GLP-1類(lèi)似物應(yīng)用最新進(jìn)展

1、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科沈云峰GLP-1類(lèi)似物治療新進(jìn)展主要內(nèi)容細(xì)胞功能和細(xì)胞量1GLP-1類(lèi)似物治療最新進(jìn)展2胃腸激素治療展望3細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.距離診斷的時(shí)間(年)診斷5-7年后飲食控制失敗的患者細(xì)胞功能 (HOMA,%)0040608020246004060胰島素敏感性 (%)20246T2DM患者細(xì)胞的量明顯減少健康人1型糖尿病患者2型糖尿病患者Christopher J. Rhodes. 2011 ADA ORT2DM患者胰島細(xì)胞面積減少約65%Butler et al., Diabet

2、es 2003; Meier et al. Diabetologia 2005; Meier, Diabetologia 200865%2型糖尿病患者的細(xì)胞呈現(xiàn)淀粉樣變細(xì)胞量的調(diào)節(jié)三大因素的平衡Meier JJ, 2011, ADA presentation復(fù)制新生凋亡2型糖尿病患者的細(xì)胞凋亡增加Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier et al. Diabetologia 2005;48:22218BMI, body mass index凋亡 (細(xì)胞/胰島)/(% 細(xì)胞面積)肥胖消瘦2型糖尿病無(wú)糖尿病2型糖尿病無(wú)糖尿病動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示： 細(xì)胞面

3、積的減少會(huì)使血糖升高M(jìn)eier JJ, 2011, unpublished data正常糖耐量糖耐量受損/空腹血糖受損糖尿病r=-0.89細(xì)胞面積（）120分鐘血漿葡萄糖（mg/dl）GLP-1能夠改善2型糖尿病患者的細(xì)胞功能Adapted from Zander et al. Lancet 2002;359:82430 C-肽 (pmol/l)0 周1 周6 周鹽水時(shí)間 (分鐘)GLP-1010003000500070001030507090時(shí)間 (分鐘)010305070901000300050007000 隨機(jī)、單盲試驗(yàn)， n=20，持續(xù)6周輸注鹽水或GLP-1 6周后GLP-1組患者的

4、C肽水平較輸注GLP-1之前顯著增加（P0.0001）Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:43974408. 細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡00.51.01.52.02.5對(duì)照0102030對(duì)照P 0.001P 0.05GLP-1治療GLP-1治療增殖的細(xì)胞(%)凋亡的細(xì)胞(%)細(xì)胞量0481216對(duì)照GLP-1治療P 0.01細(xì)胞量 (mg)Zucker糖尿病肥胖大鼠中，GLP-1能夠:促進(jìn)細(xì)胞增殖/減少細(xì)胞凋亡/增加細(xì)胞量小結(jié)：細(xì)胞功能和細(xì)胞量2型糖尿病患者不僅細(xì)胞功能下降，細(xì)胞的量也減少約65細(xì)胞量的減少會(huì)使血糖升高，同時(shí)還會(huì)影響細(xì)胞功能，二者密切相關(guān)。

5、GLP-1對(duì)細(xì)胞具有多重作用，能夠同時(shí)改善細(xì)胞功能和細(xì)胞的量，因此，基于GLP-1的治療具有保護(hù)細(xì)胞的潛能。主要內(nèi)容細(xì)胞功能和細(xì)胞量1GLP-1類(lèi)似物治療最新進(jìn)展2胃腸激素治療展望32011 ADA，發(fā)表了眾多GLP-1類(lèi)似物相關(guān)摘要Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. 艾塞那肽改善細(xì)胞功能Mean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.艾塞那肽，恢復(fù)細(xì)胞正常的胰

6、島素分泌方式利拉魯肽增加糖尿病動(dòng)物模型中細(xì)胞量細(xì)胞量(mg/pancreas)ZDF 大鼠1每天兩次注射，6周 研究05101520安慰劑(n=7)利拉魯肽 (n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰劑(n=10)利拉魯肽 (n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠2每天兩次注射，2周 研究1. Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Data on file2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552. Data are

7、 meanSEM越早應(yīng)用利拉魯肽患者HbA1c控制越好較早使用利拉魯肽的患者比晚使用利拉魯肽的患者HbA1c下降更明顯利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg安慰劑Garber A, et al. ADA 2011. Poster #967.早期：在1個(gè)OAD的基礎(chǔ)上加用；晚期：在2個(gè)以上OAD的基礎(chǔ)上加用早期晚期利拉魯肽降糖效果優(yōu)于艾塞那肽和西格列汀基線(xiàn) LEAD-6研究中利拉魯肽1.8mg降低HbA1c（-1.1%, n=233)顯著優(yōu)于艾塞那肽（-0.8%, n=231; p0.0001) Lira-DPP4研究中降低HbA1c利拉魯肽1.8mg （-1.5%, n=218)和利拉魯肽1.2

8、mg （-1.2%, n=221)顯著優(yōu)于 西格列?。?0.9%, n=219, p均0.0001）Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉魯肽 1.8 mg組的數(shù)據(jù)來(lái)自?xún)蓚€(gè)研究的匯總利拉魯肽降體重顯著優(yōu)于DPP-4抑制劑Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*利拉魯肽 1.8 mg組的數(shù)據(jù)來(lái)自?xún)蓚€(gè)研究的匯總LEAD-6研究中，利拉魯肽1.8mg(3.2 kg, n=233)與艾塞那肽(2.9 kg, n=231)降低體重相當(dāng)。在LIRA-DPP-4研究中，利拉魯肽1.2mg(2.9 kg, n=231)和

