人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用

1、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑研究中的應(yīng)用蘇青許小紅吳敏高秀蓉鐘鈴【摘要】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處理信息的方式，是通過經(jīng)驗而不是通過設(shè)計好的程序進行學(xué)習(xí)、訓(xùn)練，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有模式識別、預(yù)測、評價和優(yōu)化決策等能力的基矗本文就神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)近年來在藥劑學(xué)的處方設(shè)計及優(yōu)化、制備工藝及體內(nèi)體外相關(guān)性評價等方面的應(yīng)用做一綜述。【關(guān)鍵詞】人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；藥物制劑Abstrat：Artifiialneuralnetrkssiulatingthepressfhuanbrainsnervesystestdealithinfratin,hihlearningandtrainingdateardingit

2、htheexperienetherthanthedesignedprgrae,isthebaseftheabilitythattheartifiialneuralnetrkuldbeusedfrpatterndistinguish,preditinandptiizatinet.Thispapertbrieflyrevieedtheappliatinfneuralnetrksinpharaeutialfields,suhasfrulatinptiizatin,preparatinparaetersptiizatinandinvitr-invivrrelatinevaluatin.Keyrds：a

3、rtifiialneuralnetrks;pharaeuti藥物制劑研究是一個復(fù)雜的過程，包括制劑處方，制劑制備工藝及制劑體內(nèi)體外評價等，其中任何一個方面都屬于多因素，多水平的復(fù)雜優(yōu)化問題。例如處方設(shè)計過程中涉及不同質(zhì)量不同用量的各種敷料配比及壓力、溫度、水分等，這些因素直接影響劑型的安全性和有效性；制劑設(shè)備工藝涉及眾多紛繁復(fù)雜的工藝參數(shù)優(yōu)化，制劑體內(nèi)體外評價更是受生物系統(tǒng)的極端復(fù)雜性影響。過去人們通常依靠某一方面的專家來承擔(dān)相應(yīng)的工作，免不了受許多經(jīng)驗化主觀因素的影響，效率較低，而基于人工智能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)則很適于處理這類復(fù)雜的多變量非線性系統(tǒng)，并可通過網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測能力實現(xiàn)多因素的同步優(yōu)化1-3。

4、1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artifiialneuralnetrk)是一種由大量簡單處理單元以某種方式相互連接而成，對連續(xù)的輸入做出狀態(tài)響應(yīng)的動態(tài)信息處理系統(tǒng)。它模擬人腦生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處理信息的方式，通過經(jīng)驗而不是通過設(shè)計好的程序進行學(xué)習(xí)、訓(xùn)練。因此，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有人腦的某些重要特性，如聯(lián)想記憶、并行處理、自學(xué)習(xí)、自組織、自適應(yīng)和容錯性等能力，這些構(gòu)成了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有模式識別、預(yù)測評價和優(yōu)化決策等能力的基矗如圖1所示，這是含有一個隱含層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)示意圖，其中空心圓圈表示神經(jīng)元，神經(jīng)元是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（neuralnetrk）的基本單元，也稱為節(jié)點。每層中可以包含多個節(jié)點，多層節(jié)點之間按一定的

5、方式相互連接構(gòu)成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息處理功能由神經(jīng)元的輸入和輸出、網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、連接權(quán)的大?。ㄍ挥|聯(lián)系強度）以及神經(jīng)元的閾值所決定的。輸入層節(jié)點的輸入變量為自變量（樣本圖1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1Delineatinfstruturefartifiialneuralnetrks參數(shù)），輸出層節(jié)點的輸出變量為應(yīng)變量（目標(biāo)函數(shù)），當(dāng)多個輸入進入神經(jīng)元后，其加權(quán)求和值超過神經(jīng)元的閾值后會形成輸出，通過連接權(quán)連接，傳遞到下一層神經(jīng)元，作為下一層神經(jīng)元的輸入值，這樣按網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)依次傳遞。根據(jù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的計算原理，每一神經(jīng)元的輸入值將更新變化，最后到達(dá)輸出層。將輸出值與樣本的期望輸出值進行比較

