CFDA-2022年0226促甲狀腺素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(CFDA2022年第29號通告附件)

1、附件4促甲狀腺素檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對促甲狀腺素檢測試劑注冊申報資料的預(yù)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評 注冊申報資料供給參考。本指導(dǎo)原則是對促甲狀腺素檢測試劑的一般要求，申請 人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，假設(shè)不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體 特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)展充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不 涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能 夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以承受，但應(yīng)供給具體的 爭辯資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指 導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行

2、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下 制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷 進(jìn)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)展調(diào)整。一、適用范圍促甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反響的免疫學(xué) 方 法對 人血清、 血漿 或其他體 液中 的促甲狀 腺素(Thyrotropin，ThyroidStimulatingHormone ，TSH進(jìn)展體外定量檢測的試劑。本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、電化時間區(qū)分熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法為捕獲抗體， 以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測 TSH 的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標(biāo)記的TSH 試紙條、用放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放TSH 檢測

3、試劑。國家食品藥品監(jiān)視治理總局令第 5 號和食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外促甲狀腺素檢測試劑應(yīng)依據(jù)其次類醫(yī)療器械治理。本指導(dǎo)原 則適用于進(jìn)展首次注冊申報和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。二、注冊申報材料要求一綜述資料TSH 是腺垂體分泌的調(diào)整甲狀腺功能的激素。人類的TSH為一種糖蛋白，是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，211 15。整個分子由兩條肽鏈 鏈組成。分子量為 28000D。TSH 受24 小時均呈脈沖式分泌。正常人 TSH 的分泌有節(jié)律性24 68 時最低。失眠可增加其峰值，而睡眠則降低其脈沖。不僅如此，TSH 的分泌尚有季節(jié)性變化。TSH使細(xì)胞呈高柱狀增生，從而使腺體增大。TSH的分泌一方面

4、受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素 TRH的促進(jìn)性影響，另一方面又受到甲狀腺激素的負(fù)反響性調(diào)整，二者相互拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸。正常狀況下，下丘腦分泌的 TRH 的水平。TRH分泌多，則血中甲狀腺激素水平的調(diào)定點(diǎn)高，當(dāng)血中甲狀腺激素超過此調(diào)定水尋常，則反響性抑制腺垂體分泌 TSH，并降低腺垂體對 TRH 腺激素水平保持相對恒定。驟冷等外界刺激經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)下丘腦釋放 TRH，再經(jīng)腺垂體甲狀腺軸，提高血中甲狀腺激素水平。甲狀腺功能轉(zhuǎn)變時 TSH 的波動較甲狀腺激素更快速且顯-腺垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標(biāo)。臨床測 定 TSH 主要用于：監(jiān)測原發(fā)性甲減L-T4 替代治療；診斷甲

5、狀腺功能正常的病態(tài)e診斷中樞性甲減診斷不適當(dāng)H腺激素抵抗綜合征。綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物 安全性方面的說明、爭辯結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國 內(nèi)外上市狀況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市狀況介紹局部 應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用狀況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場 上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)展介紹。應(yīng)符合體外診斷試劑注冊治理方法和關(guān)于公布體外診斷試劑 注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告國家食品 2022 44 號的相關(guān)要求。二主要原材料爭辯資料如需要供給檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等具體試驗(yàn)資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及 生物學(xué)來源，申請

6、人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求如外觀、純 度、蛋白濃度、效價等對其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。同時確定該抗體作為主要原材料的 依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物 學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確 定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對固定，不得 任憑更換。其他主要原輔料的選擇及驗(yàn)證資料，如包被板、反響緩沖液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確 定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。假設(shè)為外 購，應(yīng)供給外購方名稱并提交外購方出具的檢驗(yàn)報告。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品如有的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。4.申

