一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的應(yīng)用指南

1、一氧化氮吸入治療在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的應(yīng)用指南(2019版)胎兒肺循環(huán)阻力較體循環(huán)阻力高,呈肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH )狀況。新生兒出生后血液循環(huán)從胎兒型過(guò)渡至正?！俺?人型，肺循環(huán)壓力和阻力下降，但有多種疾病可引起此過(guò)程障礙或逆轉(zhuǎn)，致肺血管 阻力持續(xù)增高，伴有體循環(huán)血管阻力正?；蛘呦陆?，肺動(dòng)脈壓超過(guò)體循環(huán)動(dòng)脈壓，動(dòng) 脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平右向左分流持續(xù)存在，稱為新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓 (persistent pulmonary hypertension of newborn ，PPHN)，又稱為持續(xù)胎兒 循環(huán)(persistent

2、fetal circulation ，PFC)，表現(xiàn)為機(jī)體持續(xù)缺氧和發(fā)紺，最終導(dǎo) 致危及生命的循環(huán)、呼吸衰竭。PPHN是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neontal intensive care unit ，NICU)的常見重 癥。在發(fā)達(dá)國(guó)家，一氧化氮(nitrix oxide，NO)吸入已成為PPHN的常規(guī)治療手段。 NO是無(wú)色小分子氣體，是生物體內(nèi)第1個(gè)被證實(shí)的氣體信息分子，具有重要的生理 功能。NO具有舒張血管、降肺動(dòng)脈壓力的作用，其機(jī)制主要是通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate ，cGMP )途徑造成細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低。NO激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶

3、，使細(xì)胞內(nèi)cGMP含量升高，后者經(jīng)蛋白激酶 G引起多種蛋白質(zhì)磷酸化；進(jìn)而抑制鈣離子通道受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流，抑制鈣離子從細(xì)胞 內(nèi)鈣庫(kù)向外釋放，抑制三磷酸肌醇的產(chǎn)生、阻止三磷酸肌醇觸發(fā)鈣離子從肌質(zhì)網(wǎng)中向 胞漿釋放，激活細(xì)胞膜上的鈣泵、加速鈣離子外排。同時(shí)收縮蛋白對(duì)鈣的敏感性減低， 肌細(xì)胞膜上鉀通道活性下降，從而引起血管擴(kuò)張。由于特定原因，NO在我國(guó)NICU應(yīng)用滯后。因此，迫切需要正確使用 NO的指南性文件，以保障治療安全和效益最大化。本指南采用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（grade of recommendations assessment ，development and evaluati

4、on ，GRADE ）的方法，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)等級(jí)。將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ran domized con trolled trials ，RCT ）、診斷準(zhǔn)確性研究初始作為高質(zhì)量證據(jù)，降低證據(jù)質(zhì)量的因素為：研究局限 性：根據(jù)不同研究設(shè)計(jì)類型，采用相應(yīng)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具；結(jié)果不準(zhǔn)確性：樣 本量小、結(jié)局事件發(fā)生少和效應(yīng)估計(jì)值可信區(qū)間寬；研究結(jié)果不一致性：臨床異質(zhì) 性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；間接證據(jù)；發(fā)表偏倚。觀察性研究（包括隊(duì)列研究、橫斷面 研究、病例對(duì)照研究、病例系列報(bào)告和病例報(bào)告）初始作為低質(zhì)量證據(jù)，但若某干預(yù) 措施療效顯著，證據(jù)顯示存在劑量效應(yīng)關(guān)系，存在各種可能導(dǎo)致療效顯著性降低的偏

