穩(wěn)定性冠心病患者需要積極降脂治療-胡大一課件

1、依托循證，回歸實踐穩(wěn)定性冠心病患者需要積極降脂治療胡 大 一 教授北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S動脈粥樣硬化：全身性、進展性疾病斑塊進展過程：傳統(tǒng)的基于動脈造影的模型Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定性心絞痛 不穩(wěn)定斑塊的進展過程 穩(wěn)定斑塊的進展過程不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血

2、栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄ACS臨床上的冠心病類型不穩(wěn)定型心絞痛急性心肌梗死（有或無ST段抬高）心源性猝死穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史*有冠脈血運重建病史*在TNT研究中，指1個月前有心肌梗死病史或有冠脈血運重建病史王吉耀等，7年制規(guī)劃教材內(nèi)科學(xué)2003年版，P245，人民衛(wèi)生出版社LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 Framingham心臟研究：穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生心梗和猝死的風(fēng)險大男性心絞痛患者的心梗和猝死發(fā)生率 Circulaion. 1993;88:2548-2555.心梗和猝死發(fā)生率(%)從冠心病發(fā)病機制 看穩(wěn)定型心絞痛

3、患者的潛在心血管風(fēng)險ECG標志物氧需求增加心肌梗死因心絞痛惡化接受血運重建ST段改變Curr Opin Cardiol 21:492502.冠脈動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生破裂主要心血管終點死亡心血管終點因心絞痛住院生活質(zhì)量心肌缺血氧供減少Circulation 2004;110:928-933穩(wěn)定型心絞痛患者也會發(fā)生斑塊破裂235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和穩(wěn)定性心絞痛(SAP, n=113)檢測手段：IVUS用IVUS檢測，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個斑塊破裂的發(fā)生率31穩(wěn)定性冠心病 斑塊穩(wěn)定穩(wěn)定性CHD與ACS有共同的病理機制：動脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊破裂冠脈粥樣硬化A

4、CS急性心肌梗死不穩(wěn)定型心絞痛猝死穩(wěn)定性CHD穩(wěn)定型心絞痛嚴重狹窄需血運重建Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SACS住院患者中，近60%是既往已確診的冠心病患者趙冬，第六屆國際心臟病預(yù)防大會報告曾確診冠心病58北京，1994-2002年追本溯源，積極他汀治療穩(wěn)定斑塊，是改善ACS和穩(wěn)定性CHD患者預(yù)后的根本積極他汀治療穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431降低LDL-C抗炎癥抗氧化外膜脂質(zhì)核脂質(zhì)核外膜不穩(wěn)定斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測部位檢測手段隨訪時間斑塊改變P值立普

5、妥對照ESTABLISH1ACS20mg/d常規(guī)治療IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 GAIN6CHD平均32.5mg/d常規(guī)治療ICUS顯示斑塊穩(wěn)定TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進行了

6、“頭對頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5.7. 2007ACC會議摘要眾多研究表明立普妥能顯著穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊入選患者：冠心病需進行診斷性冠脈血管造影尋求臨床證據(jù)的患者冠心病的血管造影證據(jù)為任一冠狀

7、動脈發(fā)生1 處病變且管腔直徑縮小20%冠狀動脈左主支管腔直徑縮小50% IVUS檢查的血管（目標血管）至少有30mm管腔狹窄50%年齡為30-75歲REVERSAL：入選患者為穩(wěn)定性冠心病Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080篩選*阿托伐他汀80 mg/天普伐他汀40 mg/天REVERSAL：干預(yù)策略- 強化他汀治療 vs. 標準治療設(shè)計 前瞻、隨機、雙盲、多中心研究背景 美國34家社區(qū)及三級護理醫(yī)院雙盲期隨訪18個月進行 IVUS檢查*包括基線血管內(nèi)超聲 (IVUS)安慰劑導(dǎo)入期隨機分組654 例患者Steven E. Nissen,