7、請人應(yīng)依據(jù) GB/T 214152022/ISO 17511:2022體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和把握物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性供給所用校準(zhǔn)品的來源、賦值過程 和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 并供給校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國家參 考品或國際標(biāo)準(zhǔn)品。三主要生產(chǎn)工藝及反響體系的爭辯資料如需要提供生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的爭辯，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)確實(shí)定依據(jù)等。反響體系主要包括： 反響條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據(jù)。主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝確實(shí)定依據(jù)。產(chǎn)品反響原理介紹。 濃度、時間、溫度等指標(biāo)

8、對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最正確組合。體系反響條件確定：申請人應(yīng)考慮反響模式、反響時間、反響溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試 驗(yàn)確定上述條件的最正確組合。體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加挨次、添加量對 產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過試驗(yàn)確定最正確的樣本及試劑的添 加方式和添加量。如樣本需實(shí)行稀釋或其他必要的方法進(jìn)展 處理前方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的 基質(zhì)或處理方法進(jìn)展?fàn)庌q，通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處 理方法。確定反響所需其他試劑用量標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底 物等的爭辯資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物

9、 等的介紹及爭辯資料。不同適用機(jī)型的反響條件假設(shè)有差異應(yīng)分別詳述。四分析性能評估資料企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進(jìn)展的全部性能驗(yàn)證的爭辯資料，包括具體爭辯方法、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析 等具體資料。建議選擇多批產(chǎn)品對以下分析性能進(jìn)展?fàn)庌q：空白限、準(zhǔn)確性、特異性、線性、周密度分析內(nèi)、分析間、 批間等指標(biāo)，具體爭辯方法建議參考相關(guān)的美國臨床試驗(yàn)CLSI-EP或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)展。對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)供給產(chǎn)品說明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的全部型號儀器的性能評估資料主要性能。 如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要供給每個包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料；如已驗(yàn)證不同包裝規(guī)格之間不存在

10、性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。準(zhǔn)確性對準(zhǔn)確性的評價通常承受與國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際標(biāo)準(zhǔn)品TSH 國家標(biāo)準(zhǔn)品配制成與試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品相應(yīng)的一般不少于 5 個濃度點(diǎn)，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品與相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品同時進(jìn)展分析測定，每點(diǎn)平行測定不少于 2 算兩條劑量-反響曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量 -反響曲線不顯著偏離平行；以國家標(biāo)準(zhǔn)品為比照品，試劑盒內(nèi)校準(zhǔn)品的實(shí)測值與標(biāo)示值的效價比應(yīng)在 0.9001.100 之間?？瞻紫蘅瞻紫薮_實(shí)定常使用同批號試劑對零濃度校準(zhǔn)品或校 準(zhǔn)品稀釋液20 次重復(fù)檢測，以空白信號值均值加兩倍標(biāo)準(zhǔn)差X +2SD計算濃度值報告空白限?？瞻紫迲?yīng)0.10mIU/L。注:Y

11、Y/T 12182022 中的最低檢出限。線性范圍及線性建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相像，抱負(fù)的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇 711 個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果漸漸削減數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。劑量-反響曲線的線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)展驗(yàn)證，用-反響曲線的線性相關(guān)系數(shù) r 應(yīng)不低于 0.9900。對于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取H國家標(biāo)準(zhǔn)品或其他高濃度樣品稱的線性范圍，配制適當(dāng)

12、的5 個濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量-r 應(yīng)不低于0.9900。周密度23 個濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)展測定，質(zhì)控品濃度包括參考區(qū)間上下限四周的濃度值和中高濃 度值。一般包括分析內(nèi)、分析間、批間周密度的評價。分析內(nèi)周密度：同一批次的檢測試劑對線性范圍23 10 10 次測量結(jié)果的平均值X 和標(biāo)準(zhǔn)差SDCV=SD/ X 100%果的變異系數(shù)CV應(yīng)不大于 15.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)CV應(yīng)不大于 8.0%。分析間周密度：同一批次的檢測試劑，不少于 323 個濃度的 X和標(biāo)準(zhǔn)差D/X%CV20.0%。3 個批次的檢測試劑對線23 10 次，計算0 次測量結(jié)果的平均值 X和標(biāo)準(zhǔn)差D

