抗血小板藥的臨床選擇-幻燈課件

1、 抗血小板藥的臨床選擇中國醫(yī)學科學院血液學研究所李家增血小板的生理功能1. 黏附聚集2. 血小板因子 3（PF3）參與凝血過程3. 釋放活性物質4. 血塊回縮生 理 性 止 血 過 程限制血流血管收縮凝血酶纖維蛋白XIIVII血小板釋放（ ADP，TXA2，PAF，IP3 ）血小板聚集成栓膠原、微纖維血小板黏附血管期細胞期（初步止血）血漿期（加固止血）血管受損血管內皮細胞脫落酸中毒缺氧內毒素等 內皮細胞脫落內皮下膠原和基底膜血小板黏附聚集內皮下膠原和基底膜酸中毒、缺氧、內毒素等血小板動脈硬化斑塊形成 動脈斑塊內皮下膠原和基底膜血小板受體未激活的血小板接觸和聚集增長的血栓激活的血小板繼發(fā)黏附滾動

2、接觸黏附顆粒釋放擴展內皮細胞在內皮下vWF沉積膠原初期血小板黏附 血小板聚集血小板與血栓形成靜脈抗血小板藥阿昔單抗替羅非斑埃替巴肽奧扎格雷鈉伊洛前列素抗血小板藥的作用機制 環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達） ADP 受體抑制劑：氯吡格雷（波立維） 5 羥色胺受體抑制劑：沙格雷酯（安步樂克） 血小板 GPb / a 拮抗劑：阿昔單抗（abciximab）阿司匹林的抗血小板作用膠 原 5 羥色胺 ADP凝血酶 TXA 2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集aspirin阿司匹林抗性可能的原因原

3、 因分 析 方 法非順應性（noncompliance）血清TXB2與非類固醇抗炎藥相互作用血清 TX2（2 和 24h 標本）非血小板的 TXA2尿 TXMKawasaki,T. Stroke, 31, 591, 2000阿司匹林抗性 健康受試者 （n = 8）aspirin 324mg（服藥后 2 小時）血小板聚集Template IIR Bleeding TimeLight transmission （%）1008060402000.115膠原（g/ml）Non-Responders （n=3）Responders（n=5）無反應者Bleeding time （sec.）10008006

4、0040020001200有反應者BeforeAfterBeforeAfter阿司匹林有效的疾病及有效劑量疾 病每日最低有效劑量（mg）有高危的人75高 血 壓75穩(wěn)定性心絞痛75不穩(wěn)定性心絞痛75急性心梗160暫時性缺血和缺血性卒中50嚴重的頸動脈狹窄75急性缺血性卒中160噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用膠原 5 羥色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X 腸道吸收，肝臟代謝，2.2%2.4% 尿中排泄 服藥后 0.91.1 小時達到峰值，2 小時起效 半衰期為 7.27.5 小時 連

5、服 37 天后，達到穩(wěn)定濃度（0.080.11 mg / L） 停藥后作用可延續(xù)到 710 天，洗脫期長 氯吡格雷的藥代動力學氯吡格雷的臨床應用 適應證 缺血性腦卒中，MI，周圍血管病，PTCA，房顫，充血性心衰 CAPRIE 報告（19 000 例） ASA 降低心腦血管血栓病發(fā)生率 19 / 1 000 人 氯吡格雷降低心腦血管血栓病發(fā)生率 24 / 1 000 人 CLASSICS 報告 冠脈支架置入后，首要終點（出血，中性粒細胞數(shù)，血小 板數(shù)，非心臟病副作用而需停藥者）僅為 4.6%（噻氯匹啶 為9.1%）。而重大不良心臟事件（死亡、MI、靶血管血運重 建）氯吡格雷與噻氯匹啶相似氯吡格