5、倚時(shí)，觀察性研究證據(jù)的等級(jí)將可能提高。將推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦、弱推薦”兩個(gè) 等級(jí)。當(dāng)明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利時(shí)，視為強(qiáng)推薦；當(dāng)利弊不確定或無(wú) 論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)時(shí)，則視為弱推薦。本指南嚴(yán)格考證截止于2018年12月30日的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的證據(jù)水平和推薦等級(jí) 見表1。本指南目標(biāo)人群為新生兒科醫(yī)生，旨在幫助新生兒科醫(yī)生準(zhǔn)確掌握 NO的臨床適 應(yīng)證，規(guī)范NO參數(shù)設(shè)定、撤離的把握以及療效判斷。01應(yīng)用 NO 吸入治療的指征推薦意見1 :存在PPHN的低氧性呼吸衰竭新生兒，氧合指數(shù)（oxygenationindex , OI ）16 ,應(yīng)考慮NO吸入治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量）推薦說(shuō)明：在機(jī)

6、械通氣恰當(dāng)?shù)那闆r下仍出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，除外氣胸及紫紺型先天性心臟病(congenital heart disease ,CHD)者均應(yīng)考慮存在PPHN。特發(fā)性PPHN (idiopathic PPHN )，肺野常清晰，血管影少；繼發(fā)其他原因所致的 PPHN則表現(xiàn) 為相應(yīng)的胸部X線特征，如胎糞吸入性肺炎等。PPHN主要通過(guò)超聲來(lái)診斷，直接征 象包括：以彩色多普勒直接觀察心房水平卵圓孔的右向左分流；測(cè)定三尖瓣反流 流速，以簡(jiǎn)化柏努利方程計(jì)算肺動(dòng)脈壓；根據(jù)開放的動(dòng)脈導(dǎo)管水平分流方向和流速 計(jì)算肺動(dòng)脈壓力。間接征象包括：測(cè)定右室收縮前期與右室收縮期時(shí)間的比值，正 常新生兒為0.35，若0.5則PAH可

7、能性大；測(cè)定肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間/右室射血 時(shí)間比值，比值縮小，提示 PAH ；測(cè)定左或右肺動(dòng)脈平均血流速度，流速降低提 示肺血管阻力增加及PAH。OI可用于評(píng)估新生兒低氧性呼吸衰竭的嚴(yán)重程度，與預(yù)后密切相關(guān)。5項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重低氧性呼吸衰竭的新生兒，給予 NO吸入治療，可有效糾正PPHN，改善 氧合，明顯減少體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ，ECMO ) 的使用。另一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，15OI30和(或)需要ECMO支持甚至死亡的比例明顯低于對(duì)照組(25% 與38% , P=0.002 )。2017年發(fā)表的一個(gè)納入17項(xiàng)RCT研究的系

8、統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，NO 改善缺氧性呼吸衰竭足月兒和晚期早產(chǎn)兒的氧合情況，減少 EMCO的使用，而且并 不影響遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后。鑒于 ECMO的有創(chuàng)性、高風(fēng)險(xiǎn)性，綜合 NO治療的 安全性，推薦在低氧性呼吸衰竭新生兒 OI16時(shí)，采用NO吸入治療。02應(yīng)用 NO 吸入治療的適應(yīng)證 推薦意見2 :特發(fā)性PPHN (強(qiáng)推薦，高質(zhì)量)推薦說(shuō)明：特發(fā)性PPHN占所有PPHN的10%，也稱為肺血管發(fā)育不良，指無(wú) 肺實(shí)質(zhì)病變的PPHN，由于肺血管重構(gòu)，肺血流量因血管重塑異常而減少，進(jìn)而導(dǎo)致 肺血管收縮。特發(fā)性PPHN的發(fā)病機(jī)制包括內(nèi)源性NO合成減少和對(duì)血管擴(kuò)張劑的 反應(yīng)性異常。因?yàn)槿狈Ψ尾考膊『头窝軠p少導(dǎo)致的

