清潔驗(yàn)證徐影(XXXX深圳GMP培訓(xùn))

1、深圳九新藥業(yè)清潔驗(yàn)證 2022年9月11日1講座內(nèi)容清潔驗(yàn)證目的法規(guī)要求什么要求清潔驗(yàn)證了解清潔過程方案內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)樣本類型測試方法類型與問題11 九月 20222清潔驗(yàn)證目的提供文件依據(jù)證明清潔程序能夠有效地將產(chǎn)品殘留和清潔劑殘留去除到不會危害到病人安全的水平。 3法規(guī)要求中國新版GMP:第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔

2、。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。11 九月 20224法規(guī)要求第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素11 九月 20225歐盟法規(guī)清潔驗(yàn)證12.70 清潔程序通常應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。一般來說,清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)針對那些如果污染或偶然帶入異物對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生最大威脅情況或工藝

3、步驟。例如,在早期的產(chǎn)中,設(shè)備清潔程序可能不需驗(yàn)證,在此遺留物可以在后續(xù)的精制過程中除去。12.71 清潔程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映出設(shè)備實(shí)際使用的模式。如果有不同的原料藥或中間體在同一設(shè)備中制造,并且用相同的方式對設(shè)備進(jìn)行清潔,應(yīng)當(dāng)選用一種具有代表性的中間體或原料藥來進(jìn)行清潔驗(yàn)證。這種選擇應(yīng)當(dāng)跟據(jù)溶解性以及不同的清潔難度,藥效,毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出殘留限度來進(jìn)行。11 九月 2022612.72 清潔驗(yàn)證方案中應(yīng)當(dāng)對所要清潔的設(shè)備,程序,物料,可接受的清潔水平,監(jiān)測和控制的參數(shù),以及分析方法進(jìn)行描述。該方案同樣應(yīng)當(dāng)闡明得到樣品的類型,以及如何進(jìn)行取樣和標(biāo)識。12.73 取樣應(yīng)當(dāng)包括擦拭法,沖洗法或其他

4、可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同時(shí)檢測可溶解或不可溶解的殘留。所使用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能夠定量測量清潔后在設(shè)備表面殘留水平。在由于設(shè)備的設(shè)計(jì)和/或工藝限制(即,軟管的內(nèi)表面,導(dǎo)管,小口反應(yīng)器或處理毒性物料,以及小的復(fù)雜,如微粉機(jī)和微型流化床),產(chǎn)品接觸表面不容易接觸的時(shí)候,設(shè)備擦拭取樣可能不切實(shí)際。11 九月 2022712.74 所使用的分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證,具有檢測殘留物或污染物的靈敏性。每一種分析方法的檢測限度應(yīng)當(dāng)具有足夠的靈敏度來檢測已經(jīng)制訂的殘留或污染接受水平。應(yīng)當(dāng)制訂該方法的回收率水平。殘留限度應(yīng)當(dāng)具有實(shí)用性,可操作性,可證實(shí)性,以及最有害的殘留。限度可以制訂在已知的原料藥或其

5、最有害成份的藥理學(xué),毒理學(xué),或生理學(xué)活性基礎(chǔ)上。12.75 對于需要降低原料藥中的的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素的工藝,或擔(dān)心此類污染的其它工藝(如,用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的非無菌原料藥),設(shè)備清潔/消毒的研究應(yīng)當(dāng)著眼于微生物和內(nèi)毒素污染。11 九月 2022812.76 進(jìn)行驗(yàn)證后,應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)拈g隔對清潔程序進(jìn)行監(jiān)測,以便保證這些程序在日常生產(chǎn)中有效。如果可行,應(yīng)當(dāng)用分析檢驗(yàn)和目測檢查來監(jiān)測設(shè)備的清潔程度。允許以目測的方法測定用其他取樣和/或分析方法不能測定的小區(qū)域大致的污染程度。12.8 分析方法驗(yàn)證12.80 分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證,除非所采用的是相關(guān)藥典或其它公認(rèn)參照的標(biāo)準(zhǔn)方法。11 九月 20229F

6、DA的要求 在FDA的GMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設(shè)備清潔驗(yàn)證的要求： 建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)難關(guān)備各部件的清洗過程； 必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則； 清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時(shí)間； 對各生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的書面驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。10FDA的要求按上述驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作，記錄驗(yàn)證結(jié)果。 做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清洗方法是否有效。11什么需要驗(yàn)證一般來說只有對設(shè)備與產(chǎn)品接觸的表面進(jìn)行清潔的

