入選/排除標(biāo)準(zhǔn)過嚴(yán)或過寬，受試者基線值變異大， 藥物劑量選擇不當(dāng)，終點(diǎn)指標(biāo)選擇及測定時(shí)間不妥，樣本數(shù)太小，數(shù)據(jù)分析方法不恰當(dāng)都可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗(表 8)。GCP對(duì)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求包括四個(gè)方面：統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告，以及數(shù)據(jù)處 理。與臨床試驗(yàn)其他專業(yè)人員合作的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)人員的作用和責(zé)任是確保在支持新藥研制的臨床試驗(yàn)中能恰 當(dāng)

5、地應(yīng)用統(tǒng)計(jì)原則。統(tǒng)計(jì)學(xué)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)按其目的大體可分為：驗(yàn)證性(Confirmatory )”試驗(yàn)和 探索性ploratory )”試驗(yàn)，驗(yàn)證性試驗(yàn)是控制良好的試驗(yàn)，總是預(yù)先定義與試驗(yàn)?zāi)康闹苯佑嘘P(guān)的關(guān)鍵假設(shè)，并且在試驗(yàn)完成后對(duì)此進(jìn)行檢驗(yàn)。驗(yàn)證性 試驗(yàn)必須提供療效和安全性的可靠證據(jù)。新藥臨床試驗(yàn)中大部分是確認(rèn)性試驗(yàn)。但一個(gè)臨床試驗(yàn)常具有驗(yàn)證性 和探索性兩方面。對(duì)于每一個(gè)支持上市申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)，所有關(guān)于設(shè)計(jì)、實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析的要點(diǎn)應(yīng)當(dāng)于試驗(yàn)開 始前在試驗(yàn)方案中寫明。試驗(yàn)方案中的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)，樣本大小的確定和為避免偏差而采用的技 術(shù)。5. 1 . 2. 1 平行組設(shè)計(jì)(Parallel

6、 design )驗(yàn)證性試驗(yàn)的最常見設(shè)計(jì)是平行組設(shè)計(jì)。受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)(或多個(gè))組中的一個(gè)，每個(gè)組接受不同的治療。治療包括一個(gè)或幾個(gè)劑量的研究產(chǎn)品，以及一個(gè)或多個(gè)對(duì)照(如安慰劑和/或陽性對(duì)照)。這種設(shè)計(jì)最有效，其假定比其他設(shè)計(jì)簡單，有明確的有效性結(jié)果，完成研究時(shí)間較短。但是，這種設(shè)計(jì)需要較大的樣本， 有較大的受試者變異，比較復(fù)雜。試驗(yàn)的某些特點(diǎn)會(huì)使結(jié)果的分析和解釋復(fù)雜化，如協(xié)變量問題、在一段時(shí)間 內(nèi)的重復(fù)多次測定、設(shè)計(jì)因子之間的相互作用、違反設(shè)計(jì)等等。5 . 1 . 2. 2 交互設(shè)計(jì)(Crossover design )在交叉設(shè)計(jì)中，每例受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)或多個(gè)治療序列中的一個(gè)，其

7、自身在治療比較中作為對(duì)照。這個(gè)簡單設(shè)計(jì)的吸引力在于它減少了受試者例數(shù)。在最簡單的2 x交叉設(shè)計(jì)中，受試者按隨機(jī)順序在兩個(gè)連續(xù)的治療周期(間隔一個(gè)洗脫期)中分別接受兩種治療。這種設(shè)計(jì)可以擴(kuò)大到對(duì)象在n (2)個(gè)周期接受n種不同治療。交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是所需受試者數(shù)較小，消除了受試者間變異。但是，除了試驗(yàn)時(shí)間較長、序列效應(yīng)和周期效應(yīng)需作分析以外，交叉設(shè)計(jì)存在許多可能會(huì)使其結(jié)果無效的問題，主要是可能帶入延期(Carryover )效應(yīng)。在2 x 2設(shè)計(jì)中，由于缺少把握度(power),統(tǒng)計(jì)學(xué)上不能從治 X周期相互作用項(xiàng)來鑒別延期效應(yīng)。使 用交叉設(shè)計(jì)時(shí)很重要的是避免延期效應(yīng)。要做到這一點(diǎn)，在設(shè)計(jì)時(shí)必須對(duì)疾

8、病和新藥有足夠的認(rèn)識(shí)。所研究的 疾病應(yīng)當(dāng)是慢性病且病情穩(wěn)定；藥物的作用在治療周期內(nèi)應(yīng)當(dāng)充分展現(xiàn)。洗脫期要足夠長，以使藥物的作用完 全消退。交叉設(shè)計(jì)要注意的其他問題還有受試者出組造成的分析和解釋的復(fù)雜性；潛在的延期效應(yīng)可導(dǎo)致對(duì)發(fā) 生在后一治療周期的不良事件認(rèn)定的難度。通常2x2交叉設(shè)計(jì)用于證明同一藥物兩種制劑的生物等效性試驗(yàn)。在這一特例中，受試者是健康志愿者。 只要洗脫期足夠長，延期效應(yīng)不可能發(fā)生。但是，在試驗(yàn)中仍要在每個(gè)治療周期開始時(shí)進(jìn)行測定，沒有檢測到 藥物即可確認(rèn)沒有延期效應(yīng)。5. 1 . 2. 3 析因設(shè)計(jì)(Factorial design )析因設(shè)計(jì)通過不同的治療組合可同時(shí)評(píng)價(jià)兩個(gè)或多

9、個(gè)治療。最簡單的例子是2x2析因設(shè)計(jì)，受試者被隨機(jī)分配到兩種治療(A, B)的4種可能組合中的一個(gè)：A, B, AB,無A無B。這一設(shè)計(jì)在多數(shù)情況下系用于檢查A與B的相互作用的特殊目的。如果根據(jù)主效應(yīng)計(jì)算樣本數(shù)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)可能缺乏把握度檢測相互作用。如 果該設(shè)計(jì)用來檢查 A和B的聯(lián)合作用，特別是一起使用兩種治療時(shí)，要特別注意樣本數(shù)的問題。析因設(shè)計(jì)的另一重要用途是確定同時(shí)使用治療 C和D的劑量-反應(yīng)特征。設(shè) C有m個(gè)劑量水平（通常包 括零劑量、安慰劑），治療 D有n個(gè)劑量水平，那么完全析因設(shè)計(jì)包含了 m x n個(gè)治療組，每個(gè)接受不同劑量 的C、D組合。反應(yīng)面（response surface ）的

10、結(jié)果估算有助于鑒別合適的臨床使用劑量組合。5. 1 . 2. 4多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)是一種實(shí)踐上可被接受、且更加有效地評(píng)價(jià)新藥的方法。它的優(yōu)點(diǎn)是可以在合理的時(shí)間內(nèi)招募足夠多的受試者，而且多中心臨床試驗(yàn)為其研究結(jié)論的普遍性提供了良好的基礎(chǔ)。一個(gè)多中心臨床試驗(yàn)要 成功，必須采用同樣的試驗(yàn)方案并嚴(yán)格按此實(shí)施臨床試驗(yàn)，需要有盡可能完善的實(shí)施臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作程 序（SOP）。樣本大握度的計(jì)算通常是假定各中心所比較的治療差異是同樣數(shù)量的無偏差估計(jì)，多中心試驗(yàn)應(yīng) 當(dāng)避免各中心招募的受試者人群特征變化過大以及樣本量過小的中心，以降低治療效果的不同權(quán)重估算的差異。每個(gè)中心必須有一個(gè)主要研究人員負(fù)責(zé)本

