淺談動(dòng)物源醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理研究

1、淺談動(dòng)物源醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理研究【摘要】本文結(jié)合工作過程中遇到的實(shí)際問題，認(rèn)為動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)從人員控制、廠房設(shè)施控制、物料控制、工藝流程控制、病毒滅活過程控制、產(chǎn)品放行控制六個(gè)方面加以嚴(yán)格控制，將風(fēng)險(xiǎn)管理融入動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)的全過程，供動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)控制參考。【關(guān)鍵詞】動(dòng)物源醫(yī)療器械；風(fēng)險(xiǎn)管理；病毒滅活；質(zhì)量管理醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）第二十四條規(guī)定：醫(yī)療器械研制應(yīng)當(dāng)遵循風(fēng)險(xiǎn)管理原則1。作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格遵守醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)要求。YY/T03162016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用2作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一個(gè)通

2、用要求，是所有醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理過程中都應(yīng)該參考的依據(jù)。YY/T0771動(dòng)物源醫(yī)療器械3作為動(dòng)物源醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的專用要求，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用，來源、收集與處置的控制，病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)，傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和/或滅活及其過程確認(rèn)分析的原則四個(gè)方面提出具體要求。這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)僅對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的識(shí)別、評(píng)價(jià)、控制和跟蹤驗(yàn)證提出明確要求，并未對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)控制提出明確要求。所以本文以YY/T0316、YY/T0771標(biāo)準(zhǔn)為契機(jī)，對(duì)動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)管理從以下六個(gè)方面進(jìn)行了分析研究。1人員控制1.1資質(zhì)要求動(dòng)物源

3、醫(yī)療器械生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人和研發(fā)負(fù)責(zé)人除具有醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械4規(guī)定的生物學(xué)、免疫學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)外，還需要具有醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的意識(shí)和能力，最好具有植入性醫(yī)療器械或動(dòng)物源醫(yī)療器械相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)操作人員應(yīng)為專用操作人員，應(yīng)具有動(dòng)物學(xué)、免疫學(xué)、病原微生物、病毒等基礎(chǔ)知識(shí)，并具備安全防護(hù)的基礎(chǔ)知識(shí)和操作技能，考核合格持證上崗，每年并接受新知識(shí)、新方法、新技術(shù)的再培訓(xùn)。所有操作人員應(yīng)定位為企業(yè)的關(guān)鍵人員，不得隨意變更。人員變更等同于醫(yī)療器械企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、技術(shù)負(fù)責(zé)人變更一樣，變更需要啟動(dòng)內(nèi)審程序。1.2操作要求動(dòng)物源醫(yī)療器械因其本身就存在

4、病毒或傳染性因子感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)操作過程中應(yīng)嚴(yán)格做好生產(chǎn)前和生產(chǎn)后產(chǎn)品的區(qū)分。預(yù)處理前和處理后、清潔前和清潔后、病毒滅活前和滅活后均應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分，并在不同的操作間進(jìn)行操作，防止交叉污染。進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的操作人員應(yīng)嚴(yán)格按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的規(guī)定進(jìn)行操作，在做好清潔、消毒的同時(shí)還應(yīng)做好相應(yīng)的病原微生物防護(hù)。前處理操作人員更應(yīng)做好個(gè)人防護(hù)，應(yīng)選用連體工作服，每班進(jìn)行清潔和消毒，生產(chǎn)操作應(yīng)嚴(yán)格遵守病原微生物操作的相關(guān)要求，體表有傷口的人員禁止進(jìn)行生產(chǎn)操作。2廠房設(shè)施控制動(dòng)物源醫(yī)療器械原材料為動(dòng)物的臟器、附屬物以及衍生物。若采用動(dòng)物臟器及附屬物為原材料，需要從動(dòng)物活體上取得

5、，采集后需要進(jìn)行前處理操作，并未采用相關(guān)病毒滅活工藝進(jìn)行病毒滅活，所以可能攜帶病原微生物、病毒或傳染性因子。因此為了更好地防止污染和交叉污染，降低病原微生物和病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)，前處理廠房設(shè)施應(yīng)嚴(yán)格與其他操作間分開，并設(shè)置相應(yīng)的送風(fēng)、排風(fēng)裝置，排除的空氣應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理，滿足環(huán)境排放要求，降低非必要危害。在生產(chǎn)操作過程中，操作間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，防止對(duì)其他操作間及環(huán)境產(chǎn)生污染。廠房應(yīng)設(shè)置相應(yīng)的門禁裝置，嚴(yán)格限制人員進(jìn)出，并防止其他非操作人員進(jìn)入操作間。人流、物流走向應(yīng)設(shè)置合理，并按工藝要求設(shè)置相應(yīng)的工藝房間。應(yīng)嚴(yán)格將預(yù)處理清洗前與清洗后分開，病毒滅活前和病毒滅活后分開，應(yīng)設(shè)有工藝器具的清潔、消毒、存放區(qū)