9、胸部 X光片特征性表現(xiàn)，特發(fā)性 PPHN也被稱為黑月市PPHN。一項(xiàng)持續(xù)5年以上，關(guān)于NO吸入治療特發(fā)性PPHN 的單中心觀察研究提示，在接受保護(hù)性機(jī)械通氣策略（沒(méi)有過(guò)度通氣或堿血癥）的基 礎(chǔ)上，PAH和嚴(yán)重低氧血癥持續(xù)存在時(shí)，NO吸入是一種有效且耐受性良好的治療方 法。一項(xiàng)樣本包含部分特發(fā)性PPHN患兒的RCT研究提示，吸入NO僅僅可以改善 氧合，并不能減少ECMO使用和降低死亡率。另外2項(xiàng)包含特發(fā)性PPHN患兒的RCT 研究結(jié)果提示，NO吸入明顯改善氧合，減少ECMO使用，但不影響存活率。2013 年的一項(xiàng)包含特發(fā)性PPHN病例最多的RCT研究提示，早期給予NO吸入，明顯改 善氧合，減少E

10、CMO使用，降低死亡率。推薦意見3 :繼發(fā)于胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome , MAS ）的 PPHN （強(qiáng)推薦，高質(zhì)量）推薦說(shuō)明：MAS是PPHN的主要原因之一。其多見于足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，是胎 兒在宮內(nèi)或產(chǎn)時(shí)吸入混有胎糞的羊水而致、以呼吸道的機(jī)械性阻塞及化學(xué)性炎癥為主 要病理特征、以生后出現(xiàn)呼吸窘迫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。分娩時(shí)羊水混有胎糞的 發(fā)生率為5% - 10% ,其中5% - 10%發(fā)生MAS。MAS患兒的死亡率約5%。PPHN 是MAS較嚴(yán)重的合并癥，也是MAS的主要死亡原因。MAS導(dǎo)致PPHN的主要機(jī)制 可能是由于慢性宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致肺小動(dòng)脈

11、平滑肌增厚，血管阻力增加。其肺血管阻力增 高是可逆的，故NO吸入治療有效。原發(fā)疾病均包括 MAS的6項(xiàng)關(guān)于NO吸入治療PPHN的RCT研究顯示，NO吸入治療可有效改善 MAS 所導(dǎo)致的PPHN患兒的氧合，明顯減少ECMO的使用。唯一的1項(xiàng)專門針對(duì)MAS 患兒NO吸入治療的RCT研究結(jié)果提示，NO吸入治療可以顯著改善氧合、縮短機(jī) 械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。推薦意見4 :繼發(fā)于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome ，RDS) 的PPHN (弱推薦，高質(zhì)量)推薦說(shuō)明：雖然目前較多研究結(jié)果不支持早產(chǎn)兒常規(guī) NO吸入，但對(duì)于合并PPHN 的嚴(yán)重RDS早產(chǎn)兒，仍可考

12、慮使用。由于早產(chǎn)兒存在 RDS時(shí)，常并發(fā)PAH，動(dòng)脈導(dǎo) 管重新開放，使低氧血癥難以糾正，NO可降低RDS患兒的肺動(dòng)脈壓，改善其通氣 血流比值，從而糾正低氧血癥，降低死亡率。兩項(xiàng)多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)，出生體重1 500 g的早產(chǎn)兒(主要為RDS患兒)使用NO，雖對(duì)總體研究人群死亡率及支氣 管肺發(fā)育不良(bro nchopulm on ary dysplasia ，BPD)發(fā)生無(wú)顯著影響，但可減少 出生體重1 0001 500 g或1 0001 250 g早產(chǎn)兒死亡率及BPD的發(fā)生。另有兩項(xiàng) 單中心RCT研究，納入RDS早產(chǎn)兒的平均胎齡分別為(27.5 2.4 )和(27.6 2.6) 周，結(jié)果顯