6、雷抗性氯吡格雷副作用1. 常見出血，包括胃腸道出血、紫癜、鼻出血2. 中性粒細胞減少和血小板減少，有引起再生 障礙性貧血、TTP 的報道3. 胃腸道常見腹痛、消化不良、腹瀉、便秘等4. 斑丘疹、蕁麻疹等5. 頭痛、頭暈等西洛他唑的抗血小板作用 膠原 5 羥色胺 ADP 凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng) 腎上腺素 cAMPCa+抑制一次聚集同時抑制引起二次聚集的化學物質的釋放GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化XX腸道吸收，肝臟代謝，給藥 72 h 后 42.7% 尿中排泄作用快速（3.5 h 最強），3 h 達到最高血藥濃度。有效

7、 濃度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄（連續(xù)給予西洛他唑 4 d ，每日 2 次，未見血藥濃度蓄積上升）洗脫期短（伴隨血藥濃度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延長出血時間，不增加出血量西洛他唑的藥代動力學Kawamura K, et al. Arzneim-Forsch, 1985, 35 （II,7a）: 1149 西洛他唑的血管擴張作用 020406080100120140160131030100Mean + S.E.% Increase劑量 （mg）FA: Femoral Artery （股動脈）VA: Vertebral Artery （椎動脈）ICA: Internal Car

8、otid Artery （頸內動脈）CCA: Common Carotid Artery （頸總動脈）SMA: Superior Mesenteric Artery （腸系膜上動脈）RA: Renal Artery （腎動脈）n = 5 臨床應用 慢性動脈閉塞性疾病引起的缺血癥狀外周動脈閉塞性疾病心臟支架術后預防再狹窄預防腦卒中再復發(fā)不良反應 頭痛，頭暈，心悸，可見過敏反應，如皮疹等 西洛他唑的臨床應用和不良反應西洛他唑用法和常規(guī)用量口服 50 100 mg 2 次 / 日西洛他唑預防卒中的研究結果（腦梗塞再發(fā)作）No. of patients at risk:cilostazolplaceb

9、o52652642146636440332736428429724826421923217420415117712915510311678963864291.000.950.900.850.80100200300400500600700800900100011001200Event-free Rate0Days to eventcilostazolplacebo相對危險降低 : 41.7% （95% CI, 9.2- 62.5）p-Value : 0.015Gotoh F, et al. J Stroke & Cerebrovas Dis, 2000, 9(4)美國臨床試驗 CREST（19

10、個中心，706 例）P = 0.0021支架內再狹窄率西洛他唑對照組0%DS22.01%34.08%西洛他唑預防支架術后再狹窄的作用病變節(jié)段再狹窄率 40%DS0%DSn = 259n = 267P = 0.007820.85%31.06%n = 259n = 264RRR 35.4 %，95% CI 32.040.3RRR 32.9 %，95% CI 29.636.6西洛他唑對照組 40%DS4.36.610.25.417.48.312.719.902468101214161820base lineASACLOPCILOASA+ CLOPASA+ CILOCLOP+ CILOASA+ CLO

11、P+ CILO* +* +* +出血時間PAD患者單一或聯(lián)合用藥對出血時間的影響* P 0.05 vs. Baseline+ P 0.05 vs. ASAJ Vascular Surg, Oct. 2003n = 22*（分）沙格雷酯的抗血小板作用膠 原 5 羥色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X沙格雷酯 藥代動力學 胃腸吸收，1.5 h 達到峰值，持續(xù) 46 h，12 h 后 有回復傾向，尿中排泄臨床應用 用于慢性動脈閉塞癥不良反應 皮疹，惡心，胃灼感，胃腸道出血沙格雷酯的藥代動力學

12、和臨床應用安步樂克的用法和常規(guī)用量口服 100mg， 3 次 / 日阿昔單抗的抗血小板作用膠 原 5 羥色胺 ADP凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X 藥代動力學 藥后 10 min 抑制血小板聚集，4 h 完全抑制 24 h 回升，48 h 恢復到基礎水平的 35%臨床應用 適用于 PCI、24 h 內作 PCI 的頑固性不穩(wěn)定性 心絞痛和非 Q 波心肌梗死不良反應 出血，血小板減少，產生人抗嵌合體抗體 （可在半年內消失）阿昔單抗的藥代動力學和臨床應用聯(lián) 合 用 藥氯吡格雷 阿司匹林西洛他唑