8、et al.JAMA. 2004;291:1071-1080TNT研究：入選患者為穩(wěn)定性冠心病三類人群穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史有冠脈血運重建病史Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352TNT研究干預(yù)策略：阿托伐他汀80mg積極治療 vs 10mg 標準治療中位隨訪時間4.9年N=10001阿托伐他汀 80 mg/天阿托伐他汀 10mg/天有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)隨機、雙盲到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：冠心病死亡與

9、操作無關(guān)的非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中主要終點患者群Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀積極治療將LDL-C降至77mg/dL，進一步降低主要終點事件*主要終點事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性卒中LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要終點事件累積發(fā)生率時間(年)阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P3ULN

10、0.21.2研究者認為，對于上述患者來說，沒有與阿托伐他汀直接相關(guān)的原因（總計5個病例分別由于創(chuàng)傷、敗血癥、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因?qū)е拢〢E = 不良反應(yīng); AST = 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ALT = 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ULN = 正常上限阿托伐他汀積極治療：臨床獲益增加的同時，不增加安全性方面的風(fēng)險LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,3522008 ESC:TNT-CV Burden亞組分析：阿托伐他汀積極治療使冠心病患者長期持續(xù)獲益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的TNT研究，和大多數(shù)心血管終點研究一樣，只評估了患者發(fā)生

11、首次心血管事件的時間，因此可能無法完全顯示強化降脂治療的總體臨床益處。冠心病患者常常發(fā)生不止一次的心血管事件，因此這項亞組分析非常重要。 Dr. John La Rosa (紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心主任和醫(yī)學(xué)教授) 首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR (%)P值比值比（95%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 01.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好2009 ACC :TNT-65歲 CV Burden亞組 ：阿托伐他汀積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險首次心血管事件

12、第三次心血管事件所有心血管事件相對風(fēng)險降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件Nanette Wenger et al. 2009 ACC會議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809IDEAL：基于4S結(jié)果，評估積極他汀治療使LDL-C降得更低能否更多獲益非致死性 MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療 vs 安慰劑34%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%常規(guī)治療 vs 安慰劑27%常規(guī)治療 vs

13、安慰劑26%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%？積極治療 積極治療 積極治療 積極治療 積極治療 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-138914年前，4S證實他汀對冠心病的二級預(yù)防作用，基于4S結(jié)果，IDEAL評估膽固醇降得更低能否更多獲益4S結(jié)果IDEALIDEAL基線LDL-C 4S終點LDL-C4S (5.4年)阿托伐 80 mgN=8,888辛伐他汀 20-40 mgN=4,444The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.

14、Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445安慰劑辛伐他汀 20-40 mgIDEAL (5.5年)190125122?LDL-C (mg/dl)LDL-C (mg/dl)IDEAL和4S的入選人群：都是穩(wěn)定性冠心病IDEAL：阿托伐他汀積極降脂使終點事件進一步降低非致死性 MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療 vs 安慰劑34%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%常規(guī)治療 vs 安慰劑27%常規(guī)治療 vs 安慰劑26%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%積極治療 vs.常規(guī)治療11%(P=0

15、.07)積極治療 vs.常規(guī)治療17%(P=0.02)積極治療 vs.常規(guī)治療16%(P0.001)積極治療 vs.常規(guī)治療16%(P0.001)積極治療 vs.常規(guī)治療23%(P0.001)The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445綜觀15年他汀針對CHD患者的循證證據(jù)：- 阿托伐他汀相關(guān)研究證實強化他汀治療使CHD患者更多獲益研究名稱完成時間干預(yù)阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2

16、005200520022004阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐80mg vs. 辛伐20-40mg阿托伐平均24mg vs. 常規(guī)阿托伐平均40mg vs. 常規(guī)辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mg vs. 安慰劑辛伐40mg vs. 安慰劑辛伐80mg vs. 辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mg vs 安慰劑普伐40mg vs 安慰劑氟伐LIPS2004氟伐80mg vs 安慰劑瑞舒伐TNT、IDEAL一致顯示強化降脂更多獲益SEARCH未能獲益，且肌肉不良事件顯著增加1. Modified from LaRosa JC, e

