兒科遺傳代謝性疾病

1、兒科遺傳代謝性疾病第1頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一遺傳性疾病自1956年首次證實(shí)人體細(xì)胞含有46個染色體至今已經(jīng)40余年， 近年來，由于分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，使我們對遺傳性疾病的認(rèn)識由細(xì)胞水平進(jìn)入了分子水平，對眾多疾病的發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識，并在診斷、治療和預(yù)防方面開拓了新的途徑。第2頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一遺傳性疾病(遺傳病)是人體由于遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的改變所導(dǎo)致的疾病，在兒科臨床工作中比較常見，涉及范圍廣泛，雖然每種遺傳病的發(fā)病率都較低，但是由于其種類繁多，因此，總的罹患率不低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20-25%的人患有遺傳病或與遺傳相

2、關(guān)的疾病，且遺傳病和先天畸形已成為兒童死亡的主要原因之一。第3頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一遺傳性疾病可以分為三類:1.基因病 單基因遺傳病 多基因遺傳病 分子病 線粒體遺傳病2.染色體病3.體細(xì)胞遺傳病第4頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第二節(jié)染色體病第5頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一染色體病是因?yàn)橄忍煨匀旧w數(shù)目異常或(和)結(jié)構(gòu)畸變而形成的疾病，常造成機(jī)體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)功能障礙，又稱之為染色體畸變綜合征。第6頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一 正常受精卵是由各含一個染

3、色體組的精子和卵子結(jié)合而成，因此，受精卵發(fā)育形成的體細(xì)胞就具有分別來自父、母雙方的兩個染色體組，即23對染色體，稱為二倍體(diploid,2n),其中一對為性染色體，男性為XY，女性為XX。第7頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一 按照各對染色體的大小、著絲粒位置的不同，可將染色體分為 A-G 7個組，將一個細(xì)胞的全部染色體按標(biāo)準(zhǔn)配對排列進(jìn)行分析診斷，即是核型分析。第8頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第9頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第10頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第11頁，共47頁，2022

4、年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一（一）染色體畸變1.數(shù)目異常二倍體、多倍體 單體、三體 嵌合體2.結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔?、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體和等閉染色體等。斷裂的片段形成易位后，基因沒有缺失或增加的，稱為平衡易位，臨床無癥狀，但其子代易患染色體病。第12頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一（二）染色體畸變的原因1.母親受孕時(shí)年齡過大孕母年齡愈大，子代發(fā)生染色體病的可能性愈大，可能與母體卵子老化有關(guān)。2.放射線人類染色體對輻射甚為敏感，畸變率隨射線劑量的增高而增高。孕婦接觸放射線后，其子代發(fā)生染色體畸變的危險(xiǎn)性增加。第13頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星

5、期一3.病毒感染EB病毒、流行性腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒和肝炎病毒等都可以引起染色體斷裂，造成胎兒染色體畸變。4.化學(xué)因素許多化學(xué)藥物、農(nóng)藥和毒物都能導(dǎo)致染色體畸變。5.遺傳因素染色體異常的父母可能遺傳給下一代。第14頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一（三）染色體病的臨床特征1.常染色體病生長發(fā)育遲緩智能發(fā)育落后多發(fā)性先天畸形：內(nèi)臟畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮膚紋理改變。2.性染色體病一般沒有常染色體病嚴(yán)重，常伴有性征發(fā)育障礙或異常。第15頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一（四）染色體核型分析的指征1. 懷疑有染色體病者2.有多種先天畸形3.明顯生長發(fā)育

6、障礙或智能障礙4.性發(fā)育異常或不全5.孕母年齡過大、不孕或多次自然流產(chǎn)6.有染色體畸變家族史第16頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第17頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一一.21三體綜合征第18頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一21三體綜合征(又稱先天愚型或Down綜合征)屬常染色體畸變，是小兒染色體病中最常見的一種，活嬰中發(fā)生率約1/(600-800)。母親年齡愈大，本病的發(fā)病率愈高。第19頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【遺傳學(xué)基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制】細(xì)胞遺傳學(xué)特征是21號染色體呈三體型。機(jī)制：1.生殖細(xì)胞

7、在減數(shù)分裂形成配子時(shí)；2.受精卵在有絲分裂時(shí)，受理化因素影響，21號不能均勻分離到另一個細(xì)胞，使胚胎體細(xì)胞內(nèi)存在一條額外的21號染色體。第20頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【臨床表現(xiàn)】21三體綜合征患兒的主要表現(xiàn)為智能落后、生長發(fā)育遲緩、特殊面容和多發(fā)性畸形。第21頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一1.智能落后：有不同程度的智力低下。2.生長發(fā)育遲緩：身材矮小，頭圍小于正常，骨齡常落后于年齡，出牙延遲且常錯位；頭發(fā)細(xì)軟而較少。3.特殊面容：眼裂小，眼距增寬，雙眼外眥上斜，可有內(nèi)眥贅皮；鼻梁低平，外耳??；硬腭小，常張口伸舌，流涎多；頭小而圓，前囟大