13、阿司匹林多種藥物的抗血小板作用Signal Transduction Therapyplatelet lkeda Y, et al. Arzneim Forsch / Drug Res,1987, 37: 563西洛他唑與阿司匹林、噻氯匹啶抗血小板作用的比較CATCTCATCATA100500-30ADP膠 原腎上腺素花生四烯酸*C cilostazol 200 mg / dA aspirin 500 mg / d T ticlopidine 300 mg / d * P 0.05受試者：9 名腦血栓患者 服藥期間：1 周交 叉 雙 盲（2 mmol / L）（2 mg / ml）（1 mg

14、/ ml）（200 mg / ml）血小板聚集抑制率（%）ADPCollagenEpmephrineArchidonic AcidASABefore42.3(24.7)68.8(12.4)37.3(23.6)58.3(8.0)After22.6(12.9)*30.8(18.5)*6.6(6.0)*30.3(19.9)*ClopidogrelBefore47.6(8.0)69.8(5.7)38.5(5.2)62.8(8.8)After9.6(9.4)*59.2(7.2)7.0(6.5)*39.6(17.5)*CilostazolBefore49.6(14.5)74.2(10.8)40.3(11.

15、0)63.6(9.8)After22.7(17.0)*46.8(14.9)*9.3(5.4)*36.3(15.4)* * * * * * * * * * * * * :P0.01, *:P0.05A randomized crossover coparative study of aspirin,cilostazol and clopidogrel in normal control:Analysis with quantitative bleeding time and platelet aggregation testASA:300mg/d Clopidogrel:75mg/d Cilos

16、tazol:200mg/d n = 12Joosng-Seok Kim,MD; The Catholic University of KoreaJournal of Clinical Neuroscience（2004）11（6），600-602口服血小板 GPb / a 拮抗劑xemilcfibanorbofibansibrafibanlotrafibanroxifiban靜脈注射血小板 GPb / a 拮抗劑abciximabeptifibatide（integrilin）aggratat（tirofiban）三種抗血小板 GPb / a 藥的比較 項 目abciximabeprifiba

17、bidetirofiban結 構抗體片斷環(huán)狀6肽酪氨酸衍生物劑 量0.25mg/kg/ bolus+0.125g/kg/min輸注180g/kg bolus+2 g/kg/min輸注0.4g/kg/min輸注30分+0.1g/kg/min輸注排 出多因素腎腎腎功不良時的劑量慎用肌酐4mg/dl需減量肌酐30ml/min時減量伴發(fā)血小板減少必須計數(shù)血小板無或很少無或很少（但應監(jiān)測血小板）有關ACSCAPTUREGUSTO=IV ACSPURSUITPRISMPRISM-PLUSFDA僅在高危患者18h內準備做PCI批準用于ACS批準用于ACS其他抗血小板藥產 品抗血小板機制血管效應腺嘌呤環(huán)化酶激活劑（如 PGI2 類似物）cAMP擴張血管鳥嘌呤環(huán)化酶激活劑（如 NO 供體）cAMP擴張血管磷酯酶 II 抑制劑（如 雙嘧達莫）cAMP擴張血管5 HT 拮抗劑（如 ketanserin）血清素引起的聚集擴張血管PAF 拮抗劑PAF 引起的聚集不定TXA2 合成酶抑制劑TXA2下降不定抗血小板藥的適應證 預防動脈血栓形成：心肌梗死，腦卒中 PCI，PTCA 不穩(wěn)定心絞痛 周圍動脈閉塞癥等 出血性疾病 有出血灶，如胃潰瘍