胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究

1、胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第1頁目錄IGF-發(fā)覺IGF-結(jié)構(gòu) Click to add title in here 1234IGF-生物學(xué)功效 IGF-分泌調(diào)整IGF-應(yīng)用5胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第2頁GH血清能刺激S滲透體外培養(yǎng)軟骨中GH沒有作用培養(yǎng)液GH本身不能直接刺激軟骨生長(zhǎng)，而是經(jīng)過一個(gè)“硫酸化因子”起作用無垂體一. IGF-發(fā)覺1957年Salmon和Daughaday胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第3頁一. IGF-發(fā)覺 1963年Froesh等發(fā)覺血清中對(duì)肌肉和脂肪細(xì)胞胰島素樣作用只有小個(gè)別被胰島素抗血清抑制，剩下不被抑制胰島素樣活性可溶于酸化乙醇中，并

2、命名為NSILAS即不被抑制胰島素樣活性(nonsuppressible insulin-like activity)。 1972年P(guān)ieron和Temin從牛血清中純化出一個(gè)能刺激細(xì)胞分裂因子，命名為“增殖刺激活性”。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第4頁一. IGF-發(fā)覺 在上述三個(gè)試驗(yàn)完成后，大家發(fā)覺了上面三種物質(zhì)所含有不可抑制胰島素樣活性及生長(zhǎng)刺激作用。伴隨分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，1978年大家純化了兩種形式NSILA(、)并發(fā)覺其結(jié)構(gòu)與胰島素原相同，分別命名為胰島素樣生長(zhǎng)因子、(IGF、)以強(qiáng)調(diào)它們與胰島素結(jié)構(gòu)同源性。同時(shí)證實(shí)了“硫酸化因子”和“增殖刺激活性”與IGF為同一蛋白多肽家族IGFs

3、組員。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第5頁二. IGF-結(jié)構(gòu)IGFs家族IGFBPGH-IGF軸IGF-胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第6頁二. IGF-結(jié)構(gòu)IGFs家族： IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-、IGF-)、兩類特異性受體及六種結(jié)合蛋白組成。許多組織能夠合成、分泌IGFs，但循環(huán)中IGFs則主要是由肝臟分泌。IGFs生物學(xué)功效是經(jīng)過與特異性靶細(xì)胞表面受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。已發(fā)覺結(jié)構(gòu)完全不一樣兩種IGF受體：IGF-受體和IGF-受體(即甘露糖-6磷酸受體)分別又稱型受體，型受體。 胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第7頁IGFBP： IGFs與其它生長(zhǎng)因子不一樣，在細(xì)胞外液、細(xì)胞培養(yǎng)液中都與特異性

4、結(jié)合蛋白(Binding Proteins,BPs)結(jié)合，以無活性復(fù)合物形式存在。到當(dāng)前為止，已發(fā)覺6種IGFBP1，2，3，4，5，6，其特征性結(jié)構(gòu)組成了一個(gè)相關(guān)性分泌蛋白家族，均為低分子肽類，50%結(jié)構(gòu)相同。它們與兩種IGF都具高親和力，而不與胰島素結(jié)合。正常情況下，IGF與其結(jié)合蛋白親和力大于或近似等于與其受體結(jié)合，加之高親和力受體低表示，使少許游離IGF與大量IGF/IGFBP復(fù)合物處于平衡狀態(tài)。二. IGF-結(jié)構(gòu)胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第8頁GH-IGF軸： IGFs合成與分泌受血液中生長(zhǎng)激素水平控制，循環(huán)中IGFs對(duì)GH分泌含有負(fù)反饋調(diào)整作用，從而形成了一個(gè)生長(zhǎng)激素胰島素樣生長(zhǎng)因