13、示，使用NO可改善遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。推薦意見5 :繼發(fā)于新生兒膿毒癥(neonatal sepsis )的PPHN (弱推薦，高質(zhì)量)推薦說(shuō)明：新生兒膿毒癥是指病原體侵入血液循環(huán)并在其中生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素 所造成的全身性感染，極易引起多器官功能損傷，尤其是肺臟首當(dāng)其沖，且常伴 PPHN。膿毒癥導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)滅活和促炎介質(zhì)的釋放，促血管收縮因素的水平 增加，如內(nèi)皮素和血栓素等，引起通氣-灌注(ventilation/perfusion ratio ，V/Q) 失調(diào)導(dǎo)致低氧血癥，使肺血管收縮惡化。全身血管阻力(systemic vascular resista nee，SVR )降低，加之由低

14、氧血癥引起的肺血管阻力增加，增加動(dòng)脈導(dǎo)管和卵圓孔的右向左分流。Schmolzer等對(duì)進(jìn)行NO治療的新生兒回顧性分析發(fā)現(xiàn)：50% 膿毒癥患兒在NO治療24 h后有明顯的療效。一項(xiàng)多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)原發(fā)病 為膿毒癥的足月PPHN患兒，使用NO可明顯改善氧合，避免ECMO的使用。 推薦意見6 : CHD術(shù)后相關(guān)PAH，推薦用較低劑量的NO （強(qiáng)推薦，高質(zhì)量）推薦說(shuō)明：約50%的CHD患兒可出現(xiàn)PAH，而手術(shù)關(guān)閉分流通道后可發(fā)生急性 PAH，甚至出現(xiàn)PAH危象，使術(shù)后管理復(fù)雜化，NO是一種有效的治療選擇。CHD 術(shù)后，由于體外循環(huán)影響，常有肺內(nèi)源性 NO產(chǎn)生減少，此時(shí)可用較低劑量的NO維 持，可

15、降低肺血管阻力，利于改善生存和生活質(zhì)量。Miller等對(duì)CHD術(shù)后患兒使用NO和安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，NO可有效減少術(shù)后PAH危象，縮短機(jī)械通氣時(shí) 間；對(duì)于出現(xiàn)明確PAH的CHD術(shù)后患兒，使用較低劑量的NO能取得良好的效果； 而對(duì)于有PAH高危風(fēng)險(xiǎn)的CHD術(shù)后患兒，術(shù)后常規(guī)使用低劑量的 NO可降低PAH 危象風(fēng)險(xiǎn)并縮短術(shù)后康復(fù)時(shí)間，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)毒性作用。推薦意見7 :繼發(fā)于CHD的PAH，術(shù)前可使用低劑量NO （弱推薦，極低質(zhì)量）推薦說(shuō)明：對(duì)于左向右分流 CHD，由于肺動(dòng)脈長(zhǎng)期接受大量血流沖擊，可逐步 出現(xiàn)肺動(dòng)脈及肺靜脈內(nèi)膜增厚、肺血管網(wǎng)纖維化等變化，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈及肺靜脈高壓， 當(dāng)肺小動(dòng)脈肌

16、層增厚，肺血管阻力增高，肺動(dòng)脈壓力高于主動(dòng)脈壓力，出現(xiàn)艾森曼 格綜合征”時(shí)，即為手術(shù)禁忌證。在肺靜脈高壓時(shí)，NO可有效降低肺血管阻力，從而降低跨肺壓，但其最終能降低肺動(dòng)脈壓力，取決于肺靜脈壓升高的程度。部分合并 PAH的CHD患兒，NO吸入后可出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓降低，以此鑒別動(dòng)力性還是梗阻性 PAH，如屬于動(dòng)力性PAH，可以進(jìn)行心臟手術(shù)。需要注意的是，當(dāng)伴有肺靜脈梗阻、 二尖瓣狹窄和左心射血分?jǐn)?shù)減少時(shí)，使用 NO可能使肺動(dòng)脈壓力下降，肺靜脈回流增 加，從而導(dǎo)致肺淤血性肺水腫，進(jìn)一步惡化病情。推薦意見 8 :繼發(fā)于先天性膈疝(congenitai diaphragmatic hernia , CDH

