注射用埃索美拉唑鈉CTD案例點(diǎn)評(píng)分析整理稿

1、注射用埃索美拉唑鈉CTD案例點(diǎn)評(píng)分析整理稿3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成標(biāo)明了輔料種類、作用及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。灌裝時(shí)增加4%裝量以抵消復(fù)溶時(shí)的損失。說明了包裝材料及容器。不足：建議列出輔料型號(hào)和百分比。3.2.P.2.1處方組成考察了原料藥的溶解性與穩(wěn)定性，列出FDA公布的耐信處方，進(jìn)行了原輔料相容 性試驗(yàn)。不足：產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)缺失；埃索美拉唑鈉的吸濕性？埃索美拉唑鈉溶液穩(wěn)定性 溫度的影響？問號(hào)處內(nèi)容缺失。 3.2.P.2.2制劑研究在處方開發(fā)過程中，考察了甘露醇用量、依地酸二鈉/依地酸鈉鈣、依地酸二鈉的 用量（0.10mg、0.15mg），pH=11.0相關(guān)內(nèi)容，以性狀、有關(guān)物質(zhì)、水分、復(fù)溶后 性狀為

2、考察指標(biāo)，同時(shí)用兩個(gè)批次對(duì)照藥品進(jìn)行比對(duì)。本品小試、注冊(cè)批的處方一致，不存在過量投料。本品與耐信質(zhì)量對(duì)比一等同。制劑相關(guān)特性研究方面，結(jié)合對(duì)照藥品，考察了堿度（5.2ml 0.9%氯化鈉注射液復(fù) 溶）、臨床使用時(shí)的滲透壓、復(fù)溶（澄清度、復(fù)溶時(shí)間）、有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體等， 項(xiàng)目比較齊全。不足：在P.2.1.1中說明埃索美拉唑鈉遇光易變色，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品光照10天后性狀變?yōu)榈?綠色，原研產(chǎn)品光照10天后是否與本品發(fā)生相同變化？一數(shù)據(jù)？這些均應(yīng)考察。不同用量依地酸二鈉處方各項(xiàng)指標(biāo)沒有差異，沒有說明為什么要加依地酸二鈉？配 伍后輸液中金屬離子可能會(huì)使藥物產(chǎn)生不溶性微粒，繼而發(fā)生沉淀，故需加依地酸 二鈉

3、來(lái)控制金屬離子水平，此項(xiàng)應(yīng)在配伍后考察，檢查項(xiàng)目應(yīng)為不溶性微粒水平。潛在的降解產(chǎn)物沒有考察，配伍后室溫放置下形成的雜質(zhì)？原研產(chǎn)品兩批生產(chǎn)日期僅相差3個(gè)月，剛出廠與接近有效期的批次比較更能說明問 題。 3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)選擇常規(guī)凍干工藝，進(jìn)行工藝研究，包括：a.藥液配制，考察了藥液pH值控制、 藥液的溫度、是否需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、活性炭用量、原輔料的加入順序等；b.除菌過濾， 考察了濾材選擇；c.冷凍干燥，考察了預(yù)凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、真 空度、解析干燥的溫度上限等；d.包裝，提供了小試工藝和放大生產(chǎn)工藝，總結(jié)了 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備的變化，隨批量規(guī)模增加，生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備隨

4、之改變。不足：滅菌方法的選擇無(wú)菌保證/質(zhì)量方面：過濾前中間體溶液微生物負(fù)荷控制；配制后過濾前藥物溶液 放置時(shí)間、溫度及空氣的影響；溶液的過濾時(shí)間；濾材的相容性研究（藥物吸附， 濾膜浸出物）；無(wú)菌過濾器的完整性測(cè)試；溶液過濾后凍干前放置時(shí)間、溫度及空 氣的影響等，這些均應(yīng)考慮。 3.2.P.2.4包裝材料/容器選擇中性硼硅玻璃管制注射劑瓶+注射用冷凍干燥用漠化丁基橡膠塞+抗生素瓶用 鋁塑組合蓋。加速試驗(yàn)（40C/75%） 6個(gè)月和長(zhǎng)期留樣（30C/65%） 12個(gè)月，本品質(zhì)量穩(wěn)定。不足：藥品與包材相容性試驗(yàn)缺失。 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商符合要求，注意生產(chǎn)地址要具體到生產(chǎn)線，因GMP認(rèn)證等變更

