穩(wěn)定性冠心病患者需要積極降脂治療-胡大一課件

1、依托循證，回歸實(shí)踐穩(wěn)定性冠心病患者需要積極降脂治療胡 大 一 教授北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周?chē)鷦?dòng)脈病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S動(dòng)脈粥樣硬化：全身性、進(jìn)展性疾病斑塊進(jìn)展過(guò)程：傳統(tǒng)的基于動(dòng)脈造影的模型Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死猝死穩(wěn)定性心絞痛 不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過(guò)程 穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過(guò)程不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂血

2、栓形成穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加管腔狹窄ACS臨床上的冠心病類型不穩(wěn)定型心絞痛急性心肌梗死（有或無(wú)ST段抬高）心源性猝死穩(wěn)定性冠心病穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史*有冠脈血運(yùn)重建病史*在TNT研究中，指1個(gè)月前有心肌梗死病史或有冠脈血運(yùn)重建病史王吉耀等，7年制規(guī)劃教材內(nèi)科學(xué)2003年版，P245，人民衛(wèi)生出版社LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352 Framingham心臟研究：穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生心梗和猝死的風(fēng)險(xiǎn)大男性心絞痛患者的心梗和猝死發(fā)生率 Circulaion. 1993;88:2548-2555.心梗和猝死發(fā)生率(%)從冠心病發(fā)病機(jī)制 看穩(wěn)定型心絞痛

3、患者的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)ECG標(biāo)志物氧需求增加心肌梗死因心絞痛惡化接受血運(yùn)重建ST段改變Curr Opin Cardiol 21:492502.冠脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生破裂主要心血管終點(diǎn)死亡心血管終點(diǎn)因心絞痛住院生活質(zhì)量心肌缺血氧供減少Circulation 2004;110:928-933穩(wěn)定型心絞痛患者也會(huì)發(fā)生斑塊破裂235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和穩(wěn)定性心絞痛(SAP, n=113)檢測(cè)手段：IVUS用IVUS檢測(cè)，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個(gè)斑塊破裂的發(fā)生率31穩(wěn)定性冠心病 斑塊穩(wěn)定穩(wěn)定性CHD與ACS有共同的病理機(jī)制：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊破裂冠脈粥樣硬化A

4、CS急性心肌梗死不穩(wěn)定型心絞痛猝死穩(wěn)定性CHD穩(wěn)定型心絞痛嚴(yán)重狹窄需血運(yùn)重建Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SACS住院患者中，近60%是既往已確診的冠心病患者趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告曾確診冠心病58北京，1994-2002年追本溯源，積極他汀治療穩(wěn)定斑塊，是改善ACS和穩(wěn)定性CHD患者預(yù)后的根本積極他汀治療穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431降低LDL-C抗炎癥抗氧化外膜脂質(zhì)核脂質(zhì)核外膜不穩(wěn)定斑塊研究研究人群干預(yù)措施檢測(cè)部位檢測(cè)手段隨訪時(shí)間斑塊改變P值立普

5、妥對(duì)照ESTABLISH1ACS20mg/d常規(guī)治療IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 GAIN6CHD平均32.5mg/d常規(guī)治療ICUS顯示斑塊穩(wěn)定TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退* 阿托伐他汀是唯一進(jìn)行了

6、“頭對(duì)頭”影像學(xué)研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5.7. 2007ACC會(huì)議摘要眾多研究表明立普妥能顯著穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊入選患者：冠心病需進(jìn)行診斷性冠脈血管造影尋求臨床證據(jù)的患者冠心病的血管造影證據(jù)為任一冠狀

7、動(dòng)脈發(fā)生1 處病變且管腔直徑縮小20%冠狀動(dòng)脈左主支管腔直徑縮小50% IVUS檢查的血管（目標(biāo)血管）至少有30mm管腔狹窄50%年齡為30-75歲REVERSAL：入選患者為穩(wěn)定性冠心病Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080篩選*阿托伐他汀80 mg/天普伐他汀40 mg/天REVERSAL：干預(yù)策略- 強(qiáng)化他汀治療 vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療設(shè)計(jì) 前瞻、隨機(jī)、雙盲、多中心研究背景 美國(guó)34家社區(qū)及三級(jí)護(hù)理醫(yī)院雙盲期隨訪18個(gè)月進(jìn)行 IVUS檢查*包括基線血管內(nèi)超聲 (IVUS)安慰劑導(dǎo)入期隨機(jī)分組654 例患者Steven E. Nissen,

8、et al.JAMA. 2004;291:1071-1080TNT研究：入選患者為穩(wěn)定性冠心病三類人群穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史有冠脈血運(yùn)重建病史Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352TNT研究干預(yù)策略：阿托伐他汀80mg積極治療 vs 10mg 標(biāo)準(zhǔn)治療中位隨訪時(shí)間4.9年N=10001阿托伐他汀 80 mg/天阿托伐他汀 10mg/天有CHD病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)隨機(jī)、雙盲到首次發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的時(shí)間：冠心病死亡與