7、程序需要進(jìn)行驗(yàn)證。對于產(chǎn)物可能轉(zhuǎn)移到的非接觸部件，如密封，法蘭，攪拌軸，烘箱的風(fēng)扇，加熱裝置等，應(yīng)給予考慮。一般來說在連續(xù)批次生產(chǎn)的情況下，無需在每一批次完成后進(jìn)行清潔。但是清潔間隔與方法應(yīng)該被確立。 PICS JUL 200411 九月 202212什么需要驗(yàn)證: FDA“當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中（或在原料生產(chǎn)中同一中間體的不同批）時(shí)，公司只需要滿足設(shè)備的“看的見的清潔”即可。這種批次間清潔工藝無需驗(yàn)證.”FDA 清潔工藝的驗(yàn)證 1993年7月11 九月 202213清潔驗(yàn)證的失敗案例1992年，F(xiàn)DA對一家進(jìn)口原料廠發(fā)出警告，該廠使用同一臺設(shè)備生產(chǎn)甾體及非甾體類物質(zhì)，F(xiàn)DA認(rèn)為

8、清潔驗(yàn)證不當(dāng)，只對前一種產(chǎn)品殘留做了驗(yàn)證，但用TLC法對后一產(chǎn)品淋洗水檢測發(fā)現(xiàn)了副產(chǎn)物及降解物的證據(jù)。11 九月 202214監(jiān)管要求最終的目標(biāo)降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)使得產(chǎn)品受污染報(bào)廢的可能性最小患者的負(fù)面效應(yīng)可能性最小降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率降低衛(wèi)生部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險(xiǎn)延長設(shè)備的使用壽命11 九月 202215化學(xué)污染 ，如活性成分、產(chǎn)品、清潔劑殘留污染類別16物理污染，如機(jī)械雜質(zhì)、外來異物污染類別17微生物污染特別注意那些具有促生長和含有大量水分的物料污染類別18污染控制廠房：溫濕度、流型、換氣次數(shù)及微生物監(jiān)測 設(shè)備：設(shè)計(jì)和材質(zhì)的可清潔性、規(guī)定的清潔和維修規(guī)程人員：更衣、清潔和人流物料和

9、廢物流向19清潔等級不同產(chǎn)品的批次之間 Product residue 產(chǎn)品殘留 Cleaning agents residue, if applicable 清潔劑殘留（如適用） 同一產(chǎn)品的批次之間 Cleaning agents residue, if applicable 清潔劑殘留（如適用） Degradants 降解物20清洗方法手工清洗由操作人員用檫洗或用高壓軟管進(jìn)行的清洗自動清洗由自動控制對容器及管道進(jìn)行高壓沖洗直至干燥的清洗半自動清洗結(jié)合以上兩者的清洗過程11 九月 202221清潔需注意的要點(diǎn)清潔速率同流速的關(guān)系清潔速率流 速層流湍流湍流公式： NRe=VD/其中：V：流速D

10、：特征距離（管子/管道直徑） ：流體密度 ：動態(tài)流體粘度管子或管道：如果NRe2000 如果NRe4000層流湍流22清潔需注意的要點(diǎn) 湍流的清潔速率大大大于層流的清潔速率；盲管和垂直管道中的清潔液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）； 在設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D20200.52BFreely soluble22501000010100.53CFreely soluble1000400010100.254DFreely soluble50040003.84.70.55EFreely soluble2000120004.263.840.75

11、6FFreely soluble20006000202017GFreely soluble100060002.763.900.511 九月 202254選擇MTDD的最小值，以及批量與LDSD比值的最小值選擇LD50的最小值，以及批量與LDSD比值的最小值選擇最小的批量值11 九月 202255最終選擇：0.1611 九月 202256清潔劑的限定值 清潔劑的組分不應(yīng)該具有治療作用 為了確定清潔劑的安全性，各家公司經(jīng)常采用唯一可知的清潔力活力的指標(biāo)-LD50 LD50 根據(jù)動物模型的不同 (e.g., 大鼠, 幾內(nèi)亞豬,小鼠等) 以及給藥方法的不同 (e.g., 口服, 外用,靜脈注射, i.