17、t al. N Engl J Med. 2005,352 2. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3. thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 4. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 6. Heart Protection Study Collaborat

18、ive Group. Lancet 2002; 360: 722 7. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 8. N Engl J Med 1998;339:1349-57 9. SACKS FM, et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-9 10. Saia F, et al. Am J Cardiol 2004;93:9295TNT, IDEAL影響了AHA/ACC和NKF指南的更新研究影響的指南對指南的影響ASCOTPROVE ITNCEP ATPIII更新高危和中等高?；颊週DL-C目標進一步降低，引入極高危概念：

19、極高?；颊週DL-C70mg/dl；中等高危LDL-C100mg/dl是可選擇目標TNTIDEALAHA/ACC(2006)慢性冠心病患者LDL-C70mg/dl是合理的CARDSADA(2007)年齡40歲的DM患者，無論基線LDL-C水平，均應(yīng)使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，LDL-C70mg/dl是可選擇的目標SPARCLAHA/ASA(2006)無冠心病的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者推薦強化降脂治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2.

20、Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39 2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美國FDA批準的阿托伐他汀的5個新適應(yīng)征 ASCOT-LLACARDSTNTMIRACLPROVE ITSPAR

21、CLIDEALALLIANCEGREACE中危 高危 極高危美國FDA批準了阿托伐他汀針對心臟病患者的5種新適應(yīng)征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性腦卒中； 某些類型心臟手術(shù)； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一個被FDA批準可用于此病的降膽固醇藥物）心絞痛美國立普妥產(chǎn)品說明書2008 ACC年會：ACC/ADA首次針對血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes CareJACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高危患者

22、包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高?；颊甙ǎ?)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化，CVD患者應(yīng)控制LDL-C在50mg/dL 動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有

23、關(guān)，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-1524治療目標值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)極高危: 1)急性冠脈綜合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危癥 2) 10年危險性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危險性5%

24、）危險等級中國心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁2007年中國成人血脂異常防治指南推薦： 冠心病患者的降脂治療要更積極堅持他汀足劑量治療，他汀獲益更多-2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）http:/www.whocc.no/atcddd/之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量辛伐他汀15 mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加立普妥20mg臨床常規(guī)治療劑量為患者提供更多心血管保護thyros VG et al. Curr Med Res Opi

25、n. 2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100小結(jié)1：穩(wěn)定性CHD患者包括穩(wěn)定型心絞痛、有MI的患者及有冠脈血運重建的患者穩(wěn)定性CHD 臨床常見，潛在風(fēng)險大，很多穩(wěn)定性CHD患者會發(fā)生急性MI和猝死穩(wěn)定性CHD患者應(yīng)積極他汀治療以穩(wěn)定斑塊，

26、減少事件循證證據(jù)是指導(dǎo)臨床的重要依據(jù)，臨床實踐中，要選擇循證證據(jù)最充分、高效、安全的他??！臨床實踐中，CHD患者應(yīng)如何選擇他汀積極治療？CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝

27、綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過400項臨床研究項目入選患者超過80,000名選擇循證證據(jù)最為廣泛、最強的他汀- 阿托伐他汀循證證據(jù)貫穿動脈粥樣硬化全程選擇符合指南強化降脂要求的他汀- 阿托伐他汀提供了無法超越的降脂療效藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.

28、BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.4. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 *FDA批準的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國最大劑量為20mg2#A to Z和SEARCH 研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用備受爭議3,4選擇安全性經(jīng)得起長期考驗的他汀-阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受回顧性觀察性隊列研究，219,429名無心血管病史患者，比較阿托伐他汀和辛伐他汀對患者心血管的影響。平均用藥時間-阿托伐 vs 辛伐：241.8天 vs 188.6天 （P0.001）平均隨訪時間-阿托伐 vs 辛伐：664.2天 vs 511.4天 （P0.001）Jacobson TA, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1316-1325避免CV事件的比例（%）0.9