5、子軸（GH-IGF axis），對(duì)機(jī)體組織分化、增殖及物質(zhì)代謝含有主要調(diào)整作用。二. IGF-結(jié)構(gòu)胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第9頁二. IGF-結(jié)構(gòu) 胰島素在循環(huán)中濃度在pmol水平；IGF-在循環(huán)中濃度在nmol水平（人約為25nmol/L）。IGF-在人血清中濃度更高（約100nmol/L）。血中IGFs只1%左右是游離，其余都和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合，這種蛋白調(diào)整IGFs作用發(fā)揮。 一些IGFBP和胰島素樣生長(zhǎng)因子親和力要比IGF受體更強(qiáng)，因而可阻止IGFs作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP對(duì)IGFs親和力，增加游離IGFs濃度，這么IGFs和IGF受體結(jié)合也隨之

6、增加，其生物學(xué)作用便也增加。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第10頁IGF- ： IGF-是70個(gè)氨基酸單鏈多肽，分子質(zhì)量7649D，廣泛分布于卵巢、輸卵管、子宮內(nèi)膜和胎盤等組織中。血液中IGF-主要由肝細(xì)胞合成和分泌，是一個(gè)主要生長(zhǎng)刺激因子。IGF-經(jīng)過其類胰島素樣作用，促進(jìn)組織攝取葡萄糖，經(jīng)過增加細(xì)胞對(duì)氨基酸和糖原吸收，刺激糖異生和糖酵解進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪合成，其生物學(xué)活性主要受IGF-R及IGFBPs調(diào)整，在體內(nèi)IGF-經(jīng)過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌方式發(fā)揮生物學(xué)作用：調(diào)整物質(zhì)代謝；促進(jìn)生長(zhǎng)、免疫調(diào)整及參加神經(jīng)元保護(hù)和突觸重建等。二. IGF-結(jié)構(gòu)胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第11頁 IGF-和胰

7、島素原有50%序列相同。但和胰島素不一樣是，它在循環(huán)中仍保留對(duì)應(yīng)于胰島素C肽那個(gè)別，并有一延長(zhǎng)羧基端。IGF-和IGF-有70%序列相同。胰島素原二. IGF-結(jié)構(gòu)胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第12頁 GH是血液中IGF-濃度主要調(diào)整物。垂體切除后，血清中IGF- 濃度降至正常水平3%，而周圍組織中IGF- I降至12%79%，表明肝IGF-合成量顯著下降，肝臟對(duì)GH敏感性顯著高于其它組織，IGF表現(xiàn)出GH依賴。 盡管GH素是肝臟分泌IGF-主要調(diào)控者。然而肝臟GH受體數(shù)量是實(shí)現(xiàn)GH對(duì)IGF-調(diào)控確保。 對(duì)于家畜，外源性GH可經(jīng)過上調(diào)肝臟受體而提升IGF-濃度，促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。而禽類屬非生長(zhǎng)激素依

8、賴型，慢性注射GH并不提升血漿IGF水平和動(dòng)物生長(zhǎng)速度。三. IGF-分泌調(diào)整GH對(duì)IGF分泌影響胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第13頁 將IGF-引入絕食小鼠，使IGF-量與非絕食對(duì)照小鼠相當(dāng)，則絕食小鼠體重顯著降低，而注射GH沒有效果，表明營(yíng)養(yǎng)情況能夠直接影響IGF-合成與分泌。 牛血中IGF濃度與日糧營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入和營(yíng)養(yǎng)情況相關(guān)，血清中IGF- I短期改變主要由氨攝入量引發(fā)。IGF-濃度伴隨日糧酪 蛋 白 濃 度 增 加 （l0 2 500 mg/kgw0.75)而線性增加。 也有報(bào)導(dǎo)粗蛋白是影響血中IGF-濃度主要原因。低營(yíng)養(yǎng)水平能減弱IGF對(duì)GH 反應(yīng)，使IGF-不能正常受到GH調(diào)整。蛋白