5、生產(chǎn)地址時(shí)，要按 照相關(guān)技術(shù)要求開展研究。 3.2.P.3.2 批處方灌裝時(shí)增加4%裝量，建議以表格形式列出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批+商業(yè)批規(guī)模產(chǎn)品處方組成。3.2.P.3.3-4生產(chǎn)工藝和工藝控制/關(guān)鍵步驟和中間體的控制以8000瓶批規(guī)模提供了生產(chǎn)工藝：工藝流程圖（含過程控制項(xiàng)目及要求）、工藝描 述（按單元操作描述操作流程、工藝參數(shù)）、主要生產(chǎn)設(shè)備、批規(guī)模（驗(yàn)證批8000 瓶，生產(chǎn)批80008萬(wàn)瓶）。關(guān)鍵步驟：藥液配制、過濾除菌、無(wú)菌灌裝、凍干；提供了關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍；對(duì) 中間體控制（性狀、pH、含量）。不足：生產(chǎn)工藝中生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)規(guī)模的適用性？驗(yàn)證批8000瓶，商業(yè)生產(chǎn)批最 大8萬(wàn)瓶：配制罐（生產(chǎn)

6、能力50L）、真空冷凍干燥機(jī)Lyopiot（si）7 （11340瓶/箱）、 濾器除菌能力、已驗(yàn)證的生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間，這些設(shè)備能滿足商業(yè)化生產(chǎn)需求嗎？ 3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案編號(hào)版本號(hào)齊全，批量8000瓶，各三批，各工序的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均 符合工藝要求，生產(chǎn)過程中無(wú)偏差。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證不僅要關(guān)注生產(chǎn)工藝的確認(rèn)，更要重視對(duì)生產(chǎn)工藝的深入理解。成功 的驗(yàn)證工作取決于來(lái)自藥品與工藝研發(fā)的信息與認(rèn)識(shí)，從而建立生產(chǎn)工藝適當(dāng)控制 方法?？梢躁P(guān)注CDE翻譯轉(zhuǎn)化稿工藝驗(yàn)證的一般原則和方法及其他指導(dǎo)原則。3.2.P.4原輔料的控制符合要求。3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)列出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)目、檢

7、查方法所對(duì)應(yīng)的操作規(guī)程、限度要求，包括放 行標(biāo)準(zhǔn)限度及貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度。制定的放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)完全一致，備注項(xiàng)對(duì)其原因進(jìn)行了說明。一般情況下，放行標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有關(guān)物質(zhì)及含量限度等需制定比貨架期標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格的要 求。不足：方法項(xiàng)對(duì)應(yīng)于通用型操作規(guī)程，不能反映所用方法的特點(diǎn)并可能造成誤解。建議： 簡(jiǎn)明地表述方法并對(duì)應(yīng)于針對(duì)該產(chǎn)品制定的操作規(guī)程（如 HPLC法，方法編號(hào) XXX）。有關(guān)物質(zhì)：建議明確已知雜質(zhì)的限量方法，如雜質(zhì)對(duì)照品法、加校正因子自身對(duì)照 法、不加校正因子自身對(duì)照法。溶液的澄清度：表述不規(guī)范。 3.2.P.5.2分析方法詳細(xì)述明了制劑質(zhì)量控制所使用的各項(xiàng)分析方法，包括定入標(biāo)準(zhǔn)的方法及未定入

8、標(biāo) 準(zhǔn)的分析方法，明確了使用的儀器、試劑、具體的操作步驟、數(shù)據(jù)處理方法等。此部分內(nèi)容撰寫應(yīng)詳細(xì)、具體，以方便實(shí)際操作，同時(shí)也便于評(píng)價(jià)。藥典格式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有文字簡(jiǎn)明、用語(yǔ)規(guī)范的特點(diǎn)，是藥品批準(zhǔn)文件之一，申報(bào) 資料同時(shí)應(yīng)提供符合藥典格式的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（貨架期標(biāo)準(zhǔn)）。3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證注意：應(yīng)包括方法的建立過程！包括方法與中國(guó)藥典（國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)）、國(guó)外藥典 等的對(duì)比。驗(yàn)證項(xiàng)目包括：含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)檢查、對(duì)映異構(gòu)體檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、無(wú) 菌檢查、乙醇?xì)埩袅繖z查（未定入標(biāo)準(zhǔn)：因原料藥穩(wěn)定性原因，乙醇?xì)埩舨荒芡ㄟ^ 長(zhǎng)時(shí)間干燥去除，原料藥乙醇的殘留量高于0.5%，故考察了乙醇在制劑中的殘留