11、中心的研究工作符合設(shè)計(jì)要求，試驗(yàn)前集中對(duì)各中心人員進(jìn)行必要的 培訓(xùn)，實(shí)施試驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制。多中心研究中，研究人員可能從一個(gè)醫(yī)院入選對(duì)象，也可能一個(gè)研究人員 從幾個(gè)協(xié)作醫(yī)院入選受試者。因此，試驗(yàn)方案中應(yīng)該對(duì)中心有明確的定義（如指研究人員、醫(yī)院或地區(qū)），多 數(shù)場合中心以研究人員來限定。如果每個(gè)中心有相當(dāng)數(shù)量的受試者，在分析多中心研究的主要治療效應(yīng)時(shí)，要 考慮中心間的均勻性。5.1.3臨床試驗(yàn)中的有關(guān)考慮5 .1.3.1避免偏差的技術(shù)（l）育法采用盲法技術(shù)是為了防止由于對(duì)于治療的了解而引起的有意識(shí)和無意識(shí)的在實(shí)施和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中的偏 差。因此，盲法的基本目的是在發(fā)生偏差的機(jī)會(huì)過去之前防止識(shí)別接受

12、的是何種治療。單盲試驗(yàn)受試者或研究人員/工作人員一方不知道所接受治療。雙盲試驗(yàn)受試者和參加臨床試驗(yàn)或臨床評(píng)價(jià)的研究人員或申辦者方工作人員均不知道也不能識(shí)別對(duì)象 接受了何種治療的稱為雙盲試驗(yàn)。在試驗(yàn)實(shí)施過程中一直保持盲態(tài)。只有在試驗(yàn)結(jié)束、完成數(shù)據(jù)清理、數(shù)據(jù)已 達(dá)到可以接受水平并且鎖定后方可由指定人員揭盲。要達(dá)到理想的雙盲會(huì)遇到一些問題：如完全不同的治療（手術(shù)和藥物）；兩種藥物劑型不同，而改變劑型如膠囊可能會(huì)引起藥代動(dòng)力學(xué)和 /或藥效動(dòng)力學(xué)特征的改變，從而需要確定制劑的生物等效性； 兩種制劑的給藥 方案可能不同，等等。在這種情況下，可采用 雙模擬（double-dummy ）技術(shù)。即為每一種制劑，

13、如 A、B, 準(zhǔn)備一個(gè)一模一樣的安劑，受試者接受 A （活性）+ B （安慰劑）或 A （安慰劑）+ B （活性）。但是，由于明顯的治療效應(yīng)， 某些雙盲臨床試驗(yàn)仍會(huì)遇到問題。在這種情況下，對(duì)研究人員和有關(guān)人員加盲可改善盲法，即所謂三盲試驗(yàn)。（2）隨機(jī)化隨機(jī)化為在臨床試驗(yàn)中受試者接受某種治療引入了審慎的機(jī)遇成分。它為以后的數(shù)據(jù)分析提供了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的統(tǒng)計(jì)基礎(chǔ)。隨機(jī)化所產(chǎn)生的治療組，基線中已知和未知預(yù)后因子（ Prognostic factor ）的分布相仿。隨機(jī)化與 盲法相結(jié)合，會(huì)大大有助于避免在指定治時(shí)由于可預(yù)見性所引起的選擇和分配受試者的可能偏差。與無限制的隨機(jī)相比，區(qū)組隨機(jī)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：有助于增

14、加治療組間的可比性（尤其是受試者特征隨時(shí)間可能變化時(shí)），和保證治療組有幾乎相同的受試者數(shù)。但要注意區(qū)組長度不宜過長也不宜過短，過長可能會(huì)產(chǎn)生 不平衡，過短則會(huì)使區(qū)組末段的分配有可預(yù)見性。多中心試驗(yàn)的隨機(jī)化程序應(yīng)當(dāng)以中心為單位。各個(gè)中心有各自的隨機(jī)表，但應(yīng)該是完整的區(qū)組。表9影響樣本大小的因素因素對(duì)樣本大小的影響治療組數(shù)目公式計(jì)算的是每個(gè)組所需要的例數(shù)結(jié)果變量的測定連續(xù)變量或（轉(zhuǎn)化為）兩分變量預(yù)期受試者隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間長則事件發(fā)生率高，對(duì)給定的a、&所需例數(shù)較少備擇假設(shè)雙側(cè)或單側(cè)可檢測到的治療差異必須符合實(shí)際。差異大則所需例數(shù)少所定的I類n類錯(cuò)誤通常取a 0。適用于：對(duì)照治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用且安全有

15、效；試驗(yàn)藥物為新藥。a與6越小，所需例數(shù)越多受試者分配比通常取各組例數(shù)相同。當(dāng)有其他目的時(shí)，或?yàn)榱颂岣呔_度（降低方差）時(shí)，取組間例數(shù)不等同。如r個(gè)治療組與一個(gè)對(duì)照組比較時(shí)，可取對(duì)照組例數(shù)為治療組的（r） 1/2上標(biāo)倍。預(yù)期的失訪率樣本數(shù)應(yīng)根據(jù)失訪率相應(yīng)擴(kuò)大預(yù)期的治療不依從率藥物暴露不足或過量；受試者 /醫(yī)生不遵循設(shè)計(jì)方案規(guī)定，例數(shù)應(yīng)增加基線變量的分層程度分層后亞組的受試者數(shù)減少多重比較按多個(gè)治療組比較多個(gè)終點(diǎn)有一個(gè)主要結(jié)果、多個(gè)次要結(jié)果。樣本大小通常按主要變量計(jì)算。有時(shí)對(duì)每個(gè)結(jié)果變量計(jì)算所 需樣本數(shù)，取最大樣本數(shù)。5.1.3.2試驗(yàn)樣本量的確定臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有足夠功效（把握度）檢測不同治療之間

16、的差異。樣本應(yīng)當(dāng)足夠大才可以對(duì)所提出的問題做出可靠的回答。一個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確 定的。樣本量通常是根據(jù)試驗(yàn)的主要目的計(jì)算的。如果樣本大小根據(jù)其他變量，如安全性變量或次要目的計(jì)算， 應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)書中有清楚說明并給出理由。（1）影響樣本大小的因素在計(jì)算所需樣本量之前，下列各項(xiàng)應(yīng)有明確的定義：主要變量；試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)； 零假設(shè)和備擇假設(shè);I類和n類錯(cuò)誤；計(jì)量數(shù)據(jù)的差值、標(biāo)準(zhǔn)差和參考值；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的率。下面介紹3種常用的計(jì)算臨床試驗(yàn)樣本大小的方法。計(jì)算所得的是每組所需受試者例數(shù)?？紤]到試驗(yàn)中受試者因不良事件退出的比例，實(shí)際篩選受試 者數(shù)還需

17、根據(jù)估算的比例增加。在計(jì)算臨床試驗(yàn)樣本大小時(shí)要考慮的因素和它們的影響簡列于表9。（2）樣本大小的計(jì)算試驗(yàn)的結(jié)果變量為定性的兩分（值）變量。式中，P1:為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療的成功率。P2:為試驗(yàn)治療的成功率。“：為檢測治療差異的 c2顯著性檢驗(yàn)水平，通常取 0.05。3：如果差異P2-P1存在，檢測到這種差異的把握度或功效。“通常又稱I類錯(cuò)誤，即當(dāng)實(shí)際上兩種治療同樣有效時(shí)，檢測到有顯著差異的概率，相當(dāng)于假陽性率。3通常又稱n類錯(cuò)誤，即當(dāng)差異 P2-P1確實(shí)存在時(shí)沒有檢測到這種差異的概率，相當(dāng)于假陰性率。f （ a, 3） : a和3的函數(shù)。其常用值列于表 10。表10用于計(jì)算所需受試者數(shù)公式中的f （