17、)的 PAH (弱推薦，中等質(zhì)量)推薦說(shuō)明：CDH由于肺發(fā)育受限，常伴有肺發(fā)育不良，早期的生后立即手術(shù)治 療策略，被穩(wěn)定生命體征和延遲手術(shù)的策略所取代。NO治療PAH的機(jī)制復(fù)雜，其中可能與NO廣泛接觸肺血管床、改善肺部通氣/血流比例、改善氣體交換等作用有 關(guān)。由于肺末梢血管收縮、肺血管重構(gòu)、左心功能不全等，CDH可繼發(fā)PAH，出現(xiàn)嚴(yán)重PAH時(shí)可用NO治療，但此類患兒常伴有肺發(fā)育不良、肺毛細(xì)血管床發(fā)育不全 等因素，使NO療效較差。對(duì)于伴有左心功能不全者，NO后肺動(dòng)脈壓下降可導(dǎo)致體 循環(huán)血量急劇下降，使病情進(jìn)一步惡化，故伴有左心舒張功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎使用 NO。 目前僅在CDH患兒轉(zhuǎn)運(yùn)、ECMO應(yīng)用

18、前短期急救、肺膨脹及左室舒張功能恢復(fù)后推 薦使用NO。推薦意見9 :繼發(fā)于出生窒息的PPHN (強(qiáng)推薦，高質(zhì)量)推薦說(shuō)明：PPHN可繼發(fā)于圍產(chǎn)期窒息。圍產(chǎn)期窒息既可通過(guò)缺氧缺血直接下調(diào) 血管內(nèi)皮素/NO軸，造成肺血管收縮或影響生后肺動(dòng)脈正常舒張過(guò)程，也可通過(guò)影 響機(jī)體內(nèi)環(huán)境(酸中毒)和心室功能等因素促進(jìn) PPHN的發(fā)生。此外，圍產(chǎn)期窒息常 伴有胎糞吸入。胎糞吸入可直接抑制NO合成酶，以及誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(tumornecrosis factor , TNF )、白細(xì)胞介素(in terleukin , IL )-1、IL-6 等炎癥因子大量 生成，造成血管平滑肌收縮和增生。目前尚未檢索到僅由窒

19、息所致PPHN的臨床研究，窒息密切相關(guān)的MAS是造成 PPHN最常見的基礎(chǔ)性疾病。共有8項(xiàng)臨床RCT研究評(píng)價(jià)NO對(duì)窒息相關(guān)PPHN的 療效，共納入窒息密切相關(guān)PPHN患兒345例，研究結(jié)果均提示，吸入 NO可改善 氧合，防止病情惡化，避免ECMO的使用。推薦意見10 :繼發(fā)于先天性肺炎的PPHN （強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量）推薦說(shuō)明：先天性肺炎與宮內(nèi)感染（臨床常用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)“絨毛膜羊膜炎”）密切 相關(guān)。宮內(nèi)感染通常由定植于生殖道的細(xì)菌上行性感染所致，由血源播散所致的絨毛 膜羊膜炎臨床上較為少見。宮內(nèi)感染顯著增加新生兒早發(fā)型敗血癥和先天性肺炎的風(fēng) 險(xiǎn)。全身以及肺臟局部感染時(shí)，大量炎癥因子生成以及肺實(shí)質(zhì)病變

20、造成機(jī)體缺氧、酸 中毒，通過(guò)多種機(jī)制造成肺血管收縮，PPHN形成進(jìn)一步加重缺氧，形成惡性循環(huán)。 目前共有8項(xiàng)關(guān)于NO救治先天性肺炎導(dǎo)致PPHN的RCT研究，結(jié)果均提示NO可 改善氧合，避免病情進(jìn)一步惡化，避免 ECMO的使用。03NO 吸入治療的使用方法推薦意見11 :二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2 ）濃度控制標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)測(cè)：在吸入NO治療過(guò)程中，NO2的濃度應(yīng)盡可能低，一般要求在吸入氧濃度為 60%、NO為 40 ppm時(shí)，NO2不超過(guò)1.0 ppm （強(qiáng)推薦，高質(zhì)量）推薦說(shuō)明：在吸入NO治療的過(guò)程中，NO可與氧氣反應(yīng)產(chǎn)生N02,過(guò)多的NO2會(huì) 與水反應(yīng)生成硝酸，對(duì)機(jī)體造成損