13、，依據(jù)公式 CV=SD/X100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)CV應(yīng)不大于20.0%。周密度的評價方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可依據(jù)不同的 試劑特征進(jìn)展，前提是必需保證爭辯的科學(xué)合理性。具體實(shí) 驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的 CLSI-EP 文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)展。分析特異性穿插反響：易產(chǎn)生穿插反響的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證狀況，應(yīng)至少驗(yàn)證與促生成素、促黃體生成素、人絨毛膜促性腺激素其中 FSH 濃度不低于 200 mIU/ml，LH 濃度不低于 200 mIU/ml，HCG 1000mIU/ml。干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的

14、爭辯結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)峻的模糊表述；鉤狀效應(yīng)如有：說明不會產(chǎn)生k 效應(yīng) 最正確或最大稀釋比例。每個濃度重復(fù) 3 份，對鉤狀效應(yīng)進(jìn)展 合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應(yīng)的爭辯結(jié)果?？鼓齽┑挠绊懠僭O(shè)試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)承受各種適 用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)展比照試驗(yàn)爭辯。方法為比照線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本不同抗凝劑至少 20 例度樣本進(jìn)展檢測以驗(yàn)證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的全都性。方法學(xué)比對如有承受參考方法或國內(nèi)外普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比

15、方法間的偏 倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對 病人標(biāo)本測定結(jié)果根本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比照試劑 進(jìn)展初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)前方可進(jìn)展比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)留意質(zhì)量把握、 樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)展合理的統(tǒng)計學(xué)分析。五參考區(qū)間確定資料參考區(qū)間確定所承受的樣原來源、確定方法及具體的試 驗(yàn)資料。樣原來源應(yīng)考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域 等因素，盡可能考慮樣原來源的多樣性、代表性。建議參考CLSI/NCCLSEP28-A3C。六穩(wěn)定性爭辯資料

16、穩(wěn)定性爭辯資料主要涉及兩局部內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定 性和適用樣本的穩(wěn)定性爭辯。前者主要包括實(shí)時穩(wěn)定性有 效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等爭辯，申請人可依據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性爭辯方案。穩(wěn)定性爭辯資料應(yīng)包括 爭辯方法確實(shí)定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、具體的爭辯數(shù)據(jù)以 及結(jié)論。對于實(shí)時穩(wěn)定性爭辯，應(yīng)供給至少三批樣品在實(shí)際 儲存條件下保存至成品有效期后的爭辯資料。后者主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗(yàn) 證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)溫度范圍，每 間隔肯定的時間段即對儲存樣本進(jìn)展穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍 融次數(shù)進(jìn)展評價。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩

17、局部內(nèi)容的爭辯結(jié)果應(yīng)在說 明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中分別進(jìn)展詳 細(xì)說明。七臨床評價資料臨床試驗(yàn)爭辯方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn) 品作為比照試劑，承受試驗(yàn)用體外診斷試劑以下稱考核試 劑與之進(jìn)展比較爭辯試驗(yàn)，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效 或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議預(yù)試驗(yàn)選擇兩種比照試劑同時進(jìn)展 驗(yàn)證，考察其誤差范圍，選擇其中一種作為正式試驗(yàn)的比照 試劑，另一種可作為第三方試劑。盡量選擇方法學(xué)一樣、線 性范圍及周密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為比照試劑。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇2 家含2 家有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有力量供給臨床試驗(yàn)所需的各類樣本，試

18、驗(yàn)操作人員有足夠的時間生疏檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)個試驗(yàn)中，考核試劑和比照試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量把握下，定期對儀器進(jìn)展校準(zhǔn)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性 及可重復(fù)性。臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，爭辯人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨 床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床爭辯方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)根本全都，且保證在整 個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不行任憑改動。整 個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)室內(nèi)并由本試驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)展必要的技術(shù) 指導(dǎo)外，不得任憑干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排解標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被

