H型高血壓與卒中防治新策略(院內(nèi))-精品文檔

1、H型高血壓與卒中防治新策略(院內(nèi))-精品文檔H型高血壓與卒中防治新策略(院內(nèi))-精品文檔奧薩醫(yī)藥研究團隊承擔十七項國際科研項目 科研經(jīng)費六千多萬美元獲得NIH資助最多的華裔科學家哈佛大學獲得最多資助項目的科學家#在“新英格蘭醫(yī)學雜志”和“柳葉刀”發(fā)表SCI論文230篇2019年全球最有影響力的3篇醫(yī)學文獻之一 推薦“必讀” *影響因子超過800分 被引用次數(shù)超過8000次2019歐洲腦卒中防治指南史上第一次引用中國人的研究2019年9月中國第一個2.5萬例的大型RCT研究啟動10多萬病例16年跟蹤研究全球最有影響力的hcy研究中心之一#Science2019年*美國千名醫(yī)學家網(wǎng)站票選奧薩醫(yī)藥研

2、究團隊承擔十七項國際科研項目 科研經(jīng)費六千多萬美元H型高血壓-我國卒中防治新策略中國高血壓75%是H型高血壓（伴有HCY升高的高血壓） 以腦卒中為主要臨床終點歐美地區(qū)主要是C型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓） 以冠心病為主要臨床終點Fight Stroke and Heart Attack !H型高血壓-我國卒中防治新策略中國高血壓75%是H型高血壓學術(shù)會議焦點2019年11月柳葉刀亞洲卒中論壇2019、9年10月，長城會 劉力生、高潤霖、胡大一、霍勇教授聯(lián)袂主持 H型高血壓專場2009年6月 捷克 第7屆國際同型半胱氨酸大會2009年 11月 國際心血管論壇2009年10月 11屆國際高血壓

3、大會2019 4月 嶺南會 王隴德院士、胡大一、霍勇、孫寧玲、林金秀教授等10余次大會主題報告。學術(shù)會議焦點2019年11月柳葉刀亞洲卒中論壇H型高血壓與卒中防治新策略(院內(nèi))-精品文檔中央電視臺新聞聯(lián)播、整點新聞16次人民日報、光明日報、健康報等報道40次，通欄、專題報道9次大眾媒體的熱點中央電視臺新聞聯(lián)播、整點新聞16次大眾媒體的熱點心血管主要危險因素相對危險度比較*“五高”心腦血管相對危險度比較* JAMA. 2019;177:1235-1236 心血管主要危險因素相對危險度比較*“五高”心腦血管相對危險度不同危險因素對疾病的影響B(tài)MJ 2019;326;1419不同危險因素對疾病的影響

4、BMJ 2019;326;1419Asian Pacific Region Stroke (2019)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2019

5、. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age). Asian Pacific Region Stroke (2心腦血管危險因素的中美比較對比觀察美國中國高血壓28%19%高膽固醇血癥36%3%糖尿病7%4%血漿Hcy水平約10-12mol/L約15mol/L1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2和依葉注冊臨床試驗2.N Engl J Med 2019;354.3.JAMA. 2019;289:2363-23694. 北京大學學報(醫(yī)學版) 2019;(39) 614-618心腦血管危險因素的中美比較對比觀察美國中國高血壓28%19%2019年腦卒

6、中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加2020年腦卒中280萬腦卒中達370萬 我國腦卒中的發(fā)病率8.7%/年2019國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果 2019年腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加2020年腦卒依葉注冊臨床研究，霍勇，葛俊波等*Am J Clin Nutr 2019;73:61321. 傳統(tǒng)降壓藥對升高血漿Hcy基線水平1960例，降壓治療，3年，thcy升高11-23%，1991-1994*苯妥英鈉、甲氨蝶呤、二甲雙胍、吸煙、咖啡伴有C777T基因突變TT型的 依葉注冊臨床研究，霍勇，葛俊波等傳統(tǒng)降壓藥對升高血漿Hcy基薈萃研究表明*：Hcy每升高5mol