9、操作無(wú)關(guān)的非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中主要終點(diǎn)患者群Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀積極治療將LDL-C降至77mg/dL，進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)事件*主要終點(diǎn)事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性卒中LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率時(shí)間(年)阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)P3ULN

10、0.21.2研究者認(rèn)為，對(duì)于上述患者來(lái)說(shuō)，沒(méi)有與阿托伐他汀直接相關(guān)的原因（總計(jì)5個(gè)病例分別由于創(chuàng)傷、敗血癥、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因?qū)е拢〢E = 不良反應(yīng); AST = 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ALT = 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; ULN = 正常上限阿托伐他汀積極治療：臨床獲益增加的同時(shí)，不增加安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,3522008 ESC:TNT-CV Burden亞組分析：阿托伐他汀積極治療使冠心病患者長(zhǎng)期持續(xù)獲益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的TNT研究，和大多數(shù)心血管終點(diǎn)研究一樣，只評(píng)估了患者發(fā)生

11、首次心血管事件的時(shí)間，因此可能無(wú)法完全顯示強(qiáng)化降脂治療的總體臨床益處。冠心病患者常常發(fā)生不止一次的心血管事件，因此這項(xiàng)亞組分析非常重要。 Dr. John La Rosa (紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心主任和醫(yī)學(xué)教授) 首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR (%)P值比值比（95%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 01.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好2009 ACC :TNT-65歲 CV Burden亞組 ：阿托伐他汀積極治療持續(xù)降低老年冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)首次心血管事件

12、第三次心血管事件所有心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件Nanette Wenger et al. 2009 ACC會(huì)議所有心血管事件定義為CHD死亡、非致死性MI、復(fù)蘇成功的心跳驟停、血管重建術(shù)、與手術(shù)相關(guān)的MI、心絞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院TNT研究中年齡65歲的穩(wěn)定性冠心病患者，n=3809IDEAL：基于4S結(jié)果，評(píng)估積極他汀治療使LDL-C降得更低能否更多獲益非致死性 MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療 vs 安慰劑34%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%常規(guī)治療 vs 安慰劑27%常規(guī)治療 vs

13、安慰劑26%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%？積極治療 積極治療 積極治療 積極治療 積極治療 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-138914年前，4S證實(shí)他汀對(duì)冠心病的二級(jí)預(yù)防作用，基于4S結(jié)果，IDEAL評(píng)估膽固醇降得更低能否更多獲益4S結(jié)果IDEALIDEAL基線LDL-C 4S終點(diǎn)LDL-C4S (5.4年)阿托伐 80 mgN=8,888辛伐他汀 20-40 mgN=4,444The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.

14、Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445安慰劑辛伐他汀 20-40 mgIDEAL (5.5年)190125122?LDL-C (mg/dl)LDL-C (mg/dl)IDEAL和4S的入選人群：都是穩(wěn)定性冠心病IDEAL：阿托伐他汀積極降脂使終點(diǎn)事件進(jìn)一步降低非致死性 MI所有冠脈事件主要冠脈事件所有心血管事件血管重建術(shù)常規(guī)治療 vs 安慰劑34%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%常規(guī)治療 vs 安慰劑27%常規(guī)治療 vs 安慰劑26%常規(guī)治療 vs 安慰劑37%積極治療 vs.常規(guī)治療11%(P=0

15、.07)積極治療 vs.常規(guī)治療17%(P=0.02)積極治療 vs.常規(guī)治療16%(P0.001)積極治療 vs.常規(guī)治療16%(P0.001)積極治療 vs.常規(guī)治療23%(P0.001)The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445綜觀15年他汀針對(duì)CHD患者的循證證據(jù)：- 阿托伐他汀相關(guān)研究證實(shí)強(qiáng)化他汀治療使CHD患者更多獲益研究名稱完成時(shí)間干預(yù)阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2

16、005200520022004阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐80mg vs. 辛伐20-40mg阿托伐平均24mg vs. 常規(guī)阿托伐平均40mg vs. 常規(guī)辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mg vs. 安慰劑辛伐40mg vs. 安慰劑辛伐80mg vs. 辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mg vs 安慰劑普伐40mg vs 安慰劑氟伐LIPS2004氟伐80mg vs 安慰劑瑞舒伐TNT、IDEAL一致顯示強(qiáng)化降脂更多獲益SEARCH未能獲益，且肌肉不良事件顯著增加1. Modified from LaRosa JC, e

17、t al. N Engl J Med. 2005,352 2. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3. thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 4. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389 6. Heart Protection Study Collaborat