19、排解出臨床爭辯都應(yīng)記錄在案并明確說明緣由。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)承受盲法及 樣本隨機(jī)安排以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及 的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書全都，且每種樣本類型例數(shù)的選 擇應(yīng)符合根本的統(tǒng)計學(xué)要求。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的比照試 劑應(yīng)全都，比照試劑的適用機(jī)型應(yīng)評估全都性后選用，以便 進(jìn)展合理的統(tǒng)計學(xué)分析。爭辯對象選擇臨床試驗(yàn)樣本量確實(shí)定：申請人或臨床爭辯者應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途和該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗(yàn)的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本要求的前 提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。的總樣本數(shù)至少為 200 例。對于同源的不同樣本類型，其中一種樣本類型臨床試驗(yàn)的樣本數(shù)至

20、少為 200 再做不少于 100 2 2 家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。本分布應(yīng)相對均衡。樣本濃度應(yīng)掩蓋考核試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于 30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內(nèi)。建議在臨床試驗(yàn)中選擇局部含干擾物質(zhì)的標(biāo)本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風(fēng)濕因子陽性樣本以及其他 可能產(chǎn)生穿插反響的高濃度激素樣本等，以從臨床角度驗(yàn)證 試劑的特異性。統(tǒng)計學(xué)分析對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇適宜的統(tǒng)計方法，如相關(guān) 分析、線性回歸、受試者工作特征 ROC曲線分析等。對于比照試驗(yàn)的等效性爭辯，最常用是對考核試劑和比照試劑 兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀看相關(guān)系數(shù)r 值R2斜率和y

21、軸截距等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布狀況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)展分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)承受“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)展復(fù)核，以臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫依據(jù)關(guān)于公布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的 國家食品藥品監(jiān)視治理總局通告 2022 年第 16 號的要求，臨床試驗(yàn)報告應(yīng)當(dāng)對試驗(yàn)的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn) 賜予清楚、完整的闡述，應(yīng)當(dāng)對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié) 果分析、結(jié)論等進(jìn)展條理清楚的描述，并應(yīng)包括必要的根底 數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以

22、下內(nèi)容進(jìn)行詳述。臨床試驗(yàn)總體設(shè)計及方案描述 要爭辯人員簡介等根本狀況介紹；病例納入/排解標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。具體的臨床試驗(yàn)狀況 機(jī)型等信息；總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比； 準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行狀況，對檢測周密度、質(zhì)控品回收或測量 值、抽查結(jié)果評估；存、結(jié)果不全都樣本的復(fù)核等。統(tǒng)計學(xué)分析 及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對特別值或缺失值的處理、試驗(yàn) 過程中是否涉及對方案的修改。定量值相關(guān)性分析y=a+bx 和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結(jié)果，x 是比照試劑結(jié)果，b 是方

23、程斜率，a y 軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出 b 的 95%或 99%置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。爭辯和結(jié)論對總體結(jié)果進(jìn)展總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本 次臨床試驗(yàn)有無特別說明，最終得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。八產(chǎn)品風(fēng)險分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、 可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、及可預(yù)見的危 害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估量進(jìn)展風(fēng)險分析，應(yīng)符 YY/T0316 2022/ISO14971 ：2022醫(yī)療器械 風(fēng)險治理H 的要求。風(fēng)險分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容： 產(chǎn)品描述、風(fēng)險治理打算及實(shí)施狀況等；風(fēng)險治理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險治理小組成員及職責(zé)，