7、/L腦卒中的風險升高59%缺血性心臟病的風險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風險降低16%心腦血管疾病Hcy* JAMA,2019,274:10491057降壓治療的主要目標：減少腦卒中 收縮壓每降低9mmHg 舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3% （中國高血壓防治指南2019版）Hcy水平對心腦血管事件影響薈萃研究表明*：心腦血管疾病Hcy* JAMA,2019,2Hcy是腦卒中的唯一獨立危險因素Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only v

8、ascular risk factor independently associated with stroke” Volume17,Issue4, Pages 165-168 (July 2019)J Stroke Cerebrovasc Dis 2019; 17: 165-168Hcy是腦卒中的唯一獨立危險因素Recent study shcy升高是卒中復發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風險增加的獨立危險因素*J.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-6681823例初發(fā)卒中， 4.5年隨訪校正年齡、性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素高hcy顯著增加初發(fā)

9、腦卒中患者心腦血管事件再發(fā)風險 54%高hcy顯著增加初發(fā)腦卒中患者腦卒中復發(fā)風險 74%亞型分析:初發(fā)腦梗塞組，初發(fā)腦出血組中，高同型半胱氨酸水平與45年內(nèi)的心腦血管事件再發(fā)風險均顯著相關(guān)hcy升高是卒中復發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風險增加的獨立危險因素hcy升高是卒中復發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風險增加的獨立危險因素*J.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-668hcy升高是卒中復發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風險增加的獨立危險因素蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物1931年 Vigneaud 膀胱結(jié)石60年代，McCully 高胱氨酸尿癥 心梗、中風、嚴重AS70年

10、代，動物模型證實 血管損害80年代，Wilken 流行病學調(diào)查 心血管獨立危險因素90年代，歐洲19中心 “HCY與血管性疾病”協(xié)作研究 證實2019年 Boushey 27研究薈萃分析 證實獨立危險因素*2019年, AHA 動脈粥樣硬化、腦卒中/TIA 獨立危險因素2019年，歐洲卒中指南 2019年中國卒中二級預防指南。* JANA.2019;7:11-24 Hcy研究回顧蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物* JANA.2019;7:11-2心血管主要危險因素相對危險度比較* Hcy研究回顧* JAMA. 2019;177:1235-1236 心血管主要危險因素相對危險度比較* Hcy研究回顧*

11、JAMEC功能損傷血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓調(diào)節(jié)素下調(diào)纖溶活性降低凝血活性升高HCY目前已證實Hcy可能的病理作用主要包括*：1、損傷血管內(nèi)皮細胞2、促進血管平滑肌細胞增殖3、促使載脂蛋白在血管壁堆積 還有影響纖溶蛋白活性等4種假說 Hcy研究回顧*Stroke. 2019;35:345-347.EC功能血小板活化凝血因子活化蛋白C血栓調(diào)節(jié)素下調(diào)纖溶活性降Hcy導致血管硬化過程示意圖 Hcy研究回顧Hcy導致血管硬化過程示意圖 Hcy研究回顧 血漿Hcy水平與心腦血管事件發(fā)生率* JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顧* JANA.2019;7:11-24Hcy研究回顧

12、 血漿hcy水平與腦卒中等心血管事件有密切聯(lián)系* 中國39165例15年跟蹤hcy流行病學研究Hcy水平發(fā)生概率心血管事件腦血管事件心血管事件死亡腦血管事件死亡 Hcy研究回顧 血漿hcy水平與腦卒中等心血管事件有密切聯(lián)系薈萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L腦卒中的風險升高59%缺血性心臟病的風險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風險降低16%心腦血管疾病Hcy* JAMA,2019,274:10491057降壓治療的主要目標：減少腦卒中 收縮壓每降低9mmHg 舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3% （中國高血壓防治指南2019