9、質(zhì)不足(能量不變) 抑制IGF- I表示，年紀(jì)越小，抑制作用越強(qiáng)。氨基酸充分供給是肝臟IGF-基因表示必需條件。 研究發(fā)覺，伴隨日糧中蛋白質(zhì)濃度升高，脂肪組織中IGF-mRNA表示量升高，若用結(jié)合GH處理作用效果愈加顯著。而日糧蛋白質(zhì)對(duì)肝臟、骨骼肌IGF- mRNA無效果或效果不顯著。三. IGF-分泌調(diào)整營(yíng)養(yǎng)水平對(duì)IGF分泌影響胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第14頁 性激素并不直接促進(jìn)IGF分泌。然而可通過影響GH或其它激素間接影響IGF分泌。研究發(fā)覺，雌（甾）二醇（Oestradiol）處理牛GH分泌加強(qiáng)，GH受體數(shù)量增加，調(diào)整生長(zhǎng)軸對(duì)應(yīng)增加IGF-和IGF- 分泌，實(shí)現(xiàn)促生長(zhǎng)作用。這說明性激

10、素可經(jīng)過GH 對(duì)IGF調(diào)控實(shí)現(xiàn)促生長(zhǎng)作用。三. IGF-分泌調(diào)整性激素對(duì)IGF分泌影響胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第15頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與生長(zhǎng)發(fā)育IGF-與蛋白代謝IGF-與脂代謝IGF-與乳腺及泌乳IGF-與糖尿病IGF-與腫瘤胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第16頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF- I與生長(zhǎng)發(fā)育 IGF-作為一個(gè)主要有絲分裂原，在機(jī)體中主要作用是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化。IGF是動(dòng)物生長(zhǎng)直接調(diào)整物，能夠刺激各種細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和結(jié)締組織及骨髓產(chǎn)生。 妊娠小鼠缺乏IGF-和IGF- 時(shí)，仔鼠初生重降低40%，這種生前受阻可連續(xù)到成年期。而IGF-過分表示轉(zhuǎn)基因

11、小鼠，其肌肉和結(jié)締組織量顯著提升。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第17頁四. IGF-生物學(xué)功效 一定量IGF- 促進(jìn)大鼠 BMSCs 向成骨細(xì)胞分化。在成骨培養(yǎng)基中添加50200 ng/ml IGF-能夠促進(jìn)大鼠 BMSCs 向成骨細(xì)胞分化。并存在劑量反應(yīng)關(guān)系，其產(chǎn)生最大效應(yīng)濃度為 100200 ng/ml。（BMSCs：髓間充質(zhì)干細(xì)胞在骨髓中存在一個(gè)含有多向分化潛能干細(xì)胞。）IGF-對(duì) BMSCs 向成骨細(xì)胞分化影響和機(jī)制研究胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第18頁 PDGF與IGF-聯(lián)合應(yīng)用可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞DNA、膠原蛋白、堿性磷酸酶合成，對(duì)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化功效含有協(xié)同作用。 PDGF可間

12、接增加膠原蛋白合成，它是經(jīng)過刺激細(xì)胞增殖數(shù)目來增加膠原合成，而IGF-1是經(jīng)過提升1型膠原mRNA表示水平來增加成骨細(xì)胞膠原蛋白合成。 將PDGF用于體外培養(yǎng)牛骨組織中，發(fā)覺PDGF可增加膠原蛋白降解，而將PDGF與IGF-1聯(lián)合應(yīng)用，首先可加強(qiáng)成骨細(xì)胞膠原蛋白合成，另首先因?yàn)镮GF-存在可降低PDGF對(duì)膠原降減作用，從而維持骨膠原含量穩(wěn)定，增加骨膠原總量。 PDGF與IGF-聯(lián)合促進(jìn)了ALP合成，可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞由不成熟型向成熟型分化，這對(duì)骨基質(zhì)礦化以及骨折中硬骨痂形成含有主動(dòng)意義。（PDGF：血小板衍生生長(zhǎng)因子存在于各種組織中促細(xì)胞有絲分裂多肽生長(zhǎng)因子，能刺激各種細(xì)胞分裂增殖）（ALP：