24、制定風(fēng)險治理流程圖，明確風(fēng)險治理活動的評審要 求等；風(fēng)險可承受準(zhǔn)則：明確風(fēng)險可承受的準(zhǔn)則；預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定： 以 YY/T 0316-2022 附錄 H 關(guān)的特性，判定和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險的評估， 并形成問題清單；風(fēng)險評價、風(fēng)險把握和風(fēng)險把握措施：對每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險進(jìn)展評價，并制定相應(yīng)的風(fēng)險把握 方案及措施；綜合剩余風(fēng)險的可承受性評價：比照實(shí)行風(fēng)險把握措施前后的風(fēng)險狀況，對剩余風(fēng)險的可承受性進(jìn)展評價；風(fēng)險把握措施驗(yàn)證：對風(fēng)險把握措施的有效性進(jìn)展驗(yàn) 證分析；生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進(jìn)展內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程把握，外部監(jiān)測 包括

25、用戶投訴、不良大事、第三方性能評價等。本項(xiàng)內(nèi)容由 產(chǎn)品上市后補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊時供給監(jiān)測信息表格的設(shè)計內(nèi)容；九產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合體外診斷試劑注冊治理方法和關(guān)于公布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告國家食品藥品監(jiān)視治理總局通告 2022 年第 9 號的相關(guān)規(guī)定。TSH產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、物理檢查、準(zhǔn)確性、線性、空白限、精 密度、特異性等。技術(shù)要求應(yīng)不低于 YY/T1218 2022促甲狀腺素定量標(biāo)記免疫分析試劑盒的要求。十產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告依據(jù)體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件 格式的要求，應(yīng)供給具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范 圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具

26、的產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。十一產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、檢驗(yàn)方法、檢 測結(jié)果的解釋以及留意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文 件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合關(guān)于公布體外診斷試劑 國家食品藥品監(jiān)視治理總局通告 2022 年第 17 號式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的全都性，翻譯 力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的全部內(nèi)容均應(yīng) 與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)爭辯結(jié)果保持全都， 如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)格式對此內(nèi)容進(jìn)展 標(biāo)注，并單獨(dú)列

27、明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。依據(jù)體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的要求并結(jié)合 TSH 容進(jìn)展具體說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書 編制?！绢A(yù)期用途】產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測人血清 或血漿或其他體液中的 TSH 際的臨床爭辯狀況進(jìn)展確認(rèn)。假設(shè)用于特別受試人群的檢測， 如孕婦、生兒等，應(yīng)明確說明。簡要介紹促甲狀腺素及其對甲狀腺功能狀況評價的臨床意義。應(yīng)當(dāng)說明該試劑檢測結(jié)果不得作為患者病情評價的 唯一指標(biāo)，必需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他試驗(yàn)室檢測對病情 進(jìn)展綜合分析?！緳z驗(yàn)原理】【主要組成成分】說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量及在反響體系中的比例或濃度等信息，涉及到的英文縮寫應(yīng)全部以中文

28、 表述。對于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分， 應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，供給稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主 要組成成分及其生物學(xué)來源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源 性，質(zhì)控品的靶值范圍?！緝Υ鏃l件及有效期】依據(jù)產(chǎn)品的實(shí)時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性爭辯結(jié)果，對 產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明：說明產(chǎn)品的儲存條件及有效期，如： 28、18以下保存的有效期限，避開制止冷凍等。如有其他影 響穩(wěn)定性的條件如：光線、

29、濕度等也必需說明。假設(shè)翻開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則翻開包裝后產(chǎn)品或組分的儲存條件也必需注明?！具m用儀器】說明可適用的儀器及型號，并供給與儀器有關(guān)的信息以 指導(dǎo)用戶正確選擇使用。【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說明對 存方式。樣本采集：采集時間點(diǎn)是否受臨床病癥、用藥狀況 的影響。樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限短期、長期/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應(yīng)對高于 檢測范圍樣本的稀釋方法進(jìn)展規(guī)定?！緳z驗(yàn)方法】具體說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：試驗(yàn)條件：試驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等留意事項(xiàng)， 檢驗(yàn)試劑

