海洋新放線菌及其次級代謝產(chǎn)物研究進(jìn)展

1、海洋新放線菌及其次級代謝產(chǎn)物研究希望王淑霞朱天驕盧圳域顧謙群朱偉明【摘要】由于自身特別的保存情況，海洋放線菌具有龐大奇特的代謝途徑，產(chǎn)生了諸多布局新奇、生物活性明顯的次級代謝產(chǎn)物，這些活性代謝產(chǎn)物為新抗生素的創(chuàng)造提供了富厚的先導(dǎo)化合物，有些已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究。本文扼要先容近十幾年從海洋樣品中分散到的放線菌新種屬及其次級代謝產(chǎn)物研究外表?！娟P(guān)鍵詞】海洋放線菌；代謝產(chǎn)物；Salinispra；Verrusispra；arinispraABSTRATDuetthespeiallivingenvirnent,arine-derivedatinyetespssessdistintandplexetabl

2、iapabilities,resultinginidediversityfthEirsendaryetablitesinheialstrutureandbilgialativity.Angthe,anyvaluableleadingpundserebtainedfrdisveryfneantibitis,andsehadbeenseletedfrprelinialstudy.Theresearhadvanesindisveryfneatinyetesandtheirsendaryetabliteserebrieflyrevieedinthispaper.KEYRDSarine-deriveda

3、tinyetes;etablites;Salinispra;Verrusispra;arinispra放線菌是一類高(G+)%的革蘭陽性細(xì)菌，與人類干系嚴(yán)密?，F(xiàn)已創(chuàng)造的自然抗生素中70%來自于放線菌家屬1，如鏈霉素、阿奇霉素、萬古霉素等，在臨床上都有非常普及的應(yīng)用，為人類康健做出了宏大的孝敬。隨著抗生素的普及利用，致病菌耐藥性急劇增長，原有的抗生素療效已經(jīng)大幅度低落，新的疾病不竭出現(xiàn)，這些都給抗生素生長帶來了宏大的挑釁，創(chuàng)造新菌種以探求新型抗生素成為急迫的必要。但顛末50年多年的探究從陸生放線菌中創(chuàng)造新菌種、新抗生素的機(jī)率大大低落2，于是人們把目光投向曾經(jīng)不停被忽略的一個宏大的資源寶庫海洋3。

4、海洋情況具有高鹽度、高壓、低溫、低營養(yǎng)等特點(diǎn)，在這種特別情況中保存的海洋放線菌，一定生長出差異于陸生放線菌的奇特的代謝途徑，這為新菌種、新的活性化合物的創(chuàng)造提供了條件。近十幾年對海洋放線菌的研究效果也充實(shí)證實(shí)白這一點(diǎn)?，F(xiàn)已從海洋放線菌中分到了很多布局新奇、生物活性普及的新化合物4，為新抗生素的創(chuàng)造提供了名貴的先導(dǎo)化合物資源，有的化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床前研究階段，如salinspraideA。本文對近十幾年創(chuàng)造的海洋放線菌新種屬及其次級代謝產(chǎn)物舉行扼要綜述。1海洋放線菌新種屬近十幾年研究創(chuàng)造海洋放線菌在種類上與陸生放線菌差異，陸生放線菌重要以鏈霉菌為主；海洋放線菌隨著樣品網(wǎng)羅深度的增長，鏈霉菌漸漸淘

5、汰，而含有分枝菌酸的放線菌(ylata)增多5，創(chuàng)造的新種屬也重要是這一類(表1)。2次級代謝產(chǎn)物研究2.1Salinispra屬1991年Fenial小組從海泥樣品中分散得到一類依靠海水生長的特別放線菌AR1，這也是初次創(chuàng)造的需鹽生長的放線菌6，對其16SrRNA序列闡發(fā)表白它們是小單孢菌科的一個新屬3，起首定名為Salinspra，后更名為Salinispra。Salinispra屬放線菌，普及存在于熱帶、亞熱帶的海泥中，別的也存在于別的生物體內(nèi)，如2022年，Tae等從采自負(fù)堡礁的一株海綿Pseuderatinalavata中也分到了這個屬的菌株7。現(xiàn)已分散到Salinispra屬放線菌