13、版）Hcy研究回顧薈萃研究表明*：心腦血管疾病Hcy* JAMA,2019,2高血壓與高Hcy有協(xié)同危害051015202530對照組膽固醇吸煙高血壓 正常Hcy水平 高Hcy水平影響因素* JAMA. 2019;277:1775-1781.* JAMA. 2019;277:1775-1781 H型高血壓心腦血管事件風險劇增28倍051015202530對照組膽固醇吸煙高血壓 中國H型高血壓發(fā)生率* AHA,血漿thcy10umol/L* Beijing Da Xue Xue Bao2019;39:614-8 中國H型高血壓發(fā)生率* AHA,血漿thcy10umol“a reasonable

14、approach is to determine levels of fasting homocysteine in “high-risk patients”, i.e., in those with strong family history for premature atherosclerosis or with arterial occlusive diseases, particularly in the absence of other risk factors, as well as in members of their families.Statement from Amer

15、ican Heart Association小 結(jié)HCY危害很嚴重，是卒中發(fā)生和復發(fā)的獨立危險因素Hcy與高血壓有協(xié)同危害H型高血壓占75%Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” Stroke 09 July, 2019 Pages 917-1036August 28, 2019Positive results from the first large intervention stud

16、y of homocysteine-lowering therapyJAMA August 28, 2019, Vol 288, No. 8“a reasonable approach is to dHcy檢測方法：HPLC法 熒光偏振免疫檢測（FPIA）法酶轉(zhuǎn)換免疫測定法毛細電泳法生化法指血快速測定儀器美國75%的內(nèi)科醫(yī)師已將hcy作為常規(guī)檢測二、Hcy的檢測Hcy檢測方法：二、Hcy的檢測二、Hcy的檢測診斷參考：中國絕大多數(shù)成年人檢測值分布范圍在515mol/L，平均值為10mol/L *1 健康男性血漿總Hcy水平為9.261.88mol/L 女性水平為7.852.29mol/LWHO

17、 ICD110增補版，AHA2019卒中防治指南高同型半胱氨酸血癥診斷標準：血漿HCY10mol/L*2 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，2019，316（2）:129141. *1 Beijing Da Xue Xue Bao2019;39:614-8 二、Hcy的檢測診斷參考：*2 Selhub J，D Ang三、hHcy治療適量的葉酸可以降Hcy并有效預防腦卒中* Lancet 2019；369：1876-82三、hHcy治療適量的葉酸可以降Hcy并有

18、效預防腦卒中* L葉酸與依那普利組合的Hcy最佳治療劑量0.8mg/d * Lancet 2019; 369: 187682 三、hHcy治療長期服用大劑量葉酸：影響鋅代謝，VB12缺乏合并降壓藥作為療效指示，提高依從性。葉酸與依那普利組合的Hcy最佳治療劑量0.8mg/d * * JAMA,May7,2019-Vol 299,No.17 2027 葉酸在與ACEI合并使用時，降Hcy意義才更明顯三、hHcy治療* JAMA,May7,2019-Vol 299,No.17醛固酮拮抗劑強制性適應證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預防中風復發(fā) JNC7

19、,不同藥物的強制適應癥三、hHcy治療依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥有全部強制適應癥醛固酮拮抗劑強制性適應證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心名稱 單藥治療有效率受體阻滯劑 50%受體阻滯劑 50-60%鈣離子拮抗劑 50-60%血管緊張素受體拮抗劑 50%利尿劑 50%血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 50-70%Barron HV.,Amidon, TM.Options in antihypertensive drug therapy Help in choosing from among the many agents. Postgrad Med. 2019,100(4):89-94高血壓單