21、害，因此在NO治療過(guò)程中要避免產(chǎn)生過(guò)多的 NO2。 按照職業(yè)安全與健康行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（OSHA），環(huán)境保護(hù)要求工業(yè)排出NO2氣體的濃度應(yīng) 5 ppm，但到達(dá)人體內(nèi)特別是肺組織的 NO2濃度應(yīng)盡可能減小。美國(guó)國(guó)立職業(yè)安全 與健康研究所（NIOSH ）規(guī)定，吸入前NO21 ppm，以降低NO2對(duì)人體的損害。 英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生行政部門規(guī)定，呼吸管道內(nèi)的NO2濃度不應(yīng)超過(guò)0.5 ppm。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA ）出版的NO輸送設(shè)備和分析指南指出，NO醫(yī)用治療儀 在進(jìn)入市場(chǎng)前，其NO2濃度在吸入氧濃度為60%、NO為40 ppm時(shí)，不應(yīng)超過(guò)1.0 ppm，并用標(biāo)簽注明。但用于新生兒治療的 NO濃度一般不超

22、過(guò)20 ppm。NO -般 使用不銹鋼瓶?jī)?chǔ)存，用氮?dú)庾髌胶鈿猓匆缘獨(dú)鉃榈讱猓渲脻舛纫话銥?00 - 1 000 ppm為宜。使用前NO和NO2傳感器均進(jìn)行零點(diǎn)及標(biāo)準(zhǔn)氣體定標(biāo)（NO為84.7x10-6 ; NO2為10.4 x10-6）o治療過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)吸入 NO和呼出NO2濃度。推薦意見12 : NO治療氣體的輸送：與呼吸機(jī)聯(lián)用，將 NO標(biāo)準(zhǔn)氣體通過(guò)治療儀的 輸氣管道與呼吸機(jī)供氣管道混合，形成 NO治療氣體（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量） 推薦說(shuō)明：NO氣體的輸送大都是通過(guò)呼吸機(jī)實(shí)現(xiàn)的，也包括無(wú)創(chuàng)通氣模式。根據(jù) NO氣體輸送系統(tǒng)的不同，將NO治療儀分為呼吸機(jī)聯(lián)用式、呼吸機(jī)一體式及獨(dú)立便 攜式3大類。

23、這3種類型的NO治療儀基本都包括NO輸送系統(tǒng)、NO/NO2濃度監(jiān) 測(cè)系統(tǒng)、報(bào)警系統(tǒng)、數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)、輸入輸出系統(tǒng)和電源等。輸送系統(tǒng)是保證NO標(biāo)氣能夠按照預(yù)設(shè)的通氣方式和濃度安全地輸送到患者體內(nèi)， 包括NO標(biāo)氣和呼吸機(jī)供 氣的混合。NO氣體與呼吸機(jī)供氣在患者回路混合后供患者吸入治療。目前臨床最常 用的是呼吸機(jī)聯(lián)用式NO治療儀，在呼吸機(jī)患兒管道回路的供氣端，近呼吸機(jī)和濕化 器之間將NO氣體接入，在供氣回路中混合均勻，近患兒氣道三通接口處連續(xù)取樣檢 測(cè)。呼吸機(jī)一體式NO治療儀是指將NO輸送系統(tǒng)和呼吸機(jī)的輸送系統(tǒng)整合在一起， 運(yùn)行起來(lái)和呼吸機(jī)類似。便攜式 NO治療儀的最大特點(diǎn)是輸送系統(tǒng)不依賴于呼吸機(jī)，