12、p., 皮下等） 由于我們希望保證殘余量對于使用下一劑藥物的患者是安全的，我們不能直接引用LD50的數(shù)據(jù)。 因而大部分公司首先計(jì)算ADI（可接受的每日攝入）或NOEL（無觀察效應(yīng)水平）這兩個(gè)值 NOEL或ADI公式的形式與藥理學(xué)特性限定值的形式相同57清潔劑的限定值NOEL，根據(jù)大鼠口服給藥的LD50得出的典型公式為：NOEL = LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg轉(zhuǎn)換因子與安全因子將大鼠口服的 LD50 轉(zhuǎn)換為人體的NOEL注意: 安全因子可以防范: 個(gè)體反應(yīng)差異, 因劑量 / 應(yīng)答曲線變異而可能造成的最壞情況，以及使得未觀察到的效應(yīng)被外顯出來。平均成人體重

13、注意: 可能更安全的方法是采用兒童體重或不考慮，盡管前文所述的安全因子被更多認(rèn)為已經(jīng)可以彌補(bǔ)這一問題。Ref: Doursan and Stara, J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 3, 224-238, 1983.Other Refs: D.W. Layton, et al., J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 7, 96 1987.Doursan, Toxicology , Vol. 1, No. 1, pp. 35-48, 1986.Doursan, Toxicology and

14、 Industrial Health , Vol. 4, No. 4, pp. 23-33, 1985.58清潔劑的限定值采用NOEL的全部公式為：Resultx Rinse or Diluent VolumeSurface Areax Recovery (decimal)LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg x BatchNP1xSizexDoseNPSFoptSampled 大部分公司仍執(zhí)行1/1000的安全因子；就像基于治療劑量的公式一樣，盡管計(jì)算出的值是“可接受”的，這并不意味著你希望下一名患者攝入該劑量。 采用的安全因子的數(shù)值經(jīng)常會由公司慎重決定，并且取

15、決于生產(chǎn)環(huán)境的危險(xiǎn)因素，可能受到污染的產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)以及殘留物的性質(zhì)。第6模塊 限定值第 34頁59清潔劑殘留可接受限度 清潔劑殘留的可接受標(biāo)準(zhǔn)一般對最終淋洗水取樣分析清潔劑和溶劑的總殘留，瞬息的分析方法如下： TOC（總有機(jī)碳）1010-6 紫外分光光度法吸光度0.05，波長范圍210-360nm限度和接受標(biāo)準(zhǔn)60 微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn) 清洗的微生物驗(yàn)證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行； 棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣； 淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。11 九月 202261應(yīng)該考慮何種微生物殘余物，何時(shí)考慮?如果您的最終產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格，需要限制生物負(fù)荷與內(nèi)毒素，清潔驗(yàn)證則必須

16、包括這兩項(xiàng) 生物負(fù)荷包括細(xì)菌，酵母菌與霉菌。它們可以在水系統(tǒng)與環(huán)境中出現(xiàn)，可能由原材料，設(shè)備與人員產(chǎn)生。 內(nèi)毒素是一種脂多糖，見于葛蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜；當(dāng)細(xì)菌死亡時(shí)釋放，進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)會引起患者發(fā)熱。第6模塊 限定值第 36頁62微生物與內(nèi)毒素污染的特征是什么? 生物負(fù)荷是由活體生物造成的，內(nèi)毒素由活體系統(tǒng)產(chǎn)生，所以致熱源負(fù)荷與生物負(fù)荷水平主要取決于環(huán)境條件 設(shè)備是干燥，覆蓋并密閉的嗎? 環(huán)境是否為無菌環(huán)境或至少清潔生產(chǎn)區(qū)域以減少活體/非活體微粒水平，并對溫度與相對濕度進(jìn)行控制？（對于生產(chǎn)與清潔設(shè)備儲存都適用） 環(huán)境條件由于四季更替會產(chǎn)生多大的變化？ 就像環(huán)境監(jiān)測一樣，生物負(fù)荷與致熱源評估不

17、是一次性行為 推薦做法是，應(yīng)該對生物與內(nèi)毒素負(fù)荷水平進(jìn)行監(jiān)測，設(shè)定警報(bào)與行動值，并且在每一次超過限定值后進(jìn)行適當(dāng)?shù)募m正行動。第6模塊 限定值第 37頁63微生物與內(nèi)毒素污染的預(yù)防 可以采用某些方法以減少殘余物，方法包括：去除法（如沖洗，擦洗）與殺滅/滅活法（如化學(xué)處理，干熱） 殺滅微生物污染可能造成內(nèi)毒素污染的可能性，除非殺滅方法同時(shí)也是一種去內(nèi)毒素工藝（如干熱） 清潔與消毒不能在一個(gè)步驟中完成： 殘余物會影響化學(xué)制劑的穿透 沖洗，例如常用的清潔后沖洗可能引入額外的生物負(fù)荷 用于消毒的制劑往往是弱清潔劑，而清潔劑又不適于用于殘余物消毒第模塊 限定值第 38頁64取樣方法的選擇 有以下所知的三種