20、藥治療有效率名稱 單藥治療有效率受體阻滯劑 ESH/ESC2019聯(lián)合用藥六邊型指南依葉可以和所有其它降壓藥物聯(lián)合使用三、hHcy治療 ESH/ESC2019聯(lián)合用藥六邊型指南依葉可主要降壓藥物歷史累計銷售金額對比* IMS2019年數(shù)據(jù)處方量最大 臨床驗證最多 金標準藥物依那普利是國家基本藥目錄的藥物到目前為止仍是美國醫(yī)生推薦使用量最高的降壓藥物世界衛(wèi)生組織推薦的兩個降壓藥之一三、hHcy治療主要降壓藥物歷史累計銷售金額對比* IMS2019年數(shù)據(jù)處方 主要藥物半衰期對比* FDA 官方網(wǎng)站 說明書 各指南一致推薦 一線降壓藥歐洲ESH2019共識：三、hHcy治療 主要藥物半衰期對比* F

21、DA 官方網(wǎng)站 說明書 三、hH中國ACEI專家共識表1 常用ACEI的藥理學特性藥物半衰期(h)經(jīng)腎排泄（）劑量及標準給藥方法腎功能衰竭時的劑量及標準給藥方法a巰基類 卡托普利 佐芬普利羧基類 貝那普利 西拉普利 依那普利 咪達普利 賴諾普利 培垛普利 喹那普利 雷米普利 螺普利 群多普利膦酸基類 福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5100mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日5-40 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日5-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日5-40

22、 mg，1次/日4-8 mg，1次/日10-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日1-4 mg，1次/日b10-40 mg，1次/日6.2512.5 mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日2.5-20 mg，1次/日b0.5-2.5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日1-2 mg，1次/日2.5-5 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日0.5-1 mg，1次/日b10-40mg，1次/日中國ACEI專家共識表1 常用ACEI的藥理學特性半衰期經(jīng)腎PROGRE

23、SS TRIAL為什么依那普利葉酸片選擇ACEI?PROGRESS TRIAL為什么依那普利葉酸片選擇ACEIPROGRESSACEI預防卒中再發(fā)研究目的評估ACEI為基礎的降壓治療對腦血管病患者再發(fā)作用。PROGRESSACEI預防卒中再發(fā)研究目的PROGRESS 協(xié)作組Japan33 centersAustralia16 centersNew Zealand9 centersItaly17 centersFrance24 centersBelgium2 centersUK and Ireland23 centersChina26 centers10 countries172 centers

24、Sweden23 centersPROGRESS 協(xié)作組JapanAustraliaNew Follow-up time (y)Proportion with event0.000.25123426% risk reduction(95% CI 16-33%)P0.0001PlaceboActive* Active treatment: Coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in Japan)*結(jié)果：主要血管事件Reference: Eur Heart J. In press.Follow-up time (y)Pro

25、portion w高血壓和非高血壓患者亞組 Strokes Active* PlaceboFavorsactiveFavorsplaceboRisk reduction(95%CI)0.52.0 Standardized hazard ratio1.0StrokeHypertensive 163 235Nonhypertensive 144 185Total 307 420Major vascular eventsHypertensive 240331Nonhypertensive218273Total45860432% (17 to 44%)22% (8 to 42%)28% (17 to

26、38%)29% (16 to 40%)24% (9 to 37%)26% (16 to 34%) Reference: Lancet. 2019;358:1033-1041.高血壓和非高血壓患者亞組 StrokesFavorsFavPROGRESS獲益總結(jié)：腦： 致死或非致死性卒中危險下降1/3， 非嚴重卒中下降1/4， 出血性卒中危險下降1/2， 腦缺血危險下降1/4， 再發(fā)卒中患者中，癡呆和認知下降有所降低。心： 主要心血管事件下降1/4， 心肌梗死下降1/3， 心力衰竭下降1/4PROGRESS獲益總結(jié)：腦：依葉的臨床應用一、適應癥H型高血壓（伴有同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓）適用人群