18、 a, 3）值3 Q類錯(cuò)誤）0.050.10.20.5a （ I類錯(cuò)誤）0.110.88.66.22.70.0513.010.57.93.80.0215.813.010.05.40.0117.814.911.76.6例：觀察（降血膽固醇藥）預(yù)防膽固醇升高者的缺血性心臟病的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，安慰劑對(duì)照。根據(jù)資料，對(duì)照組的缺血性心臟病的年發(fā)病率為1%。研究希望檢測5年中用安妥明組的缺血性心臟病發(fā)生率比對(duì)照組降低1/3 ,設(shè)定I、n類錯(cuò)誤水平分別為a =0.01和3=0.1,求所需受試者例數(shù)。例中由于該研究沒有可能重復(fù)，因此選定的顯著性水平比較嚴(yán)格（P0.01 ）是必要的。對(duì)照組缺血性心臟病的年發(fā)生率

19、1%,因此5年中為5% ,即P1=5% ; P2=3.3% 。試驗(yàn)的結(jié)果變量為定量（連續(xù)）變量。式中，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)治療的均值?？?:另一治療的期待均值。s：標(biāo)準(zhǔn)差。f （ a, 3）為a和3的函數(shù)。例：評(píng)價(jià)孕婦補(bǔ)充 Vit D防止嬰兒低血鈣的臨床研究。從以前未用藥婦女資料中可得血清鈣均值為9.0mg/100ml ,標(biāo)準(zhǔn)差為1.8mg/100ml 。選擇顯著性水平 a =0.05, 1- 3 =0.955=考慮被Vit D后孕婦血清鈣水平 提高到9.5mg/100ml ,求所需受試者例數(shù)。注意，以上兩個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)康亩际窍Ｍ_證一種治療（試驗(yàn)組）明顯好于另一種治療（對(duì)照）。生物等效性研究中交叉設(shè)計(jì)的受

20、試者例數(shù)計(jì)算我國新藥審批辦法規(guī)定，四類新藥需進(jìn)行生物等效性研究。生物等效性研究的試驗(yàn)?zāi)康氖潜容^一種產(chǎn)品的兩種制劑（試驗(yàn)制劑和參考制劑）的生物利用度，并根據(jù)吸 收速率和吸收程度判斷其生物等效性。試驗(yàn)的主要假設(shè)是兩種制劑的平均生物利用度的差異是否有一定把握落 在參考制劑均值的 +20%范圍之內(nèi)。為此目的，根據(jù)試驗(yàn)藥物的性質(zhì)，一般采用交叉設(shè)計(jì)，在某些情況下亦可 以采用平行設(shè)計(jì)，如當(dāng)受試者間變異小于受試者內(nèi)變異藥物有潛在毒性和/或消除半衰期長，研究人群包括重病人，增加受試者例數(shù)的花費(fèi)遠(yuǎn)低于增加一個(gè)治療周期的費(fèi)用時(shí)可考慮。下面介紹生物等效性研究中交叉設(shè)計(jì)的受試者例數(shù)計(jì)算，并且試驗(yàn)假設(shè)為Ho：生物等效；H

21、a：生物不等效。根據(jù)生物等效性的雙向單側(cè)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)程度，每個(gè)序列所需受試者數(shù)為：CV由先前的研究或參考資料獲得。當(dāng) “ =0.05 1- 3 =0.90時(shí)，根據(jù)上述公式計(jì)算的雙單側(cè)檢驗(yàn)程度所需受試者 例數(shù)列于表11。表11雙單側(cè)檢驗(yàn)所需受試者例數(shù)( a =0.05 , 1- 3 =0.90 )cv(%)8二(探 R R) / R0%5%10%15%101010207012101428100141418361361616224617818202858224202432702762228408633424344610039626405411846628446213654030527015661832

22、588017870434669020079436721002248903880112250992409012427610985 . 1 . 3. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃根據(jù)ICH的要求，一個(gè)臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)該有專門的統(tǒng)計(jì)段落描述數(shù)據(jù)的主要統(tǒng)計(jì)分析方法。隨后，統(tǒng) 計(jì)分析計(jì)劃可寫成一個(gè)獨(dú)立的文件。它是對(duì)試驗(yàn)方案中描述的分析原則的更加技術(shù)性和詳細(xì)的說明，包括關(guān)于 主要變量、次要變量和其他數(shù)據(jù)的詳細(xì)的可執(zhí)行的分析程序。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)依據(jù)方案中規(guī)定的分析計(jì)劃進(jìn) 行分析；如果試驗(yàn)方案有所修改，應(yīng)該在報(bào)告中說明。對(duì)于盲法試驗(yàn)，在揭盲之后所作的任何變更都要在臨床 和統(tǒng)計(jì)報(bào)告中說明變更的理由。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的內(nèi)容應(yīng)包

23、括：分析研究的人群，療效與安全性評(píng)價(jià)的主要變量、次要變量，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，缺失數(shù)據(jù)的處理，結(jié)果的表達(dá)，亞組分析(如果有)等。(1)分析研究人群所有進(jìn)入隨機(jī)化分組的受試者(intent to treat)。接受試驗(yàn)藥物治療的所有隨機(jī)化受試者。遵循研究設(shè)計(jì)方案的受試者(Per-protocol )安全性/耐受性分析的受試者。(2)要比較的治療組(3)主要變量和次要變量主要變量是；臨床意義上最重要的變量，其與試驗(yàn)的主要目的直接相關(guān)。一般應(yīng)該只有一個(gè)主要變量。如充血性心力衰竭治療試驗(yàn)中的死亡率；高血壓治療試驗(yàn)中的舒張壓；避孕藥臨床試驗(yàn)中的妊娠率等。對(duì)于主要 變量在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)作限定。在分析計(jì)劃中要說明主要

24、變量的測定方法、測定時(shí)間點(diǎn)、是否作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換等，以 及測定程序的有效性。次要變量可以是有關(guān)主要目的的輔助測定，也可以是關(guān)于次要目的的測量。對(duì)次要變量 的數(shù)目應(yīng)當(dāng)限制。(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須闡明統(tǒng)計(jì)顯著性是采用單側(cè)或是雙側(cè)檢驗(yàn)，特別是采用單側(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)充分說明其理由。應(yīng)當(dāng)說明檢驗(yàn)假設(shè)和為滿足試驗(yàn)主要目的需要估算的治療效應(yīng)。描述要完成這些任務(wù)對(duì)于主要變量(也包括次要變量)所采 用的統(tǒng)計(jì)方法?；窘y(tǒng)計(jì)模式應(yīng)有清楚說明。只要可能，估算治療效應(yīng)要以可信區(qū)間表示，計(jì)算可信區(qū)間的方 法應(yīng)予以說明。使用基線數(shù)據(jù)以改善精確度或調(diào)節(jié)潛在的基線數(shù)據(jù)的差異，如采用協(xié)方差分析，對(duì)其目的應(yīng)有 說明。此外，應(yīng)該說明主要和次要變量

25、的輔助分析方法，以及其他數(shù)據(jù)的分析方法，如安全性數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計(jì)分 析計(jì)劃中并應(yīng)列出相應(yīng)的分析程序。(5)缺失數(shù)據(jù)在臨床試驗(yàn)中，各種類型的違反方案、中途退出試驗(yàn)和數(shù)據(jù)缺失都可能影響完滿的分析。在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)該寫明發(fā)生這些問題時(shí)在數(shù)據(jù)分析中的處置辦法。(6)結(jié)果的表達(dá)可采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；最小值和最大值；累積百分率；各種圖、表等。只要可能，估算治療效應(yīng)要以可信 區(qū)間表不。(7)亞組分析列出那些預(yù)期會(huì)對(duì)主要變量有重要影響的協(xié)變量和因子，考慮為改善精度在分析時(shí)如何計(jì)算，以及如何彌補(bǔ)治療組之間的不平衡。應(yīng)當(dāng)特別注意中心和主要變量的基線值的影響。在大多數(shù)情況下，對(duì)于亞組或相互作 用的分析是探索性的，一般應(yīng)