9、量）。有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證：制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法同原料藥，在原料藥方法驗(yàn)證基礎(chǔ) 上進(jìn)行了制劑有關(guān)物質(zhì)檢查的方法驗(yàn)證，重點(diǎn)進(jìn)行了輔料干擾試驗(yàn)及強(qiáng)制強(qiáng)解試 驗(yàn)；驗(yàn)證研究工作內(nèi)容較全面，基本可證明方法的合理可行性；檢測(cè)限以絕對(duì)量表 述，建議同時(shí)根據(jù)進(jìn)樣量折算成相對(duì)于主藥的百分比表述，以更清晰地反映方法的 靈敏度。3.2.P.5.4批檢驗(yàn)報(bào)告注意：批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按放行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。提供了連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告，結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。批間產(chǎn)品質(zhì)量 基本一致。3.2.P.5.5雜質(zhì)分析1.結(jié)合原料藥的雜質(zhì)研究結(jié)果，對(duì)制劑雜質(zhì)譜進(jìn)行了分析，明確了主要降解雜質(zhì)及降 解途徑，說明了制劑中需要重點(diǎn)控制的雜質(zhì)。3

10、.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照注射劑基本要求、根據(jù)原研廠產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果制定。（本品質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)主要項(xiàng)目包括性狀、鑒別、堿度、溶液的澄清度、有關(guān)物質(zhì)、對(duì)映異構(gòu)體、 水分、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量測(cè)定，未列 入標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量研究項(xiàng)目有乙醇檢查。）申報(bào)資料以列表方式對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)目的制定依據(jù)做了詳細(xì)說明。處方工藝研究階段對(duì)自制樣品與原研廠產(chǎn)品進(jìn)行了詳細(xì)的有關(guān)物質(zhì)等對(duì)比研究，結(jié) 果顯示二者質(zhì)量一致。詳細(xì)的對(duì)比研究資料在P.2產(chǎn)品開發(fā)資料中提供。有關(guān)物質(zhì)：原料藥控制已知雜質(zhì)A、B、C、D、E，其中雜質(zhì)E為合成起始原料，屬工藝雜質(zhì)， 不屬于降解雜質(zhì)，在制劑中不

11、再作為已知雜質(zhì)進(jìn)行控制。雜質(zhì)B、C、D屬于氧化或高溫降解雜質(zhì)，在制劑中作為已知雜質(zhì)控制。雜質(zhì)F是制劑特有雜質(zhì)，在制劑過程、加速試驗(yàn)中有升高趨勢(shì)，對(duì)比研究顯示原研 制劑中亦含有該雜質(zhì)，申報(bào)單位初步確定了其結(jié)構(gòu)，并作為特定雜質(zhì)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)比研究顯示，自制品與原研制劑雜質(zhì)譜及雜質(zhì)水平基本一致。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除控制雜質(zhì)A、B、C、D、F外，控制了單一未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。雜質(zhì)限度根據(jù)對(duì)比研究結(jié)果及相關(guān)指導(dǎo)原則要求制定。雜質(zhì)F含量低，在溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性差，嘗試了制劑強(qiáng)制破壞富集液相制備和合成 兩種途徑，但均未得到雜質(zhì)對(duì)照品，故采用相對(duì)保留時(shí)間定位。小結(jié)質(zhì)量控制研究需重點(diǎn)關(guān)注的問題：1.質(zhì)量研究項(xiàng)目的確定：根據(jù)

12、具體劑型、品種的特點(diǎn)設(shè)定研究項(xiàng)目，項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)全面，系統(tǒng)。問題：項(xiàng)目設(shè)定不全面。方法學(xué)驗(yàn)證：除藥典收載的通用型檢查方法外，相關(guān)研究方法均應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。 問題：驗(yàn)證不充分，如有關(guān)物質(zhì)研究未進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，未采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行驗(yàn) 證。質(zhì)量對(duì)比研究：應(yīng)與原研廠產(chǎn)品進(jìn)行主要質(zhì)量指標(biāo)的對(duì)比研究，確保仿制品與原研 品的質(zhì)量一致性。問題：對(duì)比研究不全面，如片劑未進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線對(duì)比； 對(duì)比研究結(jié)果未進(jìn)行詳細(xì)分析。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定：根據(jù)劑型及品種特點(diǎn)，參照國(guó)內(nèi)外藥典要求、指導(dǎo)原 則要求、對(duì)比研究結(jié)果等制定切實(shí)可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。問題：項(xiàng)目不全；限度缺 乏充分依據(jù)，如僅根據(jù)樣品實(shí)測(cè)結(jié)果及穩(wěn)定性