6、，計算出誤差，按學(xué)習(xí)規(guī)律將誤差反向傳播到前一層神經(jīng)元，調(diào)整連接權(quán)大小，重新計算，再輸出。如此反復(fù)，直到訓(xùn)練集樣本輸出誤差和達(dá)到期望值。至此得到固定的連接權(quán)值，就達(dá)到對未知樣本進行預(yù)測和分析。其中網(wǎng)絡(luò)的信息主要儲存在連接權(quán)中。根據(jù)神經(jīng)元之間的相互結(jié)合關(guān)系和作用方式，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可以分為很多種，其中反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(bak-prpagatinneuralnetrk)即BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是目前藥劑領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛、計算能力最強的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型之一。由于這種網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值調(diào)整采用了反向傳播的學(xué)習(xí)算法，解決了感知器所不能解決的問題，可以實現(xiàn)從輸入到輸出的任意非線性映射。在確定了網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)后，利用輸入樣本集

7、對其進行訓(xùn)練，即對網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和閾值進行學(xué)習(xí)和調(diào)整。經(jīng)過訓(xùn)練的BP網(wǎng)絡(luò)，對于不是樣本集中的輸入樣本也能給出合適的輸出，利用這種方式可以使用該網(wǎng)絡(luò)對未知樣本進行預(yù)測。2人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥劑中的應(yīng)用2.1藥物制劑處方設(shè)計及優(yōu)化制劑處方設(shè)計及優(yōu)化是目前神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥物制劑中應(yīng)用最多6-11，也是比較有發(fā)展前景的方向之一,尤其是應(yīng)用于緩控釋制劑的處方優(yōu)化和設(shè)計中。梁文權(quán)12等將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于優(yōu)化HP緩釋片處方。以藥物的溶解度、含藥量、HP的量、HP的固有黏度、輔料的量、黏合劑的濃度、溶出儀的轉(zhuǎn)速為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，藥物的累計釋放量作為輸出，采用BP網(wǎng)絡(luò)對52個樣本進行訓(xùn)練，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。然后與優(yōu)化

8、算法相結(jié)合實現(xiàn)對乙酰氨基酚、甲氧芐氨嘧啶、米諾地爾、氧氟沙星等模型藥物在不同的含藥量、不同轉(zhuǎn)速條件下的處方進行優(yōu)化。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測藥物的釋放、訓(xùn)練處方和測試處方的實測值和預(yù)測值能很好吻合，得到的4個優(yōu)化處方的釋放值均和目標(biāo)值很接近。魏曉紅13等選取9種藥物作為模型藥物，按HP：糊精=5-0.21配比制成不同釋放度的緩釋片，測定各個處方的釋放度，以每個藥物的溶解度和處方中HP糊精的配比值作為網(wǎng)絡(luò)的輸入，以釋放度測量中每個給定取樣時間點藥物的累積釋放量作為輸出變量，得到含一個隱含層，迭代次數(shù)為25次的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過優(yōu)化，成功擬定了4個制劑處方，按此處方制備的緩釋片的實測釋放值與神

9、經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測值相符。根據(jù)此法，可以從藥物的溶解度設(shè)計符合一定釋放度要求的緩釋制劑處方。駱快燕14等用干壓包衣技術(shù)制備卡托普利延時起效延緩片時，用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測釋藥時滯。運用一個3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以釋放度作為輸入層神經(jīng)元，以對應(yīng)時間點作為輸出層神經(jīng)元，得到一個含8個隱含層神經(jīng)元的BP網(wǎng)絡(luò)，其中變換函數(shù)為雙曲正切函數(shù)，學(xué)習(xí)規(guī)則為歸一化累積Delta規(guī)則，目標(biāo)誤差為0.001，學(xué)習(xí)速率為0.01。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測釋藥時滯結(jié)果為后面用SAS進行多元線性回歸提供了可靠的數(shù)據(jù)，使預(yù)測優(yōu)化處方很快達(dá)到設(shè)計要求。吳濤等15在硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的處方篩選中采用反應(yīng)曲面法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法優(yōu)化法。選擇包衣液中PE