13、堿性磷酸酶成熟骨細(xì)胞標(biāo)志之一，其活性高低可反應(yīng)成骨細(xì)胞成熟情況。）四. IGF-生物學(xué)功效血小板衍生性生長(zhǎng)因子（PDGF）與胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-對(duì)成骨細(xì)胞增殖及分化影響胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第19頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與蛋白代謝 早期研究顯示，蛋白性營(yíng)養(yǎng)不良患者，總是伴伴隨低水平IGF-。一樣，體外培養(yǎng)肝細(xì)胞，在氨基酸濃度只有正常20% 條件下培養(yǎng)，IGF-表示量只有正常對(duì)照二分之一。經(jīng)觀察，大鼠經(jīng)過12h和24 h蛋白限制，血清IGF-分別下降58%和66%。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第20頁四. IGF-生物學(xué)功效 IGF-合成作用顯著不一樣于胰島素。胰島素可抑制蛋白質(zhì)

14、降解，但不影響蛋白質(zhì)合成。GH則可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，不影響蛋白質(zhì)降解。IGF-在低濃度15 g/(kgh)還未影響到糖代謝時(shí)，就已對(duì)蛋白代謝產(chǎn)生了作用。所以，血清IGF-水平能夠反應(yīng)機(jī)體氮平衡改變。當(dāng)前，血清IGF-測(cè)定已被作為了解蛋白- 能量代謝一個(gè)指標(biāo)應(yīng)用于臨床。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第21頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與脂代謝 IGF-除能維持人體正常生長(zhǎng)發(fā)育外，還與脂質(zhì)代謝相關(guān)。1989年Salomom等發(fā)覺，GH缺乏患者，血清膽固醇(Tc)水平顯著升高，經(jīng)補(bǔ)充GH之后，血清Tc又顯著降低。該研究提醒，GH能夠調(diào)整Tc代謝。隨即認(rèn)識(shí)到，這除了GH本身作用以外，IGF-參加可能也是

15、一個(gè)主要原因。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，IGF-能顯著降低血清Tc水平。給健康人補(bǔ)充IGF-，血漿脂蛋白LD(a)、Tc、甘油三酯均顯著下降。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第22頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與乳腺及泌乳IGF可經(jīng)過對(duì)應(yīng)受體直接作用于乳腺。乳尤其是初乳中含有高濃度IGF-，這對(duì)乳腺最終分化完全、發(fā)育成熟與生成乳汁有決定性作用。IGF-強(qiáng)有力地刺激乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。乳腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌IGFBP，結(jié)合蛋白可能調(diào)控著IGF-活性。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第23頁四. IGF-生物學(xué)功效 奶牛產(chǎn)奶量取決于乳腺細(xì)胞數(shù)量及泌乳能力，IGF-能夠促進(jìn)奶牛乳腺細(xì)胞增殖、分化和調(diào)整泌乳功效，從而提升奶牛

16、產(chǎn)奶量。 IGF-mRNA表示在青春期和妊娠期顯著高于泌乳期和退化期，IGF-對(duì)維持乳腺上皮細(xì)胞增殖和存在起主要作用，尤其是在青春期和妊娠期。IGF-1在奶牛乳腺表示及其對(duì)乳腺上皮細(xì)胞泌乳功效影響胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第24頁四. IGF-生物學(xué)功效 添加外源性 IGF-能顯著促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞 IGF-R表示，并經(jīng)過IGF-R介導(dǎo)促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞增殖和-酪蛋白表示，其中以添加選取50g/mLIGF-作用48h檢測(cè)乳腺上皮細(xì)胞增殖為宜，以添加50g/mLIGF-I作用24h檢測(cè)最正確。 在導(dǎo)管形態(tài)發(fā)生青春期乳腺發(fā)育階段主要是乳腺產(chǎn)生局部IGF-起作用，即使缺乏來自內(nèi)分泌路徑IGF-，小鼠乳腺