13、試驗(yàn)結(jié)果確定雜質(zhì)限度。關(guān)于本案例：案例為普通凍干粉針劑，質(zhì)量研究項(xiàng)目設(shè)置基本全面。分析方法經(jīng)驗(yàn)證基本可行。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目比較合理，限度有依據(jù)。普通注射劑質(zhì)量控制研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)為有關(guān)物質(zhì)研究。案例中所用有關(guān)物質(zhì)檢查方法同原料藥，在原料藥充分驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上結(jié)合制劑 特點(diǎn)進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證重點(diǎn)為對(duì)降解雜質(zhì)的分離檢出能力。在原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法缺乏充分驗(yàn)證的情況下，應(yīng)當(dāng)結(jié)合原料藥制備工藝對(duì)雜 質(zhì)譜進(jìn)行全面分析，根據(jù)雜質(zhì)譜分析結(jié)果進(jìn)行規(guī)范完善的方法學(xué)驗(yàn)證，并根據(jù)雜質(zhì) 研究指導(dǎo)原則要求、質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果等制定可行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P. 6對(duì)照品1.提供了所用對(duì)照品（主藥、雜質(zhì)A-D，奧美拉

14、唑?qū)φ掌罚┑慕Y(jié)構(gòu)式、來(lái)源、用途、 質(zhì)量要求等信息。申報(bào)資料提供的對(duì)照品信息較完善。3.2.P. 7穩(wěn)定性不同批次的制劑盡量采用不同批次的原料藥，將影響穩(wěn)定性的因素最大化。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批量較?。?00瓶、8000瓶），是否能評(píng)價(jià)上市后的藥品穩(wěn)定性 情況？長(zhǎng)期試驗(yàn)僅有12個(gè)月數(shù)據(jù)，未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估，以支持24個(gè)月的有效期。穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)分別闡述。穩(wěn)定性方案以表格形式呈現(xiàn)，同時(shí)應(yīng)與申報(bào) 批次方案相同。特別注意注冊(cè)批次樣品的批量及其研究結(jié)果對(duì)建立商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的貯藏條件及 有效期的把握度。制劑主要研究信息匯總表P.1劑型及產(chǎn)品組成：填寫信息比較完整。P.2產(chǎn)品開發(fā)：申請(qǐng)人簡(jiǎn)要說明

15、了開發(fā)目標(biāo)（以原研產(chǎn)品為開發(fā)目標(biāo)），建議結(jié)合用 法用量闡述規(guī)格合理性，建議說明劑型選擇的考慮和依據(jù)；處方組成部分，缺少相 容性試驗(yàn)的試驗(yàn)概況描述，申請(qǐng)人列出了原料藥的溶解性、穩(wěn)定性等信息，但缺少 對(duì)信息的分析，缺少原料藥細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原的控制信息，申請(qǐng)人簡(jiǎn)要說明了參考 原研產(chǎn)品處方確定了在研產(chǎn)品輔料的種類和用量，為注射劑常規(guī)輔料，用量在常規(guī) 用量范圍內(nèi)，必要時(shí)簡(jiǎn)述關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵理化特征；制劑研究部分，申請(qǐng)人未對(duì)處 方篩選的主要研究思路和研究結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)要說明，舉例：【在原研產(chǎn)品處方基礎(chǔ)上， 以中間體溶液的性狀巾日，凍十后樣品以及影響因素試驗(yàn)中樣品的性狀/復(fù)溶/水分/ 堿度/有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo)，對(duì)

16、兩個(gè)規(guī)格各4個(gè)處方進(jìn)行了比較，篩選了穩(wěn)定劑的 種類/用量，以及是否需加入甘腐醇。試驗(yàn)結(jié)果顯示：不同用量依地酸二鈉處方、 相同用量的依地酸二鈉和依地酸鈉鈣的處方、采用甘腐醇作為賦形劑的處方與其他 處方，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均沒有差異，幾個(gè)處方影響因素考察結(jié)果基本相當(dāng)。綜合試驗(yàn) 結(jié)果和原研產(chǎn)品處方，初步確定采用與原研廠產(chǎn)品一致的處方。進(jìn)一步對(duì)灌裝量進(jìn) 行考察、對(duì)自制樣品與原研廠產(chǎn)品進(jìn)行了對(duì)比研究，進(jìn)行了放大生產(chǎn)研究，最終確 定上述處方?！?，本品與原研產(chǎn)品的比較研究較為全面，缺少研究情況的簡(jiǎn)要小結(jié)， 以及對(duì)關(guān)鍵數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)要分析；生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分，申請(qǐng)人未對(duì)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和 優(yōu)化進(jìn)行簡(jiǎn)要說明，舉例：【開發(fā)思路