10、G1500含量與包衣膜的厚度為網(wǎng)絡(luò)的輸入因素，以各個處方18小時的積累釋放度對實踐的相關(guān)系數(shù)和各處方8小時的累積釋放度為輸出因素，在36個實驗處方中隨機抽取24個作為網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，其余作為網(wǎng)絡(luò)的測試數(shù)據(jù)檢測網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能，建立了含一個隱含層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立模型，最后根據(jù)預(yù)測結(jié)果實現(xiàn)處方優(yōu)化。比較結(jié)果證實神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法較優(yōu)。2.2藥物制劑制備工藝方面的應(yīng)用藥物劑型的制備工藝過程中，存在著諸如溫度、壓力、粘度、流速等諸多影響因素，這些工藝參數(shù)與制劑質(zhì)量指標(biāo)之間往往存在很強的非線性和耦合性，很難用傳統(tǒng)的方法建立有效的質(zhì)量控制模型。基于人工智能的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有辨識和逼近任意復(fù)雜非線性系統(tǒng)的能力，而且

11、具有一定的容錯能力，可以同步優(yōu)化制備工藝中的多個工藝參數(shù)16。張宇飛等17收集某大型中藥企業(yè)滴丸制劑生產(chǎn)線的100多個生產(chǎn)批次，每個批次包含多個數(shù)據(jù)的樣本作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練集，設(shè)計了一個具有三個層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，輸入層的5個節(jié)點分別為化料溫度，化料時間，滴制溫度，滴制速度及冷凝溫度；輸出層的結(jié)點為滴丸成品率，建立了某滴丸制劑過程工藝參數(shù)與滴丸成品率之間的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)映射模型。然后利用遺傳算法對模型輸入?yún)?shù)空間進行尋優(yōu)，搜索使滴丸成品率達(dá)到最優(yōu)時所對應(yīng)的工藝參數(shù)值。經(jīng)生產(chǎn)試制，利用優(yōu)化后的工藝參數(shù)值進行生產(chǎn)，能使該制劑過程的成品率提高約2.6個百分點，表明利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與遺傳算法對制劑過程進行建模與優(yōu)化

12、是合理的，該項目屬于國家863高技術(shù)研究發(fā)展計劃項目。2.3藥物制劑體內(nèi)體外相關(guān)性評價的應(yīng)用建立體內(nèi)外相關(guān)性評價方法對藥物制劑研究非常重要。一個好的體內(nèi)外相關(guān)性模型應(yīng)能使預(yù)測值與實測值相互吻合，從而用體外的釋藥數(shù)據(jù)預(yù)測藥物的體內(nèi)過程，設(shè)計與已知制劑生物等效的制劑，或者制定藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)臨床用藥。但是生物系統(tǒng)是極其復(fù)雜的，藥物在體內(nèi)的代謝過程也是相當(dāng)復(fù)雜的，使得判定藥物療效與生物學(xué)、藥物動力學(xué)及藥物分布等各因素之間的關(guān)系非常困難18。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模擬生物神經(jīng)系統(tǒng)對外界系統(tǒng)的認(rèn)知過程，它給我們提供了一個很好的研究體內(nèi)外相關(guān)性的方法19-20。李凌冰21等采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合agner-

13、Nelsn法，研究氯氮平非pH依賴型緩釋片的體內(nèi)體外相關(guān)性。以處方中HP與琥珀酸的用量為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入變量，考慮到緩控釋制劑的特點，以2h的血藥濃度，12h的血藥濃度一時間曲線下面積AUl2，以及血藥濃度的峰值(ax數(shù)據(jù)為輸出,建立了氯氮平非pH依賴型緩釋制劑處方組成和血藥濃度之間的關(guān)系模型。以此為基礎(chǔ)，繪制輸出三個輸出變量的等高線圖譜，分別在3個等高線圖譜上標(biāo)記最佳變量所取值的范圍，將3個圖中的最佳區(qū)域結(jié)合在一起從而求得生物利用度最佳的處方。李凌冰等22應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究紅霉素緩釋微囊的體內(nèi)外相關(guān)性。以明膠為囊材制備紅霉素緩釋膠囊，以體外釋放度的數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸入，血藥濃度數(shù)據(jù)作為網(wǎng)絡(luò)輸出，通過比較血藥濃度實測值與預(yù)測值的差異考察了網(wǎng)絡(luò)的可靠性，結(jié)果令人滿意。3結(jié)語人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)作為一種新方法新技術(shù)雖然已在藥劑研究領(lǐng)域取得了一定的進展，但仍然有許多問題需要進一步的研究。例如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雖然可用于制劑制備工藝參數(shù)的優(yōu)化，但能否利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實時監(jiān)控工藝過程以控制質(zhì)量還需要進一步探討；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通常需要大量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，但有時數(shù)據(jù)