透皮貼劑仿制藥的技術(shù)要求及研發(fā)要點(diǎn)總結(jié)

1、透皮貼劑仿制藥的技術(shù)要求及研發(fā)要點(diǎn)總結(jié)經(jīng)皮給藥是一種重要的給藥途徑，皮膚遞藥制劑分為局部作用的傳統(tǒng)制劑和現(xiàn)代經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)，前者包括軟膏劑（ointments）、乳膏劑（creams）、糊劑（pastes）、凝膠劑（gel）、噴霧劑（spray）、涂劑（liniments）、氣霧劑（aerosols）、巴布劑（cataplasms）、泡沫劑（foams）等。現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般指貼劑（patches）。貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供黏貼在皮膚上的可產(chǎn)生全身或局部作用的一種薄片狀制劑。其中用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進(jìn)人血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑稱為透皮貼劑。透皮貼劑具有許多優(yōu)于常

2、規(guī)注射劑和口服制劑的優(yōu)點(diǎn)，例如，能夠長時間持續(xù)釋放藥物，避免口服給藥引起的血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，適用于睡著的、無反應(yīng)的或者不能吞咽口服藥物的患者（提高患者順應(yīng)性），發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時可隨時中斷給藥。透皮遞藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS），又可稱為透皮貼劑，起源于美國。迄今FDA共批準(zhǔn)了17種藥物的透皮貼劑產(chǎn)品（包括單方和復(fù)方制劑，見表1）。透皮貼劑一般由背襯層、含藥骨架、壓敏膠和保護(hù)層等數(shù)層組成，按照釋藥機(jī)制可以分為儲庫型和骨架型。儲庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成儲庫，由

3、控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放，示意圖見圖1。歐美關(guān)于透皮貼劑的一般要求透皮貼劑規(guī)格的定義為了保證透皮貼劑的活性成分在貼敷后的使用期間達(dá)到并保持預(yù)期的釋藥速率，保證入血的藥量，進(jìn)而保證療效，透皮貼劑通常具有過量的載藥量，即其實際載藥量高于藥物釋放的總量，使用后的貼片中仍會殘留一定量的藥物。據(jù)統(tǒng)計目前市售的TDDS在預(yù)期使用期后，會殘留初始藥物總量的10%95%的藥物。由于透皮貼劑需要藥物過量并存在殘留，采用透皮貼劑的載藥量（所含藥物總量）標(biāo)示其規(guī)格是不合理的。歐美均要求用釋藥速率（delivery

4、rate，如mg/h，mg/24h）標(biāo)示透皮貼劑的規(guī)格，如EMA透皮貼劑質(zhì)量研究指南明確規(guī)定透皮貼劑的規(guī)格（dosage strength）定義為單位時間向體內(nèi)釋放活性成分的總量，通常為每24h向體內(nèi)釋放的藥量。以FDA批準(zhǔn)的透皮貼劑為例（見表1），可見已批準(zhǔn)的透皮貼劑均以釋藥速率（mg/h或mg/24h等）作為規(guī)格。透皮貼劑規(guī)格的測定與口服固體制劑的規(guī)格即載藥量不同，透皮貼劑的規(guī)格通常是以其表觀的釋藥速率表示（如每小時釋放藥物的量）。最常見的確定該速率的方法有：通過人體藥動學(xué)試驗量化藥物釋放進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)的量。通過測定貼敷一定時間后貼片殘留的活性成分的量，從而計算獲得貼敷期間藥物釋放的量。

5、這些方法通過假設(shè)/估計獲得表觀藥物釋放速率。每種方法得出的規(guī)格結(jié)果都可能存在較大的差異性，2種測定方法所反映的規(guī)格量值也存在差異。以利斯的明透皮貼劑原研藥（商品名：Exelon）為例，在一項單中心、開放、平行、4周期、劑量遞增的多次給藥試驗（試驗代號：2331，隨機(jī)招募51例5384歲的患者，共30例完成試驗）中測定了4種不同面積的貼片貼敷24h后的藥物的殘留量，進(jìn)而計算釋藥速率（規(guī)格）：釋藥速率=（載藥量殘留量）/貼敷時間，并且結(jié)果顯示平均約有50%的藥物從貼片中釋放出來（見表2）。規(guī)格與載藥量和貼片尺寸的關(guān)系針對透皮貼劑規(guī)格標(biāo)示方式的特殊性，為指導(dǎo)臨床用藥，說明書中需要明確每個規(guī)格的載藥量