17、：本品為注射用無(wú)菌粉末，采用過濾除菌工 藝，生產(chǎn)過程主要包括藥液配制、除菌過濾、冷凍干燥。重點(diǎn)對(duì)配制、過濾、冷凍 干燥等關(guān)鍵步驟的參數(shù)進(jìn)行研究。藥液配制與過濾：主要對(duì)藥液pH值控制、藥液 的溫度、是否需要氮?dú)獗Ｗo(hù)、活性炭用量、濾材選擇、原輔料的加入順序等進(jìn)行研 究。冷凍干燥：重點(diǎn)考察預(yù)凍方式和溫度、升華升溫速率和溫度、真空度、解析干 燥的溫度上限等參數(shù)?！?；包裝材料/容器部分填寫信息比較全面，但藥品與包材相 容性試驗(yàn)缺失，屬于大的缺陷；制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性：本品不適 用。P.3生產(chǎn)信息：生產(chǎn)商信息填寫比較全面；批處方信息填寫比較完整；生產(chǎn)工藝和 工藝控制部分，申請(qǐng)人未列出工藝流程

18、圖，對(duì)灌封、冷凍干燥步驟的工藝描述比較 詳細(xì)，對(duì)過濾除菌步驟的工藝描述缺少具體的工藝參數(shù)，未列出主要生產(chǎn)設(shè)備，說 明了注冊(cè)批和大生產(chǎn)批的批量，缺少大生產(chǎn)批批量擬定的依據(jù)；關(guān)鍵步驟和中間體 的控制部分，列出了關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍，但未簡(jiǎn)述關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝 參數(shù)控制范圍的研究情況和確定依據(jù)，未列出中間體質(zhì)量控制信息；工藝驗(yàn)證和評(píng) 價(jià)部分，僅提供了工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告的編號(hào)和版本號(hào)，驗(yàn)證樣品批號(hào)、生產(chǎn)日期 和批量，未對(duì)工藝驗(yàn)證情況進(jìn)行小結(jié)，例如：【工藝驗(yàn)證情況小結(jié)：X年X月在 XX進(jìn)行兩個(gè)規(guī)格各三批樣品（批號(hào)：XX，XX，XX）的工藝驗(yàn)證，批量為XX瓶， 對(duì)配制、過濾、灌裝、凍干、軋蓋工序（各

19、步驟所驗(yàn)證的工藝參數(shù)：XXX；中間 體取樣及質(zhì)控：XXX）進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示各項(xiàng)數(shù)據(jù)均在工藝要求及驗(yàn)證方案要 求的范圍內(nèi)，生產(chǎn)過程中無(wú)任何偏差，生產(chǎn)工藝能夠滿足要求?！?，未提供無(wú)菌生產(chǎn) 工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。P.4原輔料的控制：申請(qǐng)人按要求填寫信息，建議對(duì)特殊關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要說明。P.5制劑的質(zhì)量控制：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分，申請(qǐng)人列出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和相應(yīng)的檢測(cè) 操作規(guī)程，問題：未對(duì)方法進(jìn)行編號(hào)，例如：【有關(guān)物質(zhì)檢查、異構(gòu)體檢查、含量 測(cè)定均采用HPLC法，均執(zhí)行同一操作規(guī)程，但具體檢測(cè)條件不同，應(yīng)分別對(duì)方法 進(jìn)行編號(hào)以區(qū)分】，分別列出放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的限度，信息比較完整，問題： 放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)一致，提供的注釋與穩(wěn)定性研究信息矛盾；分析方法部分， 申請(qǐng)人列出了主要質(zhì)控項(xiàng)目有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定、異構(gòu)體檢查的方法，部分關(guān) 鍵信息缺失，如：【含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)檢查的柱溫；有關(guān)物質(zhì)檢查中已知雜質(zhì)的 定位和定量方法；異構(gòu)體檢