6、2500多株，如今已經(jīng)確定了三個種Salinispratrpia、Salinispraarenila8和Salinisprapaifia9。這個屬的菌株發(fā)酵粗提物具有普及的生物活性3，對本屬菌株的代謝產(chǎn)物舉行了化學(xué)和生物學(xué)研究，創(chuàng)造白一系列布局新奇的高活性化合物。20222022年，F(xiàn)enial小組從菌株SalinispratrpiaNB-392中分散得到8個-內(nèi)酰胺類化合物1810，11，此中salinspraideA(1)對人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-116的半數(shù)按捺濃度(I50)為0.035nl/L。對NI60種癌細(xì)胞系的半數(shù)生長按捺濃度(GI50)小于11nl/L，進(jìn)一步的活性評價創(chuàng)造，化合物1

7、對非小細(xì)胞肺癌(NI-H226)、中樞神經(jīng)癌(SNB-75)、玄色素瘤(SK-EL-28)及乳腺癌細(xì)胞(DA-B-435)具有強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其半數(shù)致死濃度(L50)均低于11nl/L，但是對非白血性白血病(RF-E)、前線腺癌(DU-145)作用薄弱(表2)，這表白1具有精良的選擇性細(xì)胞毒活性，這種奇特的選擇性，對付成藥來說黑白常有利的。由于1與卵白酶體按捺劑uralide(9)具有雷同的母核布局，故對1舉行了卵白酶體按捺活性的測試。測試效果創(chuàng)造1是強(qiáng)效卵白酶體按捺劑，對糜凝乳卵白酶體的I50到達(dá)1.3nl/L，按捺活性約為9的35倍。卵白酶體到場人體很多調(diào)控卵白質(zhì)更新和加工歷程，因此卵白酶

8、體按捺劑具有普及的藥理作用，如抗癌、逆轉(zhuǎn)耐藥、治療炎性細(xì)胞因子活化誘發(fā)的疾病等12。這些都預(yù)示著1具有非常遼闊成藥遠(yuǎn)景。如今1已經(jīng)作為癌癥治療藥物進(jìn)入臨床前研究13，14。對該菌株的發(fā)酵條件舉行優(yōu)化，又創(chuàng)造白兩個布局新奇的鹵代大環(huán)內(nèi)酯類化合物sprlidesA(10)和sprlidesB(11)15，11對人結(jié)腸癌細(xì)胞按捺濃度大于78g/l，對耐甲氧西林的金葡菌(Staphylusaureus)按捺濃度凌駕250g/l。固然9和10活性較差，但其新奇奇特的布局讓人們看到海洋放線菌產(chǎn)生新型次級代謝產(chǎn)物的宏大潛力。2022年，F(xiàn)enial小組又對這個屬的另一株放線菌Salinisprapaifia

9、NS103的次級代謝產(chǎn)物舉行了一系列研究，創(chuàng)造白兩個布局新奇的化合物yansprasidesA(12)和yansprasidesB(13)9。對其活性評價如今正在舉行中。12和13是海洋放線菌次級代謝產(chǎn)物化學(xué)多樣性的又一例證。2022年，F(xiàn)enial小組從菌株SalinispraarenilaNR005的發(fā)酵液中得到兩個新奇的聚酮類化合物saliniketalA(14)和saliniketalB(15)16。14和15沒表1海洋放線菌新種屬表2SalinspraideA對NI部門癌細(xì)胞系的L50有鳥氨酸脫羧酶按捺活性，但是與一種強(qiáng)效鳥氨酸脫羧酶沖動劑TPA團(tuán)結(jié)利用時，可按捺其激行動用，I50別

10、離為(1.950.37)和(7.830.12)g/l。鳥氨酸脫羧酶是多胺生物合成途徑的限速酶，沖動此酶會促進(jìn)細(xì)胞增殖，被以為與癌癥發(fā)病有關(guān)，而鳥氨酸脫羧酶按捺劑那么有大概成為有用的防治癌癥的藥物。因此14和15具有成為先導(dǎo)化合物或候選藥物的潛力。2.2Verrusispra屬Verrusispra屬最早是在1998年Rheis等從沼澤淤泥中分散得到17。2022年Bister等從日本海289米深的海底泥樣中分散得到菌株AB-18-032，化學(xué)分類學(xué)及16SrRNA序列闡發(fā)表白是一個本屬新種Verrusisprasp.。對其次級代謝產(chǎn)物研究得到了一類多環(huán)聚酮類抗生素abyssiinBD(1618