27、：檢測hcy高于10umol/l的高血壓患者經(jīng)驗用藥：伴有卒中家族史、糖尿病、癲癇、吸煙的患者，尤其是男性患者伴有各種并發(fā)癥的高血壓均可使用依葉的臨床應用一、適應癥依葉的臨床應用二、用法用量口服，每日半片-1片終身服用血壓控制不理想者與其他降壓藥物聯(lián)用可和所有的降壓藥物聯(lián)用，首選噻嗪類利尿劑、CCB依葉的臨床應用二、用法用量依葉的臨床應用三、療效與檢測療效：一般4周即有顯著效果，4個月后較穩(wěn)定 與hcy基線水平有關(guān) 建議4個月檢測一次依葉的臨床應用三、療效與檢測依葉的臨床應用四、不良反應與處理這個劑量的葉酸非常安全，孕婦都可以服用依那普利是全球處方量最大安全性與詢證醫(yī)學證據(jù)最多的降壓藥主要有干

28、咳副作用 反應輕微建議持續(xù)服用 緩激肽的心血管保護作用 嚴重者減量 不耐受者撤藥依葉的臨床應用四、不良反應與處理Hcy危害很嚴重，尤其危害腦血管Hcy與高血壓有協(xié)同作用中國hHcy發(fā)病率很高，尤其是男性高血壓患者hHcy可檢測可治療依葉是唯一治療hcy升高的基礎降壓藥小結(jié)：Hcy危害很嚴重，尤其危害腦血管小結(jié)：依葉全球唯一獲準治療hcy升高的基礎降壓藥依那普利與適量葉酸的組合唯一經(jīng)過循證醫(yī)學驗證的安全有效劑量三、hHcy治療與依葉依葉全球唯一獲準治療hcy升高的基礎降壓藥三、hHcy依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥依葉四周即可有效降低血漿Hcy水平 * Beijing Da Xue Xue

29、 Bao2019;39:614-8 三、hHcy治療與依葉依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥依葉四周即可有效降低血漿依葉片與依那普利+葉酸的區(qū)別葉酸沒有治療高同型半胱氨酸血癥的適應癥目前葉酸適應癥分別為巨幼紅細胞性貧血，預防新生兒椎管畸形；上市葉酸沒有0.8mg的規(guī)格臨床研究表明，0.8mg/d葉酸作用最好；固定復方依那普利葉酸片療效優(yōu)于聯(lián)合用藥國家法規(guī)限制不容許“適應癥以外”的處方，可能導致法律糾紛處方管理辦法（衛(wèi)生部第53號令） 。依葉片與依那普利+葉酸的區(qū)別葉酸沒有治療高同型半胱氨酸血癥的明顯提高了降壓有效率（量的改變）依葉片與依那普利4w降壓效果比較* * Beijing Da Xu

30、e Xue Bao2019;39:614-8 降壓有效率三、hHcy治療與依葉依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥明顯提高了降壓有效率（量的改變）依葉片與依那普利4w降壓效果動態(tài)血壓平穩(wěn)，甚至改變了服藥次數(shù)（質(zhì)的改變）* Beijing Da Xue Xue Bao2019;39:614-8 依葉片與依那普利4w動態(tài)血壓比較（t/p)* 依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥三、hHcy治療與依葉動態(tài)血壓平穩(wěn)，甚至改變了服藥次數(shù)（質(zhì)的改變）* Beijin400例不同給藥方案治療降tHcy療效隨機對照比較循證醫(yī)學證實單方聯(lián)用與復方制劑療效有顯著的差別依葉 唯一治療hcy升高的基礎降壓藥三、hHcy治療與依葉* 孫寧玲 霍勇 葛均波 等中國新藥雜志2009 vol10 178-179 400例不同給藥方案治療降tHcy療效隨機對照比較循證醫(yī)學證CCCTTT中國高血壓患者MTHFR基因C677T TT型分布（北京，上海，南京，西安，沈陽，哈爾濱）我國高血壓病人MTHFR基因C677T TT型頻率（%）6050403020100我國六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.1CCCTTT中國高血壓患者MTHFR基因C677T TT型分MTHFR C677T 基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huo