26、當(dāng)反映治療效果總的一致性。(8)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修改統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃如有變更， 應(yīng)在報(bào)告中作出說明。 包括修改的時(shí)間和原因；修改的內(nèi)容陳述；負(fù)責(zé)修改的人或組；可供分析數(shù)據(jù)的性質(zhì)和內(nèi)容。在盲法試驗(yàn)揭盲之后所作的變更，需要在臨床和統(tǒng)計(jì)報(bào)告中描述并說明其 合理性；對(duì)報(bào)告中將要討論的結(jié)果的解釋所產(chǎn)生的影響要給予說明。在揭盲之后就不能再接受下列變更：主要 變量、從領(lǐng)先確定人群中剔除受試者和處理缺失數(shù)據(jù)的原則。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)5.3.1分析對(duì)象的數(shù)據(jù)集 5 . 3 . 1 . 1 全樣本分析(Full analysis set )計(jì)劃治療原則（intention-to-treat ）是指主要分析應(yīng)當(dāng)包括所有

27、進(jìn)入隨機(jī)化的遵循這一原則需要對(duì)所有隨 機(jī)受試者完成隨訪得到試驗(yàn)結(jié)果。由于各種理由，這在實(shí)際上是難以達(dá)到的，因此，全樣本分析是盡可能接近 于包括所有隨機(jī)受試者，在分析中保留最初的隨機(jī)化對(duì)于防止偏差和提供安全的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)基礎(chǔ)很重要。在許多 場合，它提供的對(duì)治療效果的估算很可能反映了以后的實(shí)際觀察結(jié)果。從分析中剔除已隨機(jī)受試者的情況不多：包括不符合重要入選標(biāo)準(zhǔn)，一次也沒有用藥，隨機(jī)化后沒有任何數(shù)據(jù)。從分析中剔除不符合入選條件受試者必須不致引起偏差：入選標(biāo)準(zhǔn)的測定是在隨機(jī)化之后；違反合格標(biāo) 準(zhǔn)的檢測是完全客觀的；所有受試者都受到同樣的合格性調(diào)查；各組實(shí)行同樣的入選標(biāo)準(zhǔn)，凡違反者均被排除。5 . 3 .

28、1 . 2遵循研究設(shè)計(jì)對(duì)象（Per Protocol Set ）Per Protocol對(duì)象組，有時(shí)稱之為有效病例、有效本本或可評(píng)價(jià)受試者樣本；定義為全部分析樣本中 較好遵循設(shè)計(jì)書的一個(gè)受試者亞組：完成預(yù)先說明的確定治療方案暴露。得到主要變量的測定數(shù)據(jù)。沒有違反包括入選標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的重要試驗(yàn)設(shè)計(jì)。從有效受試者”組中剔除受試者的精確理由應(yīng)當(dāng)在揭盲前就充分限定并有文件記載。為得到有效受試者”而排除對(duì)象的原因和其他一些違反研究設(shè)計(jì)的問題，包括對(duì)象分配錯(cuò)誤、試驗(yàn)中使用了試驗(yàn)方案規(guī)定不能用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應(yīng)當(dāng)在不同治療組之間對(duì)其類型、發(fā)生頻率和 發(fā)生時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。. 3不同的分析（受試者

29、）組的作用在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，通常進(jìn)行全樣本和有效受試者兩種分析。這樣可以對(duì)兩者之間的任何差別進(jìn)行明白的討論和解釋。有時(shí)候可能需要計(jì)劃進(jìn)一步探究結(jié)論對(duì)于選擇分析受試者組的敏感程度。兩種分析得到基本一致 的結(jié)論時(shí)，治療結(jié)果的可信度增加。但是要記住，需要?quot;有效受試者中排除相當(dāng)數(shù)量受試者會(huì)對(duì)試驗(yàn)的總有效性留下疑點(diǎn)。在優(yōu)越性（Superiority trial ,證明新藥比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物優(yōu)越）試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或不差于 （non - inferioritytrial ,確證新產(chǎn)品與對(duì)照藥物相當(dāng)）試驗(yàn)中，這兩種分析有不同的作用。在優(yōu)越性試驗(yàn)中，全樣本分析用于主 要的分析可以避免有效受試者分析對(duì)療效的過

30、于樂觀的估算；全樣本分析所包括的不依從受試者一般會(huì)縮小 所估算的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗(yàn)中使用全樣本分析通常是不謹(jǐn)慎的，對(duì)其意義應(yīng)當(dāng)非常仔細(xì)缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨床試驗(yàn)中一個(gè)潛在的偏差來源。因此，在實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)盡最大努力符合試驗(yàn)方案對(duì)于 數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對(duì)于缺失值并沒有通用的處理辦法，但只要處理方法合理，特別是如果處理缺失 值方法在試驗(yàn)方案中預(yù)先寫明，則不會(huì)影響試驗(yàn)的有效性。當(dāng)缺失值數(shù)目較大時(shí)，要考慮分析結(jié)果對(duì)于處理缺 失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義在某種程度上帶有隨意性。除了統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷之外加 上醫(yī)學(xué)判斷以鑒別一個(gè)線外值（包括

31、異常值）是最可信的方法。同樣，處理線外值（包括異常值）的程序應(yīng)當(dāng)在方案中列出，且不可事先就有利于某一個(gè)治療組。數(shù)據(jù)的類型、顯著性檢驗(yàn)和可信限在臨床試驗(yàn)中，對(duì)每個(gè)受試者可收集3種數(shù)據(jù)：所接受的治療、對(duì)治療的反應(yīng)（ Re-sponse ）和進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)影響預(yù)后因子的基線值。接受同樣治療的受試者構(gòu)成統(tǒng)計(jì)分療組。對(duì)治療的反應(yīng)基本上有3類。定性反應(yīng)。根據(jù)預(yù)定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為若干類別，如高血壓治療的有效。無效；淋巴細(xì)胞瘤化療的完全緩解、部分緩解、無變化。定量反應(yīng)。當(dāng)存在一種可靠測定方法時(shí)，受試者的治療結(jié)果最好采用實(shí)際數(shù)值，如舒張壓。但最好同時(shí)記錄其基線值，以便評(píng)價(jià)治療前后的變化量值。到某事件發(fā)生的時(shí)間

32、。如使用避孕藥受試者從開始治療到意外妊娠的時(shí)間。3. 3. 1數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)在開始分析之前，有必要先看一下各組受試者的每個(gè)變量觀察值的分布頻度，以對(duì)變量有一個(gè)感性了解； 從最大值和最小值也可以發(fā)現(xiàn)可能的錯(cuò)誤和超范圍的值；決定某些變量是否需要作某種轉(zhuǎn)換；或按某種特定分 布作統(tǒng)計(jì)分析。定性數(shù)據(jù)需要記錄各治療組的受試者總數(shù)和在每個(gè)反應(yīng)類別的受試者數(shù)，然后轉(zhuǎn)化為比率或百分率或直方圖、圓圖等表示。采用c2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)比較所觀察到的組間率的差異的程度。定量數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)治療組的平均反應(yīng)（均數(shù)、幾何均數(shù)）和變化程度（標(biāo)準(zhǔn)差）。以均值、標(biāo)準(zhǔn)差、直方圖、累積頻數(shù)分布圖表示。在受試者數(shù)較小時(shí)，可以用