17、導(dǎo)管分支也不受影響 。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第25頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與糖尿病 多年研究表明,糖尿病時(shí)存在生長(zhǎng)激素(GH) /胰島素樣生長(zhǎng)因子-(IGF-)軸異常,表現(xiàn)為循環(huán)中GH升高、IGF-水平低下,并伴有胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)改變,這些異常改變與胰島素缺乏、GH分泌調(diào)整紊亂、高血糖等相關(guān)。 1型糖尿病和控制不良2型糖尿病患者,普遍存在IGF-水平降低,這與肝臟GH抵抗相關(guān)。糖尿?。?GH 肝臟對(duì)GH抵抗 IGF- 對(duì)垂體GH分泌負(fù)反饋?zhàn)饔?GH過分分泌。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第26頁四. IGF-生物學(xué)功效 95%以上IGF-與IGFBP-3結(jié)合,

18、其余主要與IGFBP-和IGFBP-結(jié)合。IGF-、IGFBP-3與酸不穩(wěn)定亞單位(ALS)形成穩(wěn)定相對(duì)分子量為150 kD三聚體,該復(fù)合物是IGF-主要貯備方式,使其免受降解,延長(zhǎng)IGF-半衰期,調(diào)整抵達(dá)組織IGF-活性。所以, IGFBP-3對(duì)調(diào)整IGF-生物活性含有主要作用。肝臟IGFBP-3合成受GH、胰島素、IGF-、飲食等調(diào)整,其水平與IGF-呈正相關(guān)。 胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第27頁四. IGF-生物學(xué)功效 有研究發(fā)覺, 1型糖尿病患者ALS水平較正常人下降30%。所以,糖尿病時(shí)循環(huán)中IGFBP-3和ALS水平降低將使IGF-水平深入降低。1型糖尿病和控制不良2型糖尿病患者,

19、循環(huán)中IGFBP-1水平顯著升高,過多IGFBP-1多以磷酸化形式存在,磷酸化IGFBP-1與IGF-親和力較非磷酸化者高46倍,所以降低了游離IGF-水平,降低其生物活性,加重GH高分泌。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第28頁四. IGF-生物學(xué)功效胎盤中 IGF-1表示水平與妊娠期糖尿病巨大兒相關(guān)性研究 全球妊娠期糖尿?。ê?jiǎn)稱 GDM）：不一樣于1、2 型糖尿病，但其發(fā)病病因及機(jī)理與 2 型糖尿病有許多相同之處，指懷孕前并未患糖尿病，但懷孕期間首次出現(xiàn)或發(fā)生不一樣程度糖代謝異?，F(xiàn)象。 經(jīng)過檢測(cè) GDM 孕婦及非 GDM孕婦血清 IGF 含量，發(fā)覺 GDM 孕婦血清 IGF-水平顯著低于非 GD

20、M 組，但GDM 孕婦分娩新生兒臍血 IGF 含量卻高于非 GDM 母親分娩新生兒。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第29頁四. IGF-生物學(xué)功效 血清中 IGF-水平可能與 GDM 發(fā)生有著親密關(guān)系，母血和臍血中 IGF 是兩個(gè)互不相干系統(tǒng)，母血 IGF-不能經(jīng)過胎盤屏障，臍血中 IGF 可能直接由胎盤及胎兒本身產(chǎn)生。 IGF-水平增加可能與GDM 孕婦巨大兒形成親密相關(guān)，其機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：IGF-能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂，抑制細(xì)胞凋亡，這可能是巨大兒形成最主要機(jī)制；IGF-能加速糖原、脂肪及蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育；IGF-能影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)功效，降低胎盤對(duì)氨基酸需求而影響胎盤代謝，從而促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子的相關(guān)研究第30頁四. IGF-生物學(xué)功效IGF-與腫瘤