30、及樣本復(fù)溫等要求。試劑預(yù)備及配制方法、留意事項(xiàng)。待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及留意事項(xiàng)。明確樣本檢測的操作步驟。校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、留意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推舉的儀器校準(zhǔn) 周期。質(zhì)量把握：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推舉的質(zhì)控周期等；建議在本局部注明以下字樣：假設(shè)質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不行靠，不應(yīng) 出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應(yīng)實(shí)行訂正措施。結(jié)果計算：說明校準(zhǔn)曲線擬合方式及結(jié)果計算方法?！緟⒖紖^(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡潔介紹設(shè)定該“由于 地理、人種、性別及年齡等差異，建議各試驗(yàn)室建立自己的 參考區(qū)間”?！緳z驗(yàn)結(jié)果的解釋】對

31、全部可能消滅的結(jié)果進(jìn)展合理的解釋：本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其病癥/體征、病史、其他試驗(yàn)室檢查及治療反 應(yīng)等狀況綜合考慮。分析特別值消滅的可能因素，明確說明對何種狀況下需要進(jìn)展重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時對待測樣本可能 實(shí)行的優(yōu)化條件等進(jìn)展詳述。超出檢測范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理；由于方法學(xué)或抗體特異性等緣由，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)展檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因此，在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直 接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議試驗(yàn)室在發(fā)給 臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。系列監(jiān)測中假設(shè)改 變試劑類型，則

32、應(yīng)進(jìn)展額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結(jié)果 進(jìn)展平行比較以重確定基線值。【檢驗(yàn)方法局限性】內(nèi)源性干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。嗜異性抗體或類風(fēng)濕因子等對檢測結(jié)果的影響。有關(guān)假性上升或降低結(jié)果的可能性分析?？鼓齽z測結(jié)果的影響?！井a(chǎn)品性能指標(biāo)】依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求對性能指標(biāo)進(jìn)展描述?！玖粢馐马?xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：有關(guān)人源組分如有的警告，如：試劑內(nèi)質(zhì)控品 或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了 HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab 等工程的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保確定安全源對待。建議試驗(yàn)室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。對全部樣本和反響廢棄物都視為傳染源進(jìn)展處理。有關(guān)試

33、驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他留意事項(xiàng)。僅用于體外診斷，一次性使用的提示語?！緲?biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項(xiàng) 可以缺省?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】注明引用的參考文獻(xiàn)，并在說明書相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考 文獻(xiàn)編號。參考文獻(xiàn)的格式參考論文標(biāo)準(zhǔn)要求?！靖拘畔ⅰ俊踞t(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】注明該產(chǎn)品的注冊證編號。【說明書核準(zhǔn)及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)展過說明書的變 更申請，還應(yīng)當(dāng)同時注明說明書的修改日期。三、審查關(guān)注點(diǎn)技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合醫(yī)療器械產(chǎn) 品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品說明書的

34、編寫內(nèi)容及格式是否符合體外診斷試劑 說明書編寫指導(dǎo)原則的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合醫(yī)療器 國家食品藥品監(jiān)視治理總局令6 號中對說明書的要求。分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī) 定；是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評估的要求。參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合 統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否與說明書聲稱全都。產(chǎn)品穩(wěn)定性爭辯方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說明 書聲稱全都。臨床試驗(yàn)承受的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的 統(tǒng)計方法及爭辯結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。YY/T03162022/ISO14971:2022 器械的應(yīng)用

35、的要求。四、名詞解釋一值間的全都程度。二空白限k：樣品中以肯定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導(dǎo)原則中的空白限為區(qū)分于零的不低于 95%可信區(qū)間的最低濃度。三分析特異性y：測量程序只測量被測量物的力量。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的力量。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。注：潛在干擾物包括干擾物和穿插反響物。四線性量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的力量。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本 的賦值符合直線的屬性。五周密度n：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的全都程度。周密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法 得到的測量不周密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差SD和變 異系數(shù)。五、參考文獻(xiàn)一國家食品藥品監(jiān) 5 號二關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批國家食品藥品監(jiān)視治理總局公告2022 44 號三關(guān)于公布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告國家食品藥品監(jiān)視治理總局通告 2022 年第 16