18、取樣方法：Swabbing Method 棉簽擦拭法Rinse Sampling Method 沖淋取樣法Placebo method 模擬法65棉簽擦拭法優(yōu)點(diǎn)： 直接對表面污染進(jìn)行評估能將不溶物或難溶物從設(shè)備表面實(shí)際去除在最后數(shù)據(jù)評價(jià)中能夠包括可接觸但難于清洗部位的數(shù)據(jù)66棉簽擦拭法 缺點(diǎn)：不易在大型設(shè)備上實(shí)施從小面積獲得的結(jié)果外推至設(shè)備的整個(gè)產(chǎn)品接觸表面 不易對難接近的區(qū)域進(jìn)行取樣67棉簽擦拭法需考慮以下因素：Swab characterization, e.g. absorption capacity and interference 棉簽特性，如溶劑吸收能力、干擾性Swab recov

19、ery, e.g. 70% 棉簽回收率，如 70%Sampling locations and number of samples 取樣位置和取樣數(shù)量Sample surface area, e.g. 25 100cm2 取樣面積，如25 100cm2Swabbing technique, e.g. direction and numbers of strokes 取樣方法，如擦拭方向和次數(shù)Saturation and extraction solvents 浸濕和萃取溶劑68沖淋取樣法Advantages: 優(yōu)點(diǎn)： Ease of sampling 易于取樣 Evaluation of en

20、tire product contact surface 對整個(gè)產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行評價(jià) Evaluation of inaccessible equipments or ones that cannot be easily or routinely disassembled 可對難以接近、不易拆卸或日常生產(chǎn)中不拆卸的設(shè)備進(jìn)行評價(jià)69Disadvantages: 缺點(diǎn)： No physical removal of contaminant 不會實(shí)際去除污染物 Rinsing solvent may not reach inaccessible parts 沖淋溶劑或許達(dá)不到一些難以觸及的部件 Us

21、e of organic solvents for water insoluble materials 對一些不溶于水的物質(zhì)使用有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解沖淋取樣法70模擬法設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測試Discouraged vigorously by regulatory authorities due to： 法規(guī)部門強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下：No means to ensure residues are uniformly distributed throughout the equipment 無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面Residue of l

22、arger particle size not uniformly dispersed in placebo 較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中71分析方法的選擇Basic requirements: 具備以下基本要求：Appropriate sensitivity to the calculated limit 適宜的靈敏度，可檢測到計(jì)算出的限度Practical and rapid, as much as possible use instrumentation existing in company 實(shí)用、快速，盡量使用公司現(xiàn)有的儀器Be validated in accordan

23、ce with ICH, USP, EP and Chinese Pharmacopoeia requirements 按照ICH、美國藥典、歐洲藥典和中國藥典進(jìn)行了驗(yàn)證Include a recovery study to challenge sampling and testing method 應(yīng)包括回收率測試，該測試對取樣方法和測試方法進(jìn)行了挑戰(zhàn)72分析方法的選擇Specific Methods: 特定法：Chromatographic method Highly specific, sensitive and quantitative (e.g. LC/MS, GC/MS, HPLC

24、) 色譜法：具有高專屬性、高靈敏度，并且可定量（如液質(zhì)聯(lián)用儀、氣質(zhì)聯(lián)用儀、液相色譜儀）Thin layer chromatography (TLC) Highly specific, moderately sensitive, semiquantitative 薄層色譜法：具有高專屬性、適度的靈敏性，可半定量Specific ion meter Quantitative, only be used if active ingredient alone posses a specific ion 特定離子計(jì)：可定量，但只有當(dāng)活性成分本身擁有一個(gè)特定離子時(shí)才能采用73分析方法的選擇Nonspeci

25、fic Methods: 非特定法：Spectrophotometric method in visible, infrared or UV ranges 分光光度法（可見區(qū)、紅外區(qū)或紫外區(qū)）Total organic carbon (TOC) 總有機(jī)碳Other methods, e.g. pH, conductivity 其他方法，如酸度、電導(dǎo)率74分析方法的驗(yàn)證Should demonstrate the followings: 應(yīng)證實(shí)以下要素： Accuracy (recovery) and range 準(zhǔn)確度（回收率）和范圍 Precision 精確度 Linearity 線性 Se

