彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤

1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院曹軍寧中華醫(yī)學(xué)會(huì)惡性淋巴瘤CME第1頁(yè)概述彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）成人淋巴瘤中最常見(jiàn)一個(gè)類(lèi)型歐美國(guó)家約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亞洲國(guó)家占NHL大于40%第2頁(yè)臨床特點(diǎn)可發(fā)生于任何年紀(jì)，老年人多見(jiàn)，中位發(fā)病年紀(jì)60-64歲男性稍多于女性經(jīng)典臨床表現(xiàn)：快速增大無(wú)痛性腫塊B癥狀：1/3骨髓累及：16%腫瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)，約1/3淋巴結(jié)外首發(fā)病灶結(jié)外病灶常見(jiàn)于：胃腸道、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)第3頁(yè)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)含有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性腫瘤 WHO分類(lèi)中DLBCL可包含中心母細(xì)胞型免疫母細(xì)胞

2、型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞型間變細(xì)胞型漿母細(xì)胞型表示ALK全長(zhǎng)型亞型對(duì)臨床治療和預(yù)后沒(méi)有明確意義，WHO分類(lèi)中將其歸為一類(lèi)第4頁(yè)免疫組織化學(xué)經(jīng)典免疫組化表示：CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3-分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc第5頁(yè)國(guó)際預(yù)后指數(shù) IPI 年紀(jì)調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù) aaIPI全部患者： 年紀(jì)60 LDH正常值 PS 24 或期 結(jié)外累及1個(gè)部位IPI評(píng)分： 低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-560患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI評(píng)分: 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3IPIInterna

3、tional Prognostic Index aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index第6頁(yè)侵襲性NHL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）第7頁(yè)侵襲性NHL國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）各組化療CR率和5年生存率分別為低度組：87%和73%低到中度組：67%和51%中到高度組：55%和43%高度組：44%和26%第8頁(yè)NCCN指南-局限期（I-II期）治療標(biāo)準(zhǔn)第9頁(yè)I-II期：化療+放療 VS 單化療SWOG 873675%DLCLI+IE（大腫塊）II+IIE（非大腫塊）隨機(jī)分組8CHOP (201pts)3CHOP+RT (200pts) Miller

4、 TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26. 第10頁(yè)5年無(wú)進(jìn)展生存率CHOP: 64%CHOP+RT: 77%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第11頁(yè)5年生存率CHOP: 72%CHOP+RT: 82%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第12頁(yè)Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第13頁(yè)I-II期：化療+放療 VS 單化療ECOG1484

5、I（大腫塊）IEII, IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorning S, JCO Vol 22(15) ,: 3032-3038 第14頁(yè)(A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients. Horning S, JCO Vol 22(15) ,: 3032-3038總生存率無(wú)差異第15頁(yè)NCCN指南-局限期（I-II期）治療標(biāo)準(zhǔn)第16頁(yè)NCCN指南-廣泛期（III-IV期）治療標(biāo)準(zhǔn)第17頁(yè)

6、CHOP對(duì)比各種方案治療侵襲性淋巴瘤總生存率比較Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年 患者 死亡 3年生存預(yù)測(cè)CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率 (%)第18頁(yè)DLBCLCD20第19頁(yè)CHOP利妥昔單抗: 初治侵襲性淋巴瘤 (GELA研究)隨機(jī)CHOP x 8 周期(每3 周) R + CHOP x 8周期 (在CH

7、OP療程第一天使用)美羅華 375mg/m2 i.v. day 1環(huán)磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1長(zhǎng)春新堿 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1強(qiáng)松 40mg/m2 p.o. days 15 侵襲性 NHL ( 85%為DLBCL) IIIV期60-80 歲未接收過(guò)治療Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10第20頁(yè) CHOP R+CHOP 患者數(shù) 202 199年紀(jì) 平均 69 69分期 III-IV 79% 80%體力情況 1 2