24、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，體積小，易操作，主要適用于野外急救和轉(zhuǎn)運(yùn)途中。推薦意見13 :NO吸入濃度：對(duì)于足月兒和晚期早產(chǎn)兒，建議起始治療濃度20 ppm。 并根據(jù)治療效果進(jìn)行調(diào)整，最大劑量不超過(guò) 20 ppm （強(qiáng)推薦，高質(zhì)量） 推薦說(shuō)明：雖然NO有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系，但吸入濃度越大，相應(yīng)的毒副作用越 明顯。NO的確切劑量需根據(jù)疾病的性質(zhì)及患兒吸入后的反應(yīng)而定。考慮到NO和NO2的潛在毒性作用，應(yīng)盡可能用較小的劑量達(dá)到臨床所需目的。 以NO最低有效濃 度為治療原則，在治療中逐漸降低 NO濃度至12 ppm，避免不良反應(yīng)。美國(guó)FDA 于1999年批準(zhǔn)，NO可用于治療除CDH外的足月或晚期早產(chǎn)兒低氧血癥性呼吸

25、衰 竭，NO可以減少足月或晚期早產(chǎn)兒需要 ECMO概率，且不造成遠(yuǎn)期的神經(jīng)系統(tǒng)損 害。鑒于低濃度NO吸入療效不佳會(huì)降低高濃度NO的敏感性，所以建議起始治療濃 度為20 ppm。兩個(gè)大型多中心RCT研究建議，以20 ppm開始，每4小時(shí)將NO 降低5 ppm ,NO的需求在治療24 h后減少，治療96 h后停止NO治療。一項(xiàng)Meta 分析提示，NO治療起始濃度為20 ppm時(shí)，對(duì)足月或晚期早產(chǎn)兒低氧血癥性呼吸衰 竭有效。推薦意見14 : NO撤離應(yīng)逐漸降低濃度至1 ppm或更低（強(qiáng)推薦、高質(zhì)量）推薦說(shuō)明：在PPHN血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度60 mmHg （ SpO20.90 ）持續(xù)超

26、過(guò)60 min，或OI 10 ppm , 突然撤離時(shí)會(huì)出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象。這種快速降低的氧合作用與PAH的反彈有關(guān)，也叫NO 撤離低氧性反跳現(xiàn)象。NO在停藥前將濃度逐漸降至1 ppm或更低，可減少這種反 跳現(xiàn)象的發(fā)生。但有研究指出，在NO濃度降至1 ppm后直接撤離，也會(huì)出現(xiàn)PaO2 下降的情況，而在最終撤離前提高 FiO2或口服磷酸二酯酶制劑（西地那非）可改善 這種低氧反跳現(xiàn)象。因此，美國(guó)呼吸治療協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南推薦，在NO撤離前應(yīng)將其濃度逐漸下降至1 ppm或更低，并在完全撤離前提高FiO2。目前尚無(wú)固定的NO撤離模式?？蓞⒖挤桨笧椋夯純号R床狀況好轉(zhuǎn)（FiO2下降 至60%以下，PaO2可維持在60 - 80 mmHg ）后，以每4小時(shí)減少5 ppm的速度 減至5 ppm ,再以每4小時(shí)減少l ppm的速度減至l ppm ,此時(shí)患兒氧合狀態(tài)仍穩(wěn) 定（FiO260 mmHg ），可最終撤離。如果在下調(diào) NO劑量的過(guò)程中 出現(xiàn)反跳性低氧（SpO2下降5% , Fio2需增加0.15來(lái)維持PaO260 mmHg ）, 需把NO劑量恢復(fù)至下調(diào)前水平，待患兒臨床狀況進(jìn)一步改善后在24-48 h內(nèi)撤離。 對(duì)于NO治療無(wú)效的患兒