33、圖表顯示每個(gè)受試者的確切反應(yīng)。組間比較采用t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)等。 當(dāng)樣本值頻數(shù)圖呈偏態(tài)分布時(shí)，用均值描述定量反應(yīng)不合適，可采用中位數(shù)、四分位數(shù)來描述數(shù)據(jù)的定量水平。組間比較可采用非參數(shù)方法。3 . 3. 2顯著性檢驗(yàn)顯著性檢驗(yàn)的真正含義是應(yīng)用概率理論計(jì)算如果兩個(gè)治療實(shí)際上同樣有效時(shí)得到所觀測到的治療差異的概率。其目的是評(píng)價(jià)一個(gè)治療真正優(yōu)于另一個(gè)治療的證據(jù)有多強(qiáng)。這種證據(jù)的強(qiáng)度用概率，即P值來定量。因此P值越小，治療差異由于偶然發(fā)生的可能性越小。在實(shí)踐中，人們常用PV0. 05. Pv 0. 01、Pv 0. 001表示顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果，這些水平的選擇是完全隨意的，并沒有數(shù)學(xué)或臨床的理由。在解釋顯著

34、性檢驗(yàn)時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：一個(gè)小的P值如P0. 05也并不證明兩治療同樣有效，差異可能實(shí)際上存在，只是現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證明它存在。統(tǒng)計(jì)顯著性并不等同于臨床重要性，一個(gè)10萬人的試驗(yàn)中，1 %的反應(yīng)率差異在5%水平是顯著的，但在一個(gè)20人的試驗(yàn)中40%的差異在統(tǒng)計(jì)上也是不顯著的。因此，臨床的意義必須用差異的大小，即可信限來評(píng)價(jià)。雙側(cè)檢驗(yàn)和單側(cè)檢驗(yàn)：假設(shè)治療差異可以發(fā)生在任一方向時(shí)，為雙側(cè)檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)的零假設(shè)為a=wU備擇假設(shè)為a1b如果在試驗(yàn)之前就確定治療 A不可能差于治療 B,為單側(cè)檢驗(yàn)。其零假設(shè)為a=（i t;備擇假設(shè)為waRwb此時(shí)顯著性檢驗(yàn)評(píng)價(jià) A好于B或A相當(dāng)于B的證據(jù)。若結(jié)果是 A比B

35、差，便歸于機(jī)遇，因?yàn)?A不可能差于Bo結(jié)果是單側(cè)檢驗(yàn)的 P值為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半。也就是說，單側(cè)檢驗(yàn)比雙側(cè)檢驗(yàn)容易拒絕零假設(shè)。采用單側(cè)檢驗(yàn)應(yīng)該有足夠的依據(jù)。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)中決定用單側(cè)檢驗(yàn)，在結(jié)果表示時(shí)要注意一般統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算的 都是雙側(cè)檢驗(yàn)的 P值。3. 3 . 3可信限的估算顯著性檢驗(yàn)只告訴我們一個(gè)治療比另一個(gè)好的證據(jù)的強(qiáng)度，并沒有告訴我們好多少。因此，顯著性檢驗(yàn)并 不是分析的終結(jié)，還應(yīng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)估算方法，如可信限估算治療改善的量。計(jì)算可信限時(shí)，應(yīng)注意被分析變量的 統(tǒng)計(jì)分布；標(biāo)準(zhǔn)誤和可信限的計(jì)算方法應(yīng)該寫明。記住必須提供治療效應(yīng)大小的統(tǒng)計(jì)估算、顯著性水平和可信 區(qū)間。100 （1 a） %可信區(qū)間，正

36、態(tài)分布估算值可表示為估算值+Na /2XSE,估算值+ （N1-a/2XSE;差值如呈 t 分布時(shí)，可表示為x1-x2- （t1- a/2 xSEdiff , x1-x2+ （t1-a/2 x SEdiff 等。4對(duì)象的基線水平的組間比較對(duì)治療組的療效評(píng)價(jià)只有當(dāng)各組受試者的基線特征具有可比性時(shí)才是有效的。通常，隨機(jī)化可以提供充分 的可比性。但是，隨機(jī)化并不能絕對(duì)保證可比性。有時(shí)候組間的基線水平可能會(huì)有差異。這種差異對(duì)治療比較 的影響應(yīng)當(dāng)采用其他程序消除。調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平許多情況都可能產(chǎn)生多重性：例如多個(gè)終點(diǎn)/主要變量（如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓和舒張壓；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)中的各種原因死亡

37、率和心肌梗死發(fā)病率），治療的多重比較（幾個(gè)治療組間比較或試驗(yàn)藥物的幾個(gè) 劑量組），及不同時(shí)間點(diǎn)的多次測定和中期分析等。存在多重性時(shí)，檢驗(yàn)主要假設(shè)的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)就會(huì)變大。分析數(shù)據(jù)時(shí)可能有必要對(duì)五類錯(cuò)誤進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。首先，最好能避免或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個(gè)主要變量中鑒別出關(guān)鍵的主要變量（如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)取死亡 率為主要變量）；對(duì)反復(fù)測定則采用一個(gè)綜合測量指標(biāo)如曲線下面積。多重比較的常用統(tǒng)計(jì)方法有 Bonferroni方法、Holm法和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個(gè)保守的方法，對(duì)于成對(duì)比較，它調(diào)節(jié)P值以控制總的I類誤差率。

38、Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個(gè)終點(diǎn)的“調(diào)節(jié)用 Bonferroni 方法和 Hochberg 方法。亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關(guān)；或在受試者 亞組之間可能存在差異，如多中心試驗(yàn)中在不同中心接受治療。在某些情況下，調(diào)節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應(yīng)是 所計(jì)劃的分析的一個(gè)必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測量值的作用。不要在主分析中對(duì)隨 機(jī)化以后測定的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，因?yàn)檫@些測定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變 量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某

39、一特殊預(yù)后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是 可以預(yù)見的，或具有特殊的意義（如老年病學(xué)），因此，一個(gè)亞組分析或包括相互作用項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型是所計(jì)劃 的驗(yàn)證性分析的一個(gè)部分。對(duì)于定量反應(yīng)變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計(jì)調(diào)節(jié)方法，有時(shí)也稱協(xié)方差分析。對(duì) 于定性反應(yīng)，可以應(yīng)用多元 Lgistic模型。評(píng)價(jià)安全性和耐受性5. 3. 7. 1評(píng)價(jià)范圍一個(gè)藥物的有用性總是在風(fēng)險(xiǎn)和效益之間的平衡。在所有臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性評(píng)價(jià)是重要內(nèi)容之 一。在臨床研究早期階段，這類評(píng)價(jià)帶有探索性，僅注意毒性的表達(dá)方式；在較后階段，則是在大樣本對(duì)象中 更全面地確定藥物的安全性和耐受性特征。后期的對(duì)照臨床試驗(yàn)是以一

40、種無偏倚方式揭示任何新的不良反應(yīng)的 重要手段，盡管此類試驗(yàn)的把握度有限。5. 3. 7. 2變量選擇和數(shù)據(jù)收集在臨床試驗(yàn)中，選擇評(píng)價(jià)藥物安全性和耐受性的方法和測定取決于一系列因素：藥物不良反應(yīng)的知識(shí)，藥 物非臨床研究和早期臨床試驗(yàn)以及重要的藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)特征資料，給藥方案，被研究對(duì)象和研究持續(xù)時(shí)間。安全性和耐受性的主要數(shù)據(jù)通常包括臨床化學(xué)和血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室測試(如WBC、SGPT),生命指征和體檢(如血壓、ECG),臨床不良事件(疾病、體征和綜合癥)。發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件中斷治療對(duì)于注冊(cè)是 特別重要的數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。這種詞典的結(jié)構(gòu)提供了在3個(gè)不同的

