新藥臨床研究課件

1、 第三章 新藥臨床研究第一節(jié) 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 GCP的概念：GCP的回顧：第一時期1938年反應(yīng)停事件 第五時期 2003年藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范1938年 1964年 1975、83、89年反應(yīng)停事件 藥物臨床試驗管理規(guī)范 2003年第18屆世界醫(yī)學(xué)大會 1998年世界醫(yī)學(xué)大會分別再次修訂是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。六十八條共十三章三個附錄藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的內(nèi)容受試者權(quán)益試驗方案研究者申辦者GCP的主要內(nèi)容：監(jiān)察員數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析試驗用藥管理質(zhì)量保障受試者的權(quán)益 倫理委員會（ethic committee) 知情

2、同意書（informed consent form)GCP的主要內(nèi)容：研究方案(Protocol) 題目和立題依據(jù) 試驗?zāi)康纳贽k者名稱、地址、試驗場所、研究者姓名、資格和地址 試驗設(shè)計的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲水平 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除標(biāo)準(zhǔn) 病例數(shù)給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程及有關(guān)合并用藥規(guī)定檢查項目、次數(shù)等GCP的主要內(nèi)容： 研究方案用藥登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲藏條件等臨床觀察、隨訪、保證受試者依從性的措施中止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束試驗的規(guī)定療效評定標(biāo)準(zhǔn)受試者編碼、隨機(jī)數(shù)字表和病例報告表的保存手續(xù)不良事件的記錄和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理措施揭盲方法和緊急破盲的規(guī)定GCP

3、的主要內(nèi)容：研究方案統(tǒng)計分析計劃，數(shù)據(jù)集的定義和選擇數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定質(zhì)量控制和質(zhì)量保證試驗進(jìn)度和完成日期等試驗結(jié)束后隨訪和醫(yī)療措施各方承擔(dān)的職責(zé)及其他規(guī)定參考文獻(xiàn)GCP的主要內(nèi)容：提供簡歷,熟悉研究藥物同意遵守GCP,研究方案及相關(guān)藥政法規(guī)任命合格的研究人員，提供足夠的研究設(shè)施/設(shè)備研究者(investigator)的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容：確保足夠的受試者入組獲得受試者ICF確保給予受試者合適、足夠的醫(yī)療照顧研究者的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容：CRFLABOPatientsfileECG原始數(shù)據(jù)完整,及時填寫CRF 每次隨訪結(jié)束,確保原始記錄完整，準(zhǔn)確； 研究者的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容： 文檔

4、資料必須符合稽查/視查 的要求,能及時提供以備檢查 研究資料存檔至少5年研究者的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容：申辦者(sponsor)的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容：任命監(jiān)察員提供相關(guān)資料藥理學(xué)毒理學(xué)研究者手冊提供藥品定期到中心訪問,核查數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性提交書面訪視報告GCP的主要內(nèi)容：監(jiān)查員(monitor)的職責(zé)核查文檔資料和研究藥物管理定期到醫(yī)院訪視，協(xié)調(diào)研究進(jìn)展核查研究相關(guān)設(shè)備的適宜性監(jiān)查員的職責(zé)GCP的主要內(nèi)容：記錄與報告GCP的主要內(nèi)容：嚴(yán)重不良事件的報告CRF 研究者- 申辦者 申辦者-其他研究者 申辦者-SFDA報告分析處理： 不良反應(yīng)醫(yī)學(xué)名稱的選擇 申辦者內(nèi)部評估嚴(yán)重性相關(guān)性預(yù)期性數(shù)據(jù)管

5、理與統(tǒng)計分析SAS軟件GCP的主要內(nèi)容：試驗用藥品的管理GCP的主要內(nèi)容：0001試驗藥0429對照藥0002試驗藥0430試驗藥0003對照藥0431試驗藥0004試驗藥0432試驗藥.接發(fā)用收返SOPl方案質(zhì)量保證GCP的主要內(nèi)容：不直接涉及試驗的人員進(jìn)行系統(tǒng)檢查 -稽查（Audit)SFDA -視察(Inspection)申辦者進(jìn)行質(zhì)量控制 -監(jiān)查(Monitoring)CRFCRF多中心試驗GCP的主要內(nèi)容：組長 第三章 新藥臨床研究新藥臨床試驗期期期期第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容上市后耐受性試驗藥代動力學(xué)第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容期臨床試驗： 初步的臨床藥理學(xué)及人體

6、安全性評價耐受性試驗： 單次給藥耐受性實驗受試者：健康成人（18-40歲），男女各半。分組：從初始劑量到最大劑量間設(shè)5組，一般5-8人/組，低劑量2-4人/組，接近治療量6-8人/組。第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容劑量設(shè)計：最小劑量的計算以藥效結(jié)果計算：按二種動物的EDmin的1/60 從LD50結(jié)果計算: 用二種動物的LD501/600 從長期毒性結(jié)果算:二種動物出現(xiàn)毒性劑量的1/60 從同類藥物臨床治療量的1/10開始。 第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容最大劑量 相應(yīng)或高于臨床劑量高限。劑量遞增 n、2n、3.3n、5n、7n，以后為前一劑量的1/3。第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和

7、主要內(nèi)容實驗室檢查特殊檢查癥狀與體征第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容觀察指標(biāo)：下降1個劑量確定最大耐受劑量連續(xù)用藥5-10天第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容多次給藥耐受性實驗：觀察指標(biāo) 新藥臨床藥代動力學(xué)研究單次給藥藥代動力學(xué)研究： 劑 量：低 、中、高三種劑量，每個劑量組8-12人 檢測方法：以靈敏專一的檢測技術(shù)第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容2-3點3-4點4-5點采血點 新藥臨床藥代動力學(xué)研究多次給藥藥代動力學(xué)研究 劑量：1個或數(shù)個劑量 采血點：達(dá)穩(wěn)態(tài)測三次谷濃度，最后同單次給藥。第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容以標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計軟件計算藥代動力學(xué)參數(shù)所測未知濃度值應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)曲線

8、性范圍內(nèi)日內(nèi)、日間變異10%以內(nèi)（低濃度15%）回收率70%以上（高、中、低濃度）Cmax、Tmax、T1/2、Vd、Kel、AUC、CL方法學(xué)考察：第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容治療作用初步評價階段病例數(shù)100例年齡18-65歲期臨床試驗：第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容病例數(shù)300對可能長期使用的新藥，應(yīng)積累用藥半年至一年的病例要求與期相同期臨床試驗:治療作用確證階段第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)Title in here改進(jìn)給藥劑量等評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系最小病例數(shù)：2000例新藥上市后開放試驗期臨床試驗：

9、第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容人體生物利用度和生物等效性試驗:生物利用度（bioavailability):藥物活性成分吸收入血的程度和速度。生物等效性： 兩制劑在相同條件下給予同一劑量 兩者的生物利用度無差異。 例數(shù)：18-24例 設(shè)計：自身交叉對照第二節(jié) 新藥臨床試驗的分期和主要內(nèi)容-代表性-重復(fù)性-隨機(jī)性replicationrandomization-合理性rationalityrepresentation臨床試驗設(shè)計第三節(jié) 臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)偏倚的控制 盲法試驗 隨機(jī)化(1) 雙盲(2) 雙盲雙模擬A藥B藥ABA藥B藥第三節(jié) 臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)(3) 單盲(4)安慰劑（placebo) 1) 安慰劑效應(yīng) 2) 安慰劑適應(yīng)癥第三節(jié) 臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)試驗設(shè)計的類型（1）平行設(shè)計（2）交叉設(shè)計（3）析因設(shè)計（4