18、ive Group. Lancet 2002; 360: 722 7. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 8. N Engl J Med 1998;339:1349-57 9. SACKS FM, et al. N Engl J Med 1996; 335:1001-9 10. Saia F, et al. Am J Cardiol 2004;93:9295TNT, IDEAL影響了AHA/ACC和NKF指南的更新研究影響的指南對(duì)指南的影響ASCOTPROVE ITNCEP ATPIII更新高危和中等高危患者LDL-C目標(biāo)進(jìn)一步降低，引入極高危概念：

19、極高?；颊週DL-C70mg/dl；中等高危LDL-C100mg/dl是可選擇目標(biāo)TNTIDEALAHA/ACC(2006)慢性冠心病患者LDL-C70mg/dl是合理的CARDSADA(2007)年齡40歲的DM患者，無(wú)論基線LDL-C水平，均應(yīng)使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，LDL-C70mg/dl是可選擇的目標(biāo)SPARCLAHA/ASA(2006)無(wú)冠心病的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者推薦強(qiáng)化降脂治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2.

20、Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39 2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美國(guó)FDA批準(zhǔn)的阿托伐他汀的5個(gè)新適應(yīng)征 ASCOT-LLACARDSTNTMIRACLPROVE ITSPAR

21、CLIDEALALLIANCEGREACE中危 高危 極高危美國(guó)FDA批準(zhǔn)了阿托伐他汀針對(duì)心臟病患者的5種新適應(yīng)征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性腦卒中； 某些類型心臟手術(shù)； 因心力衰竭住院；(立普妥是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)可用于此病的降膽固醇藥物）心絞痛美國(guó)立普妥產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)2008 ACC年會(huì)：ACC/ADA首次針對(duì)血脂控制發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes CareJACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高?；颊?/p>

22、包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高?；颊甙ǎ?)無(wú)糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無(wú)其它主要CVD危險(xiǎn)因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090對(duì)有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史2008年ACC/ADA共識(shí)：為防治動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者應(yīng)控制LDL-C在50mg/dL 動(dòng)物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，LDL-C降低的幅度與動(dòng)脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有

23、關(guān)，這進(jìn)一步支持了LDL-C“低一點(diǎn)，好一些”的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應(yīng)該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-1524治療目標(biāo)值 mg/dL（mmol/L)LDL-C80 (2.07)極高危: 1)急性冠脈綜合征 2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C100 (2.59)高危: 1) 冠心病或其等危癥 2) 10年危險(xiǎn)性10-15%LDL-C130 (3.37)中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%）LDL-C160 (4.14)低危:（10年危險(xiǎn)性5%

24、）危險(xiǎn)等級(jí)中國(guó)心血管病雜志2007年5月第5期390-413頁(yè)2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦： 冠心病患者的降脂治療要更積極堅(jiān)持他汀足劑量治療，他汀獲益更多-2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”（DDD系統(tǒng)）http:/www.whocc.no/atcddd/之前的規(guī)定日劑量新的規(guī)定日劑量辛伐他汀15 mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加立普妥20mg臨床常規(guī)治療劑量為患者提供更多心血管保護(hù)thyros VG et al. Curr Med Res Opi

25、n. 2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100小結(jié)1：穩(wěn)定性CHD患者包括穩(wěn)定型心絞痛、有MI的患者及有冠脈血運(yùn)重建的患者穩(wěn)定性CHD 臨床常見(jiàn)，潛在風(fēng)險(xiǎn)大，很多穩(wěn)定性CHD患者會(huì)發(fā)生急性MI和猝死穩(wěn)定性CHD患者應(yīng)積極他汀治療以穩(wěn)定斑塊，

26、減少事件循證證據(jù)是指導(dǎo)臨床的重要依據(jù)，臨床實(shí)踐中，要選擇循證證據(jù)最充分、高效、安全的他汀！臨床實(shí)踐中，CHD患者應(yīng)如何選擇他汀積極治療？CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝

27、綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名選擇循證證據(jù)最為廣泛、最強(qiáng)的他汀- 阿托伐他汀循證證據(jù)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化全程選擇符合指南強(qiáng)化降脂要求的他汀- 阿托伐他汀提供了無(wú)法超越的降脂療效藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.

28、BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.4. SEARCH Study Collaborative Group. 2008 *FDA批準(zhǔn)的瑞舒伐他汀最大使用劑量為40mg，中國(guó)最大劑量為20mg2#A to Z和SEARCH 研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用備受爭(zhēng)議3,4選擇安全性經(jīng)得起長(zhǎng)期考驗(yàn)的他汀-阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受回顧性觀察性隊(duì)列研究，219,429名無(wú)心血管病史患者，比較阿托伐他汀和辛伐他汀對(duì)患者心血管的影響。平均用藥時(shí)間-阿托伐 vs 辛伐：241.8天 vs 188.6天 （P0.001）平均隨訪時(shí)間-阿托伐 vs 辛伐：664.2天 vs 511.4天 （P0.001）Jacobson TA, et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12):1316-1325避免CV事件的比例（%）0.9