8、2% 17%LDH 升高 65% 67%巨大腫塊 30% 32%骨髓受累 28% 28% CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coffier et al. N Eng J Med ;346:235第21頁(yè)CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69% CHOP利妥昔單抗(GELA研究)806040200美羅華-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10第22頁(yè) 5

9、年隨訪58% 45% 年 0 1 2 3 4 559% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔單抗(GELA研究)生存率 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10R-CHOPCHOP第23頁(yè) 3/4度不良反應(yīng) R+CHOP(%) CHOP(%)發(fā)燒 2 5感染 12 20心臟 8 8神經(jīng) 5 9肺 8 11肝 3 5 CHOP利妥昔單抗(GELA研究)Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et

10、 al. JCO Vol.23;1-10Coffier et al. N Eng J Med ;346:235第24頁(yè)初治 DLBCL18-60 歲IPI 0,1II-IV期I期大包塊6 x 類(lèi)CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 類(lèi)CHOP (CHEMO)+ R+ 30-40 Gy (Bulk, E)隨機(jī)類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗治療初治DLBCL (MInT研究) Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)第25頁(yè)平均年紀(jì) 47 47組織分型 (%) DLBCL 87 86 其它 13 14大包塊

11、(%) 48 50B癥狀 (%) 26 24 結(jié)外病灶 (%) 35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)第26頁(yè) CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %Chemo(n=410)R-Chemo(n=413) Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(

12、MInT研究)第27頁(yè)Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)* (%)CR/CRu 68% 86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治療期間死亡1%1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)* 可評(píng)定患者類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)第28頁(yè)p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al.

13、Lancet Oncol ;7:379-913年總生存類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)第29頁(yè)p 0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040無(wú)事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol ;7:379-913年無(wú)事件生存類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究)第30頁(yè) Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)類(lèi)CHOP方案利妥昔單抗(MInT研究) 不良反應(yīng) (%)第31頁(yè)隨機(jī)2 x 2

14、 析因設(shè)計(jì)6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)61-75歲初治 I-IV期 侵襲性NHL劑量密度研究NHL-B2第32頁(yè)劑量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR n(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1

15、.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治療相關(guān)死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641第33頁(yè)劑量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.40.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104

16、:634-641第34頁(yè)Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641Figure 1. Event-free survival in the NHL-B2 trial第35頁(yè)Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641F

17、igure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial第36頁(yè) CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14 P Leukocytopenia 72.1 70.1 94.4 92.4 .001 Thrombocytopenia 4.7 15.1 28.4 50.8 .001 Anemia 12.5 19.5 28.7 45.1 .001 Infection 8.0 10.6 13.2 24.1 .001 Mucositis 0.0 7.1 4.9 14.3 .001 Cardiac toxicity 3.4 4.7 3.7 5.0 .871

18、Neurologic toxicity 3.4 3.6 6.1 4.3 .617 Renal toxicity 1.1 0.0 0.6 0.6 .756 Lung toxicity 4.0 4.7 3.0 6.2 .560 Nausea or vomiting 8.0 13.5 9.7 15.4 .126 WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-64

19、1第37頁(yè)隨機(jī)2 x 2 析因設(shè)計(jì)6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)18-60歲侵襲性NHLLDH正常劑量密度研究NHL-B1Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:626-633第38頁(yè)Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreun

20、dschuh, M. et al. Blood ;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol第39頁(yè)老年DLBCL 隨 機(jī)CHOPR-CHOP有效患者 隨 機(jī)R維持觀察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann， J Clin Oncol. Jul 1;24(19):3121-7. 第40頁(yè)R維持 vs 觀察3年FFS :R-CHOP 53%CHOP 46% p=0.042次隨機(jī)后2年FFSR維持 76%觀察 61% p=0.009Habermann， J Clin Oncol. Jul 1;24(19):3121-7第41頁(yè)FFS was prolonged