8、且關(guān)閉延遲；頸短而寬。4. 皮紋特點(diǎn)5.多發(fā)性畸形第22頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一皮膚紋理特征有:通貫手；atd角增大;第4,5指橈側(cè)箕形紋增多;第5指只有一條指褶紋等。第23頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第24頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第25頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一atd角(atd angle) atd角位于掌中，它分別由指三叉a及d分頭與軸三叉t點(diǎn)用直線連接所構(gòu)成的夾角。t點(diǎn)越遠(yuǎn)atd角就越大。我國漢族普通人群的atd角平均為41度。第26頁，共47頁，2022年，5月20

9、日，2點(diǎn)55分，星期一第27頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一多發(fā)性畸形約50%患兒伴有先天性心臟病，其次是消化道畸形。先天性甲低及急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率高于正常人群；免疫功能低下，易患各種感染；外生殖器發(fā)育一般正常，但男孩可有隱睪，小陰莖，無生殖能力，女孩性發(fā)育延遲，少數(shù)可以生育。第28頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【實(shí)驗(yàn)室檢查】第29頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一按照核型分析可將21-三體綜合征患兒分為三型：標(biāo)準(zhǔn)型、易位型、嵌合體型。其中標(biāo)準(zhǔn)型和易位型在臨床上不易區(qū)別，嵌合型的臨床表現(xiàn)差異懸殊，視正常細(xì)胞株所占的

10、百分比而定，可以從接近正常到典型表型。第30頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一(一)標(biāo)準(zhǔn)型 此型占全部病例的95%。是由于親代（多是母親）的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)21號染色體不分離所致?；純后w細(xì)胞染色體為47條，有一條額外的21號染色體，核型為47,XX(或XY),+21。父母核型大都正常。第31頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第32頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一第33頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一(二)易位型約占2.55%。多為羅伯遜易位，是只發(fā)生在近端著絲粒染色體的一種相互易位，亦稱著絲粒融合，

11、染色體總數(shù)是46條，其中一條是額外的21號染色體的長臂易位到另一近端著絲粒染色體的長臂上。有D/G和G/G易位兩類。第34頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一(1)D/G易位:最常見，D組中以14號染色體為主，即核型為46,XX(或XY) , -14, +t(14q21q)。這種易位半數(shù)為遺傳性，即親代中有14/21平衡易位攜帶者，核型為45,XX(或XY) , -14, -21,+t(14q21q)。(2) G/G易位:多數(shù)為兩條21號染色體發(fā)生著絲粒融合，形成等臂染色體，其核型為46,XX(或XY) , -21, +t(21q21q)。第35頁，共47頁，2022年，5

12、月20日，2點(diǎn)55分，星期一第36頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一（三）嵌合體型約占本征的2%-4%，是因受精卵在早期分裂過程中21號染色體不分離所引起，患兒體內(nèi)有兩種以上細(xì)胞株(以兩種為多見)，一株正常，另一株為21-三體細(xì)胞，核型為46,XX(或XY)/ 47,XX(或XY),+21 。 臨床表現(xiàn)隨正常細(xì)胞所占百分比而定。第37頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【診斷】第38頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一根據(jù)本綜合征的特殊面容、智能與生長發(fā)育落后和皮膚紋理特點(diǎn)等，對典型病例不難作出臨床診斷，但應(yīng)該作染色體核型分析以確診

13、并確定型別；嵌合型患兒、新生兒或癥狀不甚典型的智能低下患兒都應(yīng)作核型分析確診。第39頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【鑒別診斷】第40頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一本病應(yīng)與先天性甲狀腺功能減低癥鑒別,后者在出生后即可有嗜睡、哭聲嘶啞、喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘等癥狀,舌大而厚,但無本癥的特殊面容?？蓹z測血清TSH、T4和核型分析進(jìn)行鑒別。第41頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一【遺傳咨詢】第42頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合征的再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率為1%，母親年齡愈大，風(fēng)險(xiǎn)率愈高。女性患者中少數(shù)有生育能力的，其子代發(fā)病概率為50%.易位型，55% D/G易位為散發(fā)，45%與親代遺傳有關(guān)?；純旱碾p親應(yīng)進(jìn)行核型分析，以便發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者:如母方為D/G易位，則每一胎都有10%的風(fēng)險(xiǎn)率；如父方D/G易位，則風(fēng)險(xiǎn)率為4%；絕大多數(shù)G/G易位病例均為散發(fā)，父母親核型大多正常，但若母親為21/21易位攜帶者，其下一代100%患本病。第43頁，共47頁，2022年，5月20日，2點(diǎn)55分，星期一對高危孕婦可做羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞染色體檢查進(jìn)行產(chǎn)前診斷。