6、和貼片面積。通常，在FDA批準(zhǔn)的新藥的說明書中“12.3 Pharmacokinetics”項下交代藥物從貼片中釋放入人體的百分比，在“11 Description”或“16 How supplied/storage and handling”項下會列出透皮貼劑規(guī)格（釋藥速率）與載藥量和貼片面積的對應(yīng)關(guān)系。如FDA批準(zhǔn)的羅替高汀透皮貼劑（商品名：Neupro）的說明書“11Description”項下描述的規(guī)格、載藥量和貼片面積的對應(yīng)關(guān)系見表3，“12.3 Pharmacokinetics”項下描述為“貼敷24h約45%的藥物從貼片中釋放出來”。如FDA批準(zhǔn)的利斯的明透皮貼劑（商品名：Exel

7、on）的說明書“12.3 Pharmacokinetics”項下描述為“貼敷24h約50%的藥物從貼片中釋放出來”，“16 How supplied/storage and handling”項下描述的規(guī)格、載藥量和貼片面積的對應(yīng)關(guān)系見表4。歐美關(guān)于透皮貼劑仿制藥的技術(shù)要求透皮貼劑仿制藥規(guī)格、載藥量和貼片面積活性的要求仿制藥須與參比制劑達(dá)到生物等效，對于透皮貼劑來說，要達(dá)到生物等效，必須保證仿制藥從貼片中釋放到人體的量與參比制劑一致，且貼敷時間與參比制劑一致，因此釋藥速率（釋藥量/貼敷時間）要與參比制劑一致。EMA指南緩釋制劑的藥代動力學(xué)和臨床評價指導(dǎo)原則中明確規(guī)定“透皮給藥系統(tǒng)仿制藥在單位時

8、間內(nèi)釋放活性成分的量與參比透皮給藥系統(tǒng)相同。此定義與一般定義不同，因為活性物質(zhì)的總量可能不同，但仿制藥與參比制劑在單位時間釋放的活性物質(zhì)的量應(yīng)該相同”。透皮貼劑仿制藥開發(fā)的一個重要目標(biāo)是所開發(fā)的仿制藥可與參比制劑達(dá)到相同的釋藥速率，但其處方工藝并不一定要與參比制劑相同，因此透皮貼劑仿制藥的載藥量和/或貼片面積可能與參比制劑相同，也可能不同。監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵開發(fā)更小的貼片面積和更小的載藥量（仿制藥殘留活性成分的量不應(yīng)大于參比制劑）的仿制藥，以盡可能降低殘留物對環(huán)境的危害，除非有充分的理由和依據(jù)說明在獲益/風(fēng)險方面有所改善（例如改善皮膚耐受性、黏附性質(zhì)、潛在結(jié)晶、冷流等）。FDA批準(zhǔn)的利斯的明透皮貼劑

9、等的仿制藥與相應(yīng)的參比制劑的釋藥速率、載藥量和貼片面積的對比（見表5），可以看出仿制藥與參比制劑相比，釋藥速率均相同，而載藥量和貼片面積可以不同。透皮貼劑仿制藥體外釋放度的要求由于透皮貼劑的體外釋放方法可能并未對體內(nèi)性能進(jìn)行模擬，因此，釋放度方法只是作為質(zhì)控方法，以確保上市銷售的產(chǎn)品與關(guān)鍵臨床批產(chǎn)品一致、上市銷售的產(chǎn)品在貨架期內(nèi)釋放度合格。透皮貼劑常用的釋放度方法為槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和往復(fù)支架法，每個品種具體的方法可以參考FDA溶出度數(shù)據(jù)庫中相應(yīng)的品種的方法或者美國藥典（USP）中相應(yīng)品種的方法。為描繪釋放曲線，每批通常要求最少提供12個單位（對于常規(guī)放行，可以接受不少于6個單位）的樣品。對于透皮