11、)18，此中abyssiin(17)可猛烈按捺革蘭陽性菌的生長，乃至可以按捺耐甲氧西林金葡菌(RSA)的生長。對RSAN315的I為4g/l，對耐萬古霉素(vanyin)的RSAu50的I為13g/l。對其抑菌作用機(jī)制的進(jìn)一步研究創(chuàng)造，此化合物是通過作用于葉酸代謝歷程而按捺細(xì)菌的生長，但其作用機(jī)制與磺胺類藥物差異，磺胺類藥物是通過競爭性拮抗PADA(對氨基苯甲酸)，滋擾細(xì)菌酶體系對PADA的利用，從而影響葉酸輔酶的天生。Abyssiin是通過按捺細(xì)菌體內(nèi)PADA的合成從而按捺葉酸輔酶的生物合成19。這是一種新的抑菌作用靶點(diǎn)，對探求新型高效抗生素具有積極作用，為抗生素的生長提供了新的標(biāo)的目的。2

12、.3arinispra屬創(chuàng)造Salinispra屬之后，F(xiàn)enial小組又睜開了一系列觀察，以探求新的海洋放線菌，arinispra屬(AR2)就是在這個歷程中創(chuàng)造的。arinispra屬也是專屬海洋性的放線菌，是鏈霉菌科的一個新屬20，如今已從差異的網(wǎng)羅所在的海泥樣品中分散得到了20株本屬菌株，表白arinispra屬在海洋情況中也是普及存在的。對本屬菌株NQ-140次級代謝產(chǎn)物接納活性追蹤的要領(lǐng)分散得到了一系列高活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物arinyinsAD(1922)21。活性測試效果表白1922具有強(qiáng)的抗菌和細(xì)胞毒活性。此中活性最明顯的是arinyinsA(19)，它對RSA和耐萬古霉素的

13、糞鏈球菌(VRSF)的I90均到達(dá)2.4AR4AR4也是Fenial小組在創(chuàng)造Salinispra屬之后創(chuàng)造的另一個鏈霉菌新種22，對這個種部門菌株的次級代謝產(chǎn)物研究表白，本種是一類稀有的、產(chǎn)混源萜類(erterpenids)化合物的放線菌23。1992年從菌株NB-632中分散得到arinne(23)和debrarinne(24)24。2000年，從菌株NH-099中分散得到nearinne(25)和一系列arinne的衍生物isarinne(26)、hydrxydebrarinne(27)和ethxydebrarinne(28)。對2528舉行了抗腫瘤活性測試創(chuàng)造這些化合物具有中等抗腫瘤活

14、性，對腫瘤細(xì)胞HT-116的均勻I50約為8g/l25。28對NI60種癌細(xì)胞系的均勻I50到達(dá)10l/L。2022年從菌株NQ-525中分散得到5個萜類化合物2933，對2932舉行了抗菌和抗腫瘤活性測試，效果見表326，這些化合物對耐藥菌具有強(qiáng)的按捺作用和細(xì)胞毒活性。此中30的抑菌活性較差，但抗腫瘤活性較好，其構(gòu)效干系有待進(jìn)一步研究。2022年，從菌株NQ766中分散得到兩個聚酮類化合物atinfurannesA(34)、atinfurannesB(35)和一個新的混源萜類化合物azaerne(36)23，27，其抗腫瘤活性正在表3化合物2629的抗菌及抗腫瘤活性測試中。綜上所述，海洋放線菌與陸生放線菌的次級代謝產(chǎn)物在布局、活性方面存在著很大的差異。與陸生放線菌比擬，海洋放線菌的次級代謝產(chǎn)物分子中多含有鹵族元素、多為內(nèi)酯和內(nèi)酰胺以及萜類化合物；其次級代謝產(chǎn)物具有新的