41、水平總結(jié)不良事件數(shù)據(jù)的可能性：系統(tǒng) -器官分類，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(preferred term )和包括術(shù)語(included term )。通常，不良 事件按標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語分類總結(jié)，相同系統(tǒng)-器官分類的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語在數(shù)據(jù)的描述性報(bào)告中可以放在一起?，F(xiàn)在常用的有世界衛(wèi)生組織的疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類ICD 10,和美國的COSTART5. 3. 7. 3評(píng)價(jià)的受試者和數(shù)據(jù)報(bào)告安全性和耐受性評(píng)價(jià)中，所總結(jié)的受試者通常至少曾接受過一個(gè)劑量研究藥物。要盡可能全面地從這些受 試者中收集安全性和耐受性變量，包括不良事件的種類、嚴(yán)重程度、開始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，以及處理方法和結(jié) 果。評(píng)價(jià)時(shí)要注意所有安全性和耐受性變量。

42、所有不良事件，不管它們是否與治療相關(guān)，都應(yīng)當(dāng)報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室 測定值的單位和正常范圍應(yīng)有明確定義。使用的毒性分級(jí)標(biāo)度( toxicity grading scale )應(yīng)當(dāng)預(yù)先說明。通常一個(gè)特定不良事件的發(fā)生率表示為經(jīng)歷該事件受試者數(shù)相對(duì)于處于危險(xiǎn)的受試者數(shù)的率。但是，根據(jù)需要，被暴露的受試者數(shù)或暴露程度(用人-年表示)可以作為分母。不管其目的是為了估算危險(xiǎn)度還是在治療組間進(jìn)行比較，應(yīng)該在方案中明確定義，這在計(jì)劃長期治療并預(yù)期會(huì)有相當(dāng)比例的治療中止或死亡時(shí)特別重要。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)考慮采用生存分析( Survival Analysis )，計(jì)算不良事件累積率以避免低估危當(dāng)存在明顯的癥狀或綜合征基

43、線噪聲時(shí)，估算不良事件危險(xiǎn)度的一個(gè)辦法是采用治療引發(fā)(treatmentemergent )概念，只記錄與治療前基線相比時(shí)原先沒有的不良事件或癥狀變重的不良事件。減少基線噪聲的其 他辦法還有：不計(jì)輕度的不良事件，一個(gè)事件在重復(fù)隨訪中觀察到才計(jì)算。不論采用何種方法，都須在方案中 說明理由。5. 3. 7. 4安全性的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性結(jié)論的陳述多采用描述性統(tǒng)計(jì)方法，輔以有助于解釋的可信區(qū)間計(jì) 算。用圖可表示治療組內(nèi)不良事件的類型。計(jì)算P值有時(shí)也是有用的：可以評(píng)價(jià)一個(gè)事件的差異，或是在大量安全性和耐受性變量中突出值得進(jìn)一步注意的差別。計(jì)算P值對(duì)于總結(jié)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)特別有用。實(shí)驗(yàn)

44、室數(shù)據(jù)可進(jìn)行兩種分析：評(píng)價(jià)均值的定量分析和計(jì)算高于或低于某一個(gè)閾值的數(shù)目定性分析。數(shù)據(jù)錄入及分析的質(zhì)量控制臨床試驗(yàn)中的質(zhì)量保證（Quality assurance ）是指收集、處理和分析研究數(shù)據(jù)的方法和手段，目的在于維護(hù)和加強(qiáng)數(shù)據(jù)的可靠性和有效性。因此，數(shù)據(jù)管理應(yīng)當(dāng)有完善和有效的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）,用于數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)的計(jì)算機(jī)軟件應(yīng)當(dāng)可靠。質(zhì)量保證系統(tǒng)的具體內(nèi) 容包括：編輯程序檢查記錄表格數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性；重復(fù)實(shí)驗(yàn)室測定，檢查其重視性（測定方法的有效性）；兩次輸人數(shù)據(jù)，檢查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錄入過程中可能的錯(cuò)誤；在多中心試驗(yàn)中對(duì)不同中心進(jìn)行分析，檢查試驗(yàn)執(zhí)行中的偏差。表12臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證程序臨

45、床研究人員對(duì)已完成記錄表格目視檢查無效數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)（手工監(jiān)控） 同步數(shù)據(jù)處理（數(shù)據(jù)輸入）重復(fù)數(shù)據(jù)編碼和數(shù)據(jù)輸入（數(shù)據(jù)檢查）利用計(jì)算機(jī)對(duì)鍵入數(shù)據(jù)編輯檢查無效編碼或缺失數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)問題表（Query）關(guān)于數(shù)據(jù)收集情況的定期報(bào)告重復(fù)實(shí)驗(yàn)室測定，測定方法的質(zhì)量控制多次獨(dú)立讀片（ECGs, X線片，組織切片），連續(xù) 3次血壓測定等獨(dú)立評(píng)價(jià)死亡病例原因分級(jí)和死亡記錄提交加盲的重復(fù)樣本或記錄，檢查測定或閱讀程序的重現(xiàn)性關(guān)于對(duì)于臨床試驗(yàn)方案依從性的定期報(bào)告多中心試驗(yàn)中，定期的進(jìn)展報(bào)告比較各臨床點(diǎn)的完成情況，檢查數(shù)據(jù)質(zhì)量或完整性，其反 映在錯(cuò)過隨訪訪次數(shù)、退出試驗(yàn)例數(shù)及原因、有問題的記錄表格數(shù)，等重新編

46、寫數(shù)據(jù)核查程序或分析程序，檢查程序的準(zhǔn)確性或程序文件的質(zhì)量 研究數(shù)據(jù)的療效中期分析，可用于揭示所收集數(shù)據(jù)的不足之處和不一致性同步數(shù)據(jù)輸入同步數(shù)據(jù)輸人是質(zhì)量保證的前提。從數(shù)據(jù)在臨床點(diǎn)生成到錄入計(jì)算機(jī)之間的時(shí)間間隔過大，會(huì)失去在試驗(yàn)進(jìn)行期間進(jìn)行數(shù)據(jù)編輯和分析評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)質(zhì)量的大部分價(jià)值，造成無法彌補(bǔ)的缺失或錯(cuò)誤。理想的數(shù)據(jù)輸人是數(shù)據(jù)產(chǎn)生和輸人在同一天進(jìn)行，或間隔很短。但是，數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)在線輸入目前在我國還不具備必要的物質(zhì)和人力條件。目前在我國可行的是，在受試者檢查時(shí)完成紙張表格的填寫， 然后在各臨床點(diǎn)上機(jī)，再將電子數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)送到數(shù)據(jù)處理中心； 或定期將表格寄送到數(shù)據(jù)處理中心統(tǒng)一上機(jī)處理。在目前網(wǎng)絡(luò)技術(shù)條件