10、貼劑仿制藥的釋放度限度，應(yīng)基于BE批、注冊批（穩(wěn)定性批）等批次的結(jié)果合理制定。透皮貼劑仿制藥臨床試驗的要求FDA為指導(dǎo)仿制藥開發(fā)，在其網(wǎng)站發(fā)布了一些特定產(chǎn)品的仿制藥研究指南（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development），經(jīng)過檢索，共有22個透皮貼劑品種（存在同一個藥物開發(fā)出多個不同制劑的情況）已發(fā)布仿制藥研究指南。綜合這類產(chǎn)品的仿制藥技術(shù)要求，可以看出透皮貼劑仿制藥要求開展3個人體試驗，分別是：單次、兩序列，兩周期、雙交叉的生物等效性（BE）試驗藥動學(xué)（PK）終點(diǎn)。單次、兩序列、兩周期、雙交叉的黏附力試驗。隨機(jī)、評估者盲法、受

11、試者個體內(nèi)重復(fù)的皮膚刺激和致敏試驗。其中黏附力試驗以及皮膚刺激和致敏試驗可以單獨(dú)開展，也可以與PK為終點(diǎn)的BE試驗合并進(jìn)行。對于多規(guī)格產(chǎn)品，一般要求開展其中一個規(guī)格的BE試驗，其他規(guī)格滿足以下條件可以申請豁免：一種規(guī)格的BE試驗可接受。所有規(guī)格體外溶出度試驗可接受。所有規(guī)格處方比例相似。透皮貼劑仿制藥的制劑開發(fā)與其他劑型的仿制藥開發(fā)一樣，透皮貼劑仿制藥的開發(fā)要充分應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計（quality by design，QbD）的理念。QbD的內(nèi)容包括：確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況，生產(chǎn)設(shè)計和對關(guān)鍵物料屬性的識別和理解，生產(chǎn)工藝設(shè)計和對關(guān)鍵工藝參數(shù)的識別和理解，控制策略包括對原料藥、輔料

12、和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及生產(chǎn)工藝的控制，工藝能力和持續(xù)改進(jìn)。開發(fā)透皮貼劑仿制藥，首先要對參比制劑進(jìn)行分析，包括臨床使用、藥動學(xué)特點(diǎn)、體外藥物釋放特點(diǎn)、理化性質(zhì)、處方組成等方面，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確QTPP（見表6），在此基礎(chǔ)上開發(fā)仿制藥。在制劑開發(fā)中要確定體內(nèi)釋藥速率、活性成分的利用率（即活性成分從貼劑中釋放出來的百分比）和活性成分的殘留量，這些參數(shù)是影響制劑有效性和安全性的重要因素。另外，對于黏附性、皮膚耐受性、體外釋放和皮膚滲透性以及貼片的尺寸、使用的方便性等也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行研究。透皮貼劑的質(zhì)量屬性及質(zhì)量控制透皮貼劑的質(zhì)量屬性包括外觀、鑒別、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量均勻度、含量、保護(hù)層剝離力

13、、黏附力、微生物限度等，需要通過研究和風(fēng)險評估來確定哪些質(zhì)量屬性為透皮貼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs。通常情況下，透皮貼劑的外觀能夠看出產(chǎn)品是否存在明顯的質(zhì)量缺陷，有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和微生物限度影響產(chǎn)品的安全性，含量和含量均勻度影響產(chǎn)品的有效性和安全性，體外釋放度反映透皮貼劑制造工藝的穩(wěn)定性和均勻性，進(jìn)而影響安全性和有效性，黏附力反映透皮貼劑與皮膚黏附的牢固程度，進(jìn)而影響透皮貼劑的安全性和有效性，這些質(zhì)量屬性均屬于CQAs。透皮貼劑仿制藥通常與參比制劑對比以下質(zhì)量參數(shù)：規(guī)格（釋藥速率）、貼片中活性成分的載藥量、單位面積的體內(nèi)釋藥速率、活性成分利用率、貼片面積活性、殘留量、使用說明、使用周期。除此之

14、外，還要對比體外特性，包括藥物釋放、體外皮膚滲透和黏附性。對于仿制藥來說，規(guī)格（釋藥速率）必須與參比制劑相同。透皮貼劑注冊批批量的要求根據(jù)FDA指南ANDAs：原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗問答（ANDAs：Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers），對于透皮貼劑的批量，要求3批注冊批中的2批至少為擬定商業(yè)批批量的1/10或25000個制劑單位（每種規(guī)格，取大值），第3批可以小于擬定商業(yè)批批量的1/10，但不得少于中試批批量的1/6。對于骨架型透皮貼劑，以透皮貼片大?。ū砻娣e）來確定不同規(guī)格時，可采用