6、域。所有操作間均設(shè)置紫外燈，方便每班操作后消毒，同時(shí)采用其他有效殺滅病毒和微生物的消毒方式每周交叉進(jìn)行。3物料控制動(dòng)物源醫(yī)療器械相對(duì)于其他醫(yī)療器械來說，其原材料來源特殊，除對(duì)定點(diǎn)養(yǎng)殖單位和定點(diǎn)屠宰單位的場(chǎng)地、供體種系、地理來源、供體檢驗(yàn)、供體原材料認(rèn)證、可追溯性、采集處置、貯存和運(yùn)輸?shù)雀鞣矫鎳?yán)格要求外5，還應(yīng)在生產(chǎn)過程中做好狀態(tài)標(biāo)識(shí)。操作區(qū)域、暫存間、運(yùn)輸容器具均要有明顯的生物風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)；生產(chǎn)物料流轉(zhuǎn)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核，確認(rèn)好產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和狀態(tài)標(biāo)識(shí)后方可流轉(zhuǎn)；流轉(zhuǎn)過程中應(yīng)做好詳細(xì)的記錄，記錄品名、批號(hào)、數(shù)量、工序、操作人、操作日期、狀態(tài)等信息；同時(shí)做好相應(yīng)防護(hù)工作，較少在外暴露的時(shí)間，防止產(chǎn)品污

7、染和交叉污染；生產(chǎn)過程產(chǎn)品的廢棄物應(yīng)每班統(tǒng)一收集，采用75%乙醇浸泡兩小時(shí)，或采用其他適宜的方法處理后用專用垃圾袋進(jìn)行收集，交相關(guān)部門并做好交接記錄，由相關(guān)部門聯(lián)系有資質(zhì)處理的單位進(jìn)行處理。4工藝控制4.1前處理因牛心包來源于健康牛屠宰后心臟外表面的包膜，除需要滿足YY/T0316、YY/T0771風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用，來源、采集與處置的控制，病毒和傳播，傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和/或滅活及其過程確認(rèn)分析的原則等要求外，還要防止其本身攜帶的微生物及病毒對(duì)生產(chǎn)操作人員和環(huán)境造成危害。因此，設(shè)置前處理工序，去除牛心包表面的附屬組織，刮除牛心包表面脂肪。一方面去除原材料表面攜帶的異物、血漬和脂肪

8、，方便后續(xù)工藝的要求，起到降低脂肪含量的目的；另一方面去除表面可能攜帶的細(xì)菌和病毒，做到污染和非污染分開，達(dá)到清潔的目的，符合工序要求。前處理宜設(shè)置單獨(dú)的預(yù)處理間，有相應(yīng)的通風(fēng)和排風(fēng)設(shè)施，并做好相應(yīng)處理，以免對(duì)環(huán)境造成污染。進(jìn)入預(yù)處理間的人員應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行與動(dòng)物源醫(yī)療器械相關(guān)的培訓(xùn)，做好防護(hù)微生物和病毒傳染的工作。4.2清洗牛心包膜經(jīng)預(yù)處理后方可進(jìn)行清洗處理，以達(dá)到工藝要求的目的。清洗過程應(yīng)嚴(yán)格按產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證的作業(yè)指導(dǎo)書進(jìn)行操作，操作過程中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，并保存相應(yīng)的記錄；清洗前和清洗后的工藝操作應(yīng)在單獨(dú)的工藝房間內(nèi)進(jìn)行，清洗過程中清洗前和清洗后的物料應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分，并做好明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)

9、，防止混淆。5病毒滅活動(dòng)物源醫(yī)療器械的病毒滅活工藝應(yīng)滿足動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）要求6。因其原材料選用動(dòng)物的組織，因此病毒滅活工序就顯得尤為重要。不管采用哪種病毒滅活工藝，只有滅活效果達(dá)到4logs以上，才可認(rèn)為是有效病毒滅活工藝。生產(chǎn)企業(yè)除了對(duì)病毒滅活工藝驗(yàn)證外，日常生產(chǎn)過程還應(yīng)嚴(yán)格按照病毒滅活工藝進(jìn)行操作。病毒滅活前物料對(duì)產(chǎn)品、操作人員、生產(chǎn)環(huán)境均可能產(chǎn)生病毒傳染的風(fēng)險(xiǎn)，因此病毒滅活應(yīng)在單獨(dú)的房間進(jìn)行，并且房間內(nèi)有良好的排風(fēng)裝置。排風(fēng)裝置應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的處理，防止病原微生物對(duì)環(huán)境造成影響。病毒滅活后物料和人員也不得產(chǎn)生交叉污染，物料流轉(zhuǎn)應(yīng)有明確的方式。病毒滅活工