47、下，電子數(shù)據(jù)在線轉(zhuǎn)送應(yīng)該是可行的。采用兩次輸入可以保證電子文件的數(shù)據(jù)與表格記錄中的數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)核查（數(shù)據(jù)檢查）數(shù)據(jù)核查指檢查、詢問和適時(shí)更正數(shù)據(jù)（包括表格和電子）文件中無效數(shù)據(jù)的過程。編輯檢查是在已經(jīng)完成的表格中對(duì)一項(xiàng)或一系列項(xiàng)目進(jìn)行范圍和邏輯檢查，檢查出可能錯(cuò)誤的過程（表13）。根據(jù)對(duì)表格的手工和計(jì)算機(jī)檢查，提出關(guān)于可疑數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性的 問題表，要求產(chǎn)生數(shù)據(jù)的一方（臨床點(diǎn)）進(jìn)行核對(duì)并答復(fù)。數(shù)據(jù)處理中心的研究人員根據(jù)答復(fù)對(duì)表格和電子文件進(jìn)行修改。表13編輯檢查的類型和內(nèi)容類型編輯檢查內(nèi)容受試者鑒別和記錄之間的關(guān)系檢查受試者鑒別號(hào)碼和姓名編碼的錯(cuò)誤檢查受試者姓名首字母拼寫錯(cuò)誤確認(rèn)同一份表

48、格的不同頁上的鑒別號(hào)碼是同一號(hào)碼書寫檢查書寫/拼寫錯(cuò)誤檢查選擇打勾是否在正確位置表格的可接受性檢查表格的所有時(shí)間欄目是否填寫完整確認(rèn)所完成的表格對(duì)指定的檢查的正確性缺失資料檢查未完成的欄目或部分欄目 確認(rèn)所有需要的表格已被完成一致性檢查同一表格中一個(gè)欄目與另一個(gè)欄目信息有無不一致性檢查同一受試者的一份表格的一個(gè)數(shù)據(jù)與另一份表格中相應(yīng)數(shù)據(jù)的可能不一致性范圍和不可接受的編碼檢查鑒別超出設(shè)定范圍的變量值 檢查未定義的字母或數(shù)字編碼數(shù)據(jù)的完整性和保證程序在臨床試驗(yàn)中，不管是無意的錯(cuò)誤， 粗心的失察，或者是有目的的活動(dòng)，都會(huì)影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。進(jìn)行以下項(xiàng)目檢查有助于發(fā)現(xiàn)有問題的數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行更正。

49、審核受試者分組方法，檢查入選和分配計(jì)劃的不一致性。將受試者的數(shù)據(jù)記錄與原始的醫(yī)學(xué)檢查報(bào)告進(jìn)行比較。將表格記錄與計(jì)算機(jī)資料進(jìn)行比較。進(jìn)行現(xiàn)場訪問，約見有關(guān)人員，發(fā)現(xiàn)有問題的或不規(guī)范的數(shù)據(jù)記錄及填寫。統(tǒng)計(jì)分析的審核要點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量是與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和數(shù)據(jù)管理密切相關(guān)的。就統(tǒng)計(jì)分析本身而言，指導(dǎo)思想是使偏差最小和避免I類錯(cuò)誤的增大。標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用及參考文獻(xiàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的功效（把握度）。P值及可信區(qū)間。統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及臨床試驗(yàn)的遵循程度。淺談統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)療方面的應(yīng)用【摘要】統(tǒng)計(jì)學(xué)是關(guān)于收集、整理、分析和解釋統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的科學(xué)，是一門認(rèn)識(shí)方法論性 質(zhì)的科學(xué)，其目的是探索數(shù)據(jù)內(nèi)在的數(shù)量規(guī)律性，以達(dá)到

50、對(duì)客觀事物的科學(xué)認(rèn)識(shí)。【關(guān)鍵詞】統(tǒng)計(jì)學(xué), 醫(yī)學(xué)，應(yīng)用隨著計(jì)算機(jī)的發(fā)展以及各種統(tǒng)計(jì)軟件的開發(fā)，作為一門基礎(chǔ)學(xué)科的統(tǒng)計(jì)學(xué)在金融、保險(xiǎn)、生物、醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)、體育、運(yùn)籌管理和工程技術(shù)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。許多領(lǐng)域因?yàn)檫\(yùn)用 了統(tǒng)計(jì)工具及統(tǒng)計(jì)思想而得到了延伸。一、關(guān)于統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)是關(guān)于收集、整理、分析和解釋統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的科學(xué)，是一門認(rèn)識(shí)方法論性質(zhì)的科學(xué)， 其目的是探索數(shù)據(jù)內(nèi)在的數(shù)量規(guī)律性，以達(dá)到對(duì)客觀事物的科學(xué)認(rèn)識(shí)。用統(tǒng)計(jì)來認(rèn)識(shí)事物的步驟是：研究設(shè)計(jì)一一抽樣調(diào)查一一統(tǒng)計(jì)推斷一一結(jié)論。統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用領(lǐng)域非常廣泛。在商業(yè)以及工業(yè)中，統(tǒng)計(jì)被用來了解與測量系統(tǒng)變異性， 程序控制，對(duì)決策提供數(shù)據(jù)支持。 在第一產(chǎn)業(yè)方面，可運(yùn)

51、用統(tǒng)計(jì)計(jì)算出各種農(nóng)產(chǎn)品的需求情 況及價(jià)格分布，從而指導(dǎo)生產(chǎn)。在生產(chǎn)行業(yè)中，統(tǒng)計(jì)學(xué)可以運(yùn)用在產(chǎn)品開發(fā)、營銷、財(cái)務(wù)管理等方面，從而提高企業(yè)的 營運(yùn)能力。在服務(wù)行業(yè)中，例如在金融行業(yè)中，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)將各種交易資料加以分類、整 理，從而得到如客戶貢獻(xiàn)度、客戶偏好、存款變動(dòng)趨勢、產(chǎn)品分析、行業(yè)發(fā)展等數(shù)據(jù)，從而 為管理層提供決策依據(jù)，等等。統(tǒng)計(jì)學(xué)在經(jīng)濟(jì)學(xué)里邊占有重要地位，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究前必須學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)、數(shù)理統(tǒng)計(jì)、統(tǒng) 計(jì)分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)課程， 而經(jīng)濟(jì)學(xué)的一些分支， 比如計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)就更加依賴統(tǒng)計(jì)了。在金融學(xué)里邊，統(tǒng)計(jì)同樣重要，一些分支，比如金融計(jì)量、時(shí)間序列等都是統(tǒng)計(jì)和金融的結(jié)合。統(tǒng)計(jì) 學(xué)是收集、整理和分析數(shù)據(jù)的

52、方法論科學(xué)。經(jīng)濟(jì)學(xué)實(shí)證研究首先必須開展經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)的收集和 整理，在抽樣調(diào)查及數(shù)據(jù)預(yù)處理過程中體現(xiàn)出為何統(tǒng)計(jì)”及 統(tǒng)計(jì)什么”的思想；經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)分析過程中描述及推斷統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用，包含著如何統(tǒng)計(jì)”的思想。統(tǒng)計(jì)學(xué)在經(jīng)濟(jì)學(xué)中的作用主要有兩方面。一是在其工具性上， 統(tǒng)計(jì)學(xué)作為經(jīng)濟(jì)研究的基礎(chǔ)工具，其作用自然不可小覷；二是在其思想性方面，統(tǒng)計(jì)學(xué)是一門嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)問，其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃枷朐谧非缶_和理性的經(jīng)濟(jì)學(xué)中占據(jù)重要的地位。經(jīng)濟(jì)學(xué)是研究在約束的條件下的最優(yōu)化選擇，即在資源稀缺的條件下，如何達(dá)到收益的最大化。于是，在研究中就存在成本、收益等等的概念和運(yùn)算。同時(shí)，由于經(jīng)濟(jì)活動(dòng)的多樣性， 研究中存在許多變化的因素，導(dǎo)致了經(jīng)濟(jì)研