15、3批骨架層生產(chǎn)的貼片研究數(shù)據(jù)，如適用，每批骨架層可以被裁切以支持多種不同規(guī)格的申報。2018年6月22日國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）中對透皮貼劑要求：注冊批3批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的10%（包裝后）或25000個制劑單位（每種規(guī)格），兩者中選更多的。對于骨架型產(chǎn)品，以透皮貼片大?。ū砻娣e）來確定不同規(guī)格時，建議申報時提交采用3批骨架層生產(chǎn)的貼片研究數(shù)據(jù)。我國透皮貼劑監(jiān)管目前存在的問題及思考關(guān)于透皮貼劑的規(guī)格我國并未明確規(guī)定透皮貼劑的規(guī)格的定義，中華人民共和國藥典2015年版二部中僅收載了雌二醇緩釋貼片，其規(guī)格標(biāo)示為：2.5mg（4.

16、0cm2.6cm），該規(guī)格標(biāo)示是不準(zhǔn)確、不科學(xué)的。筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)國內(nèi)批準(zhǔn)上市的透皮貼劑的規(guī)格標(biāo)示形式未統(tǒng)一，進(jìn)口品種中外規(guī)格標(biāo)示不一致，舉例如下（見表7）。由表7可見，歐美國家上市的透皮貼劑規(guī)格均以釋藥速率標(biāo)示，但國內(nèi)已上市透皮貼劑的規(guī)格標(biāo)示方式混亂，有以總載藥量、貼片面積、釋放速率作為規(guī)格，或取其中兩者作為規(guī)格等多種標(biāo)示方式。我國透皮貼劑規(guī)格無定義、標(biāo)示方式不統(tǒng)一，會給監(jiān)管帶來很多問題：不同的進(jìn)口原研品種國內(nèi)規(guī)格標(biāo)示混亂。按照仿制藥要與參比制劑規(guī)格一致的要求，如果要仿制這些進(jìn)口原研制劑，國內(nèi)仿制藥企業(yè)必須做到規(guī)格一致，這將增加不必要的技術(shù)障礙，不利于我國仿制藥的研發(fā)和上市。對于我國已有仿制藥的

17、品種，在開展一致性評價時，將遇到無法找到合適參比制劑的問題。為解決這些問題，首先要明確和統(tǒng)一我國透皮貼劑規(guī)格的定義，建議參考?xì)W美實踐，以“釋藥速率”標(biāo)示規(guī)格，可以在中華人民共和國藥典貼劑通則中予以明確。關(guān)于透皮貼劑仿制藥的技術(shù)要求因透皮貼劑的復(fù)雜性，F(xiàn)DA將其歸為復(fù)雜劑型的復(fù)雜產(chǎn)品。針對透皮貼劑及其仿制藥，歐美均制定了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)和注冊審評。我國目前除了中華人民共和國藥典2015年版四部貼劑通則外，無針對透皮貼劑研發(fā)的技術(shù)指南，建議我國參考這些指南，制定我國透皮貼劑的技術(shù)指導(dǎo)原則，并明確透皮貼劑仿制藥要求規(guī)格（釋藥速率）與參比制劑一致，而載藥量和貼片面積可以與參比制劑不同。另一方面，建議針對具體品種，制定相應(yīng)的仿制藥研究指南。關(guān)于透皮貼劑仿制藥的說明書為規(guī)范和指導(dǎo)臨床用藥，首先明確要求透皮貼劑產(chǎn)品在說明書的“用法用量”項下注明劑量，用表格的形式表述每種規(guī)格相對應(yīng)的貼片面積和載藥量。其次，對于透皮貼劑仿制藥，可以參考參比制劑的說明書撰寫透皮貼劑仿制藥的說明書。如前所述，透皮貼劑仿制藥的規(guī)格（釋藥速率）與參比制劑相同，而載藥量和貼片面積與參比制劑不同，在仿制藥說明書中要體現(xiàn)載藥量和貼片面積。此外，加強(qiáng)對醫(yī)生、護(hù)士和患者的教育，使其加強(qiáng)對說明書中規(guī)格（釋藥速率）、載藥量和貼片面積之間關(guān)系的認(rèn)知，以便在說明書的指導(dǎo)下合理用藥。結(jié)語透皮貼劑不同于口服固體制劑，在