26、lectivity選擇性 Detection limit 檢測限度 Quantitation limit 定量限度 Stability of standard and sample solution 標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液的穩(wěn)定性75分析方法的驗(yàn)證 通常清潔分析方法驗(yàn)證包括取樣方法驗(yàn)證和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 棉簽取樣方法的驗(yàn)證： 取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70%，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20%； 棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到

27、取樣棉簽、樣品溶出（萃取）過程的全面考察。76棉簽取樣方法的驗(yàn)證（續(xù)） 驗(yàn)證方法如下： 1）準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板； 2）在鋼板上劃出100100的區(qū)域； 3）將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗(yàn)的微量注射器； 4）將其溶液盡量均勻地涂布在100100的區(qū)域內(nèi)； 5）自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 6）用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進(jìn)行擦拭取樣； 7）重復(fù)以上規(guī)程3次；77棉簽取樣方法的驗(yàn)證（續(xù)） 8）將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲； 9）用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。 下圖為棉簽擦拭取樣

28、方法：第一步第二步7811 九月 202279淋洗液取樣方法的驗(yàn)證 通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證：定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%； 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣； 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測，也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。80取

29、樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn) （2）取樣點(diǎn)的確認(rèn) 通常可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此，應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如：料斗的底部、槳拌槳葉底部和閥門的周圍。 如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。81分析方法的驗(yàn)證 通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。 （1）回收率 回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述，不在此贅述。 （2）精密度 精密度系指在

30、規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來表示。定量檢查的RSD應(yīng)不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)。82分析方法的驗(yàn)證 （3）線性/范圍 線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98%；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50%-150%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。83分析方法的驗(yàn)證 （4）檢測

31、限和定量限 檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實(shí)驗(yàn)。 通常檢測限是指信噪比為3：1時(shí)被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10：1時(shí)被分析物的濃度。84分析方法的驗(yàn)證 （5）專屬性 專屬性系指在其他成分（如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等）存在下，分析方法能準(zhǔn)確測出被測物的特性。 評價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾。 通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白溶劑評價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評價(jià)棉簽干擾。 （6）樣

32、品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測定結(jié)果應(yīng)不低于原值的90%。85分析方法的驗(yàn)證 （7）系統(tǒng)適用性 定量檢查測定時(shí)，應(yīng)制備2份對照品，對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD不應(yīng)超過10%。 （8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序 限度檢查測定時(shí)測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。 下面是限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù)：86限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù)檢查方法參 數(shù)87計(jì)劃及執(zhí)行一般來說，以下部門參與清潔驗(yàn)證： Production 生產(chǎn)部 Engineering 工程部 Research & Development 研發(fā)人員 Validation 驗(yàn)證人員

33、 Quality Control 質(zhì)量控制 Quality Assurance 質(zhì)量保證88計(jì)劃及執(zhí)行應(yīng)編寫一個(gè)綜合的清潔驗(yàn)證主計(jì)劃，其至少包括以下內(nèi)容： Purpose 目的 Overview of site/facility/area 廠房/設(shè)施/區(qū)域的概括描述 Overview of manufacturing processes 生產(chǎn)工藝概括描述 Overview of cleaning methods 清潔方法的概括描述 Responsibilities of various departments 各部門的職責(zé) Cleaning validation policy 清潔驗(yàn)證的策略8

34、9計(jì)劃及執(zhí)行清潔驗(yàn)證主計(jì)劃應(yīng)至少包括以下內(nèi)容（續(xù)）： List of equipments and products 設(shè)備和產(chǎn)品明顯表 Product and equipment group, if applicable 產(chǎn)品和設(shè)備組（如適用） Worst-case product and equipment, if applicable 最壞條件產(chǎn)品和設(shè)備（如適用） Calculation of contamination limit 污染限度計(jì)算 Execution planning 執(zhí)行計(jì)劃90計(jì)劃及執(zhí)行應(yīng)對需要驗(yàn)證的每個(gè)設(shè)備編寫一個(gè)清潔驗(yàn)證方案，主要內(nèi)容如下： Purpose and

35、scope 目的和范圍 Responsibility 責(zé)任 Equipment description 設(shè)備描述 Cleaning procedure 清潔程序。1、生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（也稱待清潔設(shè)備保留時(shí)間）； 2、已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時(shí)間（也稱潔凈保留時(shí)間）； 3、連續(xù)生產(chǎn)最長時(shí)間91計(jì)劃及執(zhí)行清潔驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容如下（續(xù)）： Sampling procedure and location diagram 取樣程序和取樣位置示意圖 Analytical test procedure and method validation 分析測試方法和方法驗(yàn)證 Acceptance cle