9、1.8mg(3.4 kg, n=233) 降低體重均顯著優(yōu)于西格列汀(均 p0.0001). 利拉魯肽可以使更多患者血糖達(dá)標(biāo)同時(shí)減輕體重Zinman B, et al. ADA 2011. Poster #1055.*p0.01 and *p0.0001 vs. 利拉魯肽 1.8 mg; a利拉魯肽 1.8 mg組的數(shù)據(jù)來(lái)自?xún)蓚€(gè)研究的匯總深色部分：A1c 7% + 體重保持不變或增加中間色部分：A1c 7% + 體重減輕淺色部分：A1c 7% + 體重保持不變或增加白色部分：A1c 7% + 體重減輕患者比例（）西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療患者HbA1c進(jìn)一步降低Mean (1.96 SE); e

10、stimates are from a paired t-test of change in HbA1c from week 52 to week 78 from the Ext. 2 FAS, LOCFHbA1c (%):基線(xiàn)52周8.47.28.47.6p=0.006p=0.0001Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P西格列汀利拉魯肽1.2mg西格列汀利拉魯肽1.8mg西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后惡心發(fā)生的情況 時(shí)間 (周)06121824303642485460667278患者(%)0246810121416

11、182052周時(shí)轉(zhuǎn)為使用利拉魯肽的患者西格列汀 利拉魯肽 1.2 mg西格列汀 利拉魯肽 1.8 mgPratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P0總體治療滿(mǎn)意度 (DTSQs)Lighter bars = baseline valuesMedium bars = week 52 valuesDarker bars = week 78 valuesp=0.0170p=NS西格列汀轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后提高了總體治療滿(mǎn)意度 (DTSQs)Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): A

12、bstract 1119-P西格列汀利拉魯肽1.2mg西格列汀利拉魯肽1.8mg淺色柱子 = 基線(xiàn)水平較深色柱子 = 52周值深色柱子 = 78周值小結(jié): GLP-1類(lèi)似物的最新進(jìn)展盡早應(yīng)用GLP-1類(lèi)似物可以給患者帶來(lái)更多益處與艾塞那肽和西格列汀相比，利拉魯肽在血糖控制和降低體重方面均具有優(yōu)勢(shì)使用西格列汀治療的患者轉(zhuǎn)用利拉魯肽后，患者的血糖和體重有更進(jìn)一步的降低，且總體治療滿(mǎn)意度提高。主要內(nèi)容細(xì)胞功能和細(xì)胞量1GLP-1類(lèi)似物治療最新進(jìn)展2胃腸激素治療展望3Matthias Tschoep MD, PhDUniversity of Cincinnati College of Medicine

13、(辛辛那提大學(xué)藥學(xué)院)第71屆ADA年會(huì) Outstanding Lecture從胃腸道激素到聯(lián)合療法胃腸道激素Ghrelin的相關(guān)研究胃腸道激素與胃腸道手術(shù)聯(lián)合治療胃腸道激素與脂肪因子聯(lián)合應(yīng)用兩種或三種胃腸道激素的共激動(dòng)劑GLP-1與素雌激的雜合體動(dòng)物試驗(yàn)(基因敲除鼠)人體實(shí)驗(yàn)中Ghrelin通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素分泌從而影響糖脂代謝Ghrelin參與葡萄糖的代謝Ghrelin辛?；D(zhuǎn)移酶(GOAT)抑制劑減慢體重增加的速度并顯著改善糖耐量小鼠試驗(yàn)胃腸道激素Ghrelin的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究胃腸道激素與胃腸道手術(shù)聯(lián)合治療胃腸道激素與脂肪因子聯(lián)合應(yīng)用兩種或三種胃腸道激素的共激動(dòng)劑GLP-1與素雌激的雜合體

14、 手術(shù)治療肥胖的啟發(fā)胃旁路術(shù)胃捆扎術(shù)GLP-1聯(lián)合AGB能更有效地減輕體重(大鼠試驗(yàn))AGB：Adjustable gastric banding,可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)空白對(duì)照綁帶術(shù)+空白藥假手術(shù)+空白藥綁帶術(shù)+GLP-1假手術(shù)+GLP-1胃腸道激素Ghrelin的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究胃腸道激素與胃腸道手術(shù)聯(lián)合治療胃腸道激素與脂肪因子聯(lián)合應(yīng)用兩種或三種胃腸道激素的共激動(dòng)劑GLP-1與雌激素的雜合體 與單一治療相比,胃腸激素與脂肪因子聯(lián)合應(yīng)用的減重效果更明顯空白對(duì)照LeptinAmylinAmylin+Leptin空白對(duì)照GLP-1激動(dòng)劑GLP-1激動(dòng)劑+LeptinLeptin胃腸道激素Ghrelin的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究胃腸道激素與胃腸道手術(shù)聯(lián)合治療胃腸道激素與脂肪因子聯(lián)合應(yīng)用兩種或三種胃腸道激素的共激動(dòng)劑GLP-1與雌激素的雜合體 單分子肽類(lèi): Glucagon/GLP-1復(fù)合激動(dòng)劑兩種胃腸道激素GIP/GLP-1受體的共激動(dòng)劑攝食體重血糖另一種復(fù)合制劑前體藥物無(wú)活性的前