10、序可以和前處理一并在相應(yīng)的廠房?jī)?nèi)進(jìn)行，并與潔凈區(qū)廠房和人員不得進(jìn)行交叉污染。病毒滅活建議在潔凈區(qū)操作之前完成。6產(chǎn)品放行動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品放行應(yīng)遵守醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南的要求，對(duì)采購(gòu)控制與進(jìn)貨檢驗(yàn)、產(chǎn)過程控制與過程檢驗(yàn)、成品檢驗(yàn)與放行進(jìn)行嚴(yán)格控制7。審核完成后由放行人簽署放行意見，對(duì)注冊(cè)體系核查階段生產(chǎn)的樣品一律不得放行出廠。6.1采購(gòu)控制與進(jìn)貨檢驗(yàn)放行動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)要考察動(dòng)物源醫(yī)療器械定點(diǎn)養(yǎng)殖單位、定點(diǎn)屠宰單位是否納入合格供應(yīng)商目錄，是否年度評(píng)價(jià)合格，是否每年進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，動(dòng)物源原材料養(yǎng)殖、屠宰過程追溯記錄是否完整，采集過程是否符合要求，采集記錄是否完整，運(yùn)輸條件

11、和運(yùn)輸過程是否符合工藝要求，每批原材料是否有檢疫合格證明文件，原材料入廠檢驗(yàn)是否合格。養(yǎng)殖、屠宰、運(yùn)輸記錄齊全并可追溯具備動(dòng)物檢疫合格證明文件方可放行進(jìn)行前處理操作。6.2過程控制與過程檢驗(yàn)放行動(dòng)物源醫(yī)療器械生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)、批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和作業(yè)指導(dǎo)進(jìn)行操作；物料限額領(lǐng)用準(zhǔn)確，符合批生產(chǎn)指令和批包裝指令要求；關(guān)鍵工序和特殊過程應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行必要的過程參數(shù)監(jiān)視和測(cè)量，并保留相關(guān)記錄；生產(chǎn)過程應(yīng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。6.3成品檢驗(yàn)與成品放行動(dòng)物源醫(yī)療器械成品放行應(yīng)綜合考慮抽樣方案的科學(xué)性、代表性，原材料來源以及生產(chǎn)過程的可追溯性，結(jié)合成品檢驗(yàn)情況、生產(chǎn)過程工藝衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)

12、生，確認(rèn)是否完成工藝規(guī)程的所有步驟，包裝標(biāo)識(shí)完全符合要求后，經(jīng)授權(quán)的放行人員按規(guī)定簽發(fā)產(chǎn)品放行單批準(zhǔn)成品放行。7結(jié)論植入性醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)組成復(fù)雜多樣，涉及學(xué)科范圍廣，生產(chǎn)過程和生產(chǎn)工藝差異較大，質(zhì)量體系的結(jié)構(gòu)、形式和過程不一，因此很難建立一個(gè)統(tǒng)一的、詳細(xì)的、要求明確的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，目前還是以原則性的要求為準(zhǔn)8。其中動(dòng)物源性醫(yī)療器械作為其中一個(gè)特殊的種類，原材料來源于動(dòng)物的組織及衍生物，設(shè)計(jì)開發(fā)過程復(fù)雜、周期長(zhǎng)，除在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、病毒滅活驗(yàn)證、免疫原性確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)管理等方面進(jìn)行研究和風(fēng)險(xiǎn)控制外，還應(yīng)從人員控制、廠房設(shè)施，物料管理，工藝控制，病毒滅活，成品放行六個(gè)方面進(jìn)行嚴(yán)格控制，建立健全動(dòng)物源醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理的質(zhì)量監(jiān)控體系，控制其產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和有效性，保證用械安全。【參考文獻(xiàn)】1國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法：國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)A.（2021-08-26）.2醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用：YY/T03162016S.3動(dòng)物源醫(yī)療器械：YY/T07712020/ISO22442：2015S.4原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械：2015年第102號(hào)A.（2015-07-10）.5王寶童，馬美娟.淺談動(dòng)物源性醫(yī)療器械原