53、究的錯(cuò)綜復(fù)雜。而數(shù)學(xué)其用處就在于為許多復(fù)雜的思想和現(xiàn)象提供了簡潔而明了的解釋，為許多錯(cuò)綜的數(shù)據(jù)提供了計(jì)算模型，從而使經(jīng)濟(jì)研究簡潔條理?？傮w上，經(jīng)濟(jì)學(xué)利用統(tǒng)計(jì)方法得到的結(jié)論不具有完全確定性，體現(xiàn)出或然性統(tǒng)計(jì)思想。下面筆者重點(diǎn)談?wù)?，統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)方法的應(yīng)用。二、統(tǒng)計(jì)學(xué)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1、統(tǒng)計(jì)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的重要工具醫(yī)學(xué)研究的對(duì)象主要是人體以及與人的健康有關(guān)的各種因素。生物現(xiàn)象的一個(gè)重要特點(diǎn)就是普遍存在著變異。所謂變異(個(gè)體差異)，系指相同條件下同類個(gè)體之間某一方面發(fā)展的不平衡性，系偶 然因素起作用的結(jié)果。例如同地區(qū)、同性別、同年齡的健康人，他們的身長、體重、血壓、 脈搏、體溫、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等數(shù)值都

54、會(huì)有所不同。又如在同樣條件下，用同一種藥物來治療某病，有的病人被治愈，有的療效不顯著，有 的可能無效甚至死亡。引起客觀現(xiàn)象差異的原因是多種多樣的，歸納起來，一類原因是普遍的、共同起作用的主要因素，另一類原因則是偶然的、隨機(jī)起作用的次要因素。這兩類原因 總是錯(cuò)綜復(fù)雜地交織在一起，并以某種偶然性的形式表現(xiàn)出來?？茖W(xué)的任務(wù)就在于，要從看起來是錯(cuò)綜復(fù)雜的偶然性中揭露出潛在的必然性，即事物的客觀規(guī)律性。這種客觀規(guī)律性是在大量現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)的，比如臨床要觀察某種療法對(duì)某病的療效時(shí)，如果觀察的病人很少， 便不易正確判斷該療法對(duì)某病是否有效；但當(dāng)觀察病人的數(shù)量足夠多時(shí)，就可以得出該療法在一定程度上有效或無效的結(jié)論

55、。所以，統(tǒng)計(jì)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的重要工具，又叫醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)在本世紀(jì)二十年代以后逐漸形成為一門學(xué)科。它是運(yùn)用概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)的原理及方法，結(jié)合醫(yī)學(xué)實(shí)際，研究數(shù)字資料的搜集、整理分析與推斷的一門學(xué)科。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的內(nèi)容包括統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)，總體指標(biāo)的估計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)，聯(lián)系、分類、鑒別與檢測等研究。而電子計(jì)算機(jī)的作用，更促進(jìn)了多變量分析等統(tǒng)計(jì)方法在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用。2、醫(yī)院統(tǒng)計(jì)是衛(wèi)生服務(wù)統(tǒng)計(jì)的重要組成部分，其宗旨是為醫(yī)院科學(xué)管理服務(wù)(1)統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)概念統(tǒng)計(jì)學(xué)是運(yùn)用概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)的原理、方法、研究數(shù)字資料的收集、整理、分析、推 斷，從而掌握事物客觀規(guī)律的學(xué)科是，是認(rèn)識(shí)社會(huì)和自然現(xiàn)象數(shù)量特征的重

56、要工具。正確的統(tǒng)計(jì)分析能夠幫助人們正確認(rèn)識(shí)客觀事物的規(guī)律性，做到胸中有數(shù)，有的放矢地開展工作，提高工作質(zhì)量。醫(yī)院統(tǒng)計(jì)是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理和方法，準(zhǔn)確、及時(shí)、系統(tǒng)、全面地反映醫(yī)院工作數(shù)、質(zhì) 量效果的活動(dòng)。為醫(yī)院管理者了解情況、作出決策、指導(dǎo)工作、制定和檢查計(jì)劃執(zhí)行情況提供統(tǒng)計(jì)依據(jù)。(2)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)工作的性質(zhì)和作用醫(yī)院統(tǒng)計(jì)是衛(wèi)生服務(wù)統(tǒng)計(jì)的重要組成部分， 其宗旨是為醫(yī)院科學(xué)管理服務(wù)。 長期實(shí)踐證 明，醫(yī)院只有依靠統(tǒng)計(jì)手段，才能真正實(shí)現(xiàn)管理的科學(xué)化和定量化。醫(yī)院統(tǒng)計(jì)是在收集和整理有關(guān)統(tǒng)計(jì)信息的基礎(chǔ)上， 運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)理論和方法， 反映醫(yī)院疾 病防治工作情況，描述醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)活動(dòng)的內(nèi)在規(guī)律， 分析和評(píng)價(jià)醫(yī)療服務(wù)

57、質(zhì)量和效益， 指 出醫(yī)療服務(wù)工作存在的問題，并提出改進(jìn)措施。醫(yī)院統(tǒng)計(jì)為醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)貫徹執(zhí)行黨的衛(wèi)生工作方針政策，制定和檢查醫(yī)療工作計(jì)劃， 合理地分配和利用醫(yī)療衛(wèi)生資源，不斷提高醫(yī)療服務(wù)的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，深入開展醫(yī)院教學(xué)和科研工作，不僅起到信息服務(wù)作用，而且起到咨詢和監(jiān)督作用。統(tǒng)計(jì)學(xué)介紹統(tǒng)計(jì)學(xué)以概率論為基礎(chǔ)的方法論學(xué)科，它在幾乎所有的領(lǐng)域里面都具 有重要的應(yīng)用，統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)理論就像我們?nèi)粘Ｊ褂玫碾娔X一樣必不可 少，是現(xiàn)代高級(jí)人才必備一種素質(zhì)，在現(xiàn)代社會(huì)中沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)的 人就如同一 “文盲”.統(tǒng)計(jì)學(xué)在人類活動(dòng)當(dāng)中舉足輕重.統(tǒng)計(jì)學(xué)在工業(yè)、商業(yè)、貿(mào)易、物理 學(xué)、化學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、數(shù)學(xué)、生物學(xué)、植物學(xué)、心理

58、學(xué)、天文學(xué)等等方 面都扮演重要的角色，因此統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用非常廣泛，幾乎涵蓋每一個(gè) 領(lǐng)域，下面我們來具體看一下它能運(yùn)用在哪些方面 .計(jì)學(xué)將幫助您成為一位成功的商人.成功的商人必須能夠快速 準(zhǔn)確做出決策.如果你知道客戶需要什么，那么你就知道該生產(chǎn)什 么，生產(chǎn)多少.統(tǒng)計(jì)學(xué)將能幫助你制定生產(chǎn)計(jì)劃，同時(shí)也能幫助你 有效地檢驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量，它能讓你在關(guān)于企業(yè)地理位置、產(chǎn)品營銷、 金融資源等問題上做出正確的決定.1) Business:Statistics play an important role in business. A successful businessmanmust be very quick

59、and accurate in decision making. He knows that what his customers wants, he should therefore, know what to produce and sell and in what quantities. Statistics helps businessman to plan production according to the taste of the costumers, the quality of the products can also be checked more efficientl

60、y by using statistical methods. So all the activities of the businessmanbased on statistical information. He can make correct decision about the location of business, marketing of the products, financial resourceetc 果你想在經(jīng)濟(jì)學(xué)方面有所發(fā)展，那萬萬是離不開統(tǒng)計(jì)學(xué)的.經(jīng)濟(jì)學(xué)在很大程度上依賴于統(tǒng)計(jì)學(xué)，國民收入帳戶對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)家和管 理者來說是具有多重目的性的指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)是建立這些帳戶的