利用球面對(duì)稱設(shè)計(jì)法篩選泛昔洛韋分散片的優(yōu)化處方

1、使用球面臨稱方案法挑選泛昔洛韋疏散片的優(yōu)化處方陳華土,梁冬紅,張少春【關(guān)鍵詞】泛昔洛韋；,疏散片；,優(yōu)化；,球面臨稱方案摘要：目的：使用球面臨稱方案法對(duì)處方舉行優(yōu)化。要領(lǐng)：以疏散勻稱性為觀察指標(biāo)，選擇影響疏散片質(zhì)量的重要因素舉行球口試驗(yàn)，進(jìn)一步挑選優(yōu)化處方。效果:按優(yōu)化處方制備的泛昔洛韋疏散片,可在3in內(nèi)完全崩解。結(jié)論：優(yōu)化處方的泛昔洛韋疏散片的體外溶出度顯著優(yōu)于平凡片劑。關(guān)鍵詞:泛昔洛韋；疏散片；優(yōu)化；球面臨稱方案ptiizatinftheFrulaefFailvirDispersibleTabletbySpherialSyetriDesignAbstrat:bjetive:Tptiize

2、thefrulaebySpherialSyetridesigntest.ethd:ThefrulaefFailvirdispersibletabletereptiizedintersfdisintegratingtiebySpherialSyetridesigntest.Result:TheptiizedFailvirdispersibletabletdisintegratedin3in.nlusin:Thein-vitrdisslubilityftheptiizeddispersibletabletisbetterthanthatfntablet.Keyrds:Failvir;Dispers

3、ibletablet;ptiizatin;SpherialSyetridesign泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對(duì)皰疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性、臨床上重要用于單純性皰疹、帶狀皰疹、生殖器皰疹、乙型肝炎的治療13。為了進(jìn)一步進(jìn)步藥物的生物使用度，改進(jìn)患者的順應(yīng)性，使該藥更普及地應(yīng)用于臨床，擬將泛昔洛韋制身疏散片，進(jìn)一步進(jìn)步體外溶出度。為了得到優(yōu)化處方，擬接納球面臨稱方案法。球面臨稱方案即為在一個(gè)球面上確定實(shí)行點(diǎn)的方案要領(lǐng)。實(shí)行點(diǎn)漫衍在球面各卦限內(nèi)的中央點(diǎn)和球面與坐標(biāo)軸的交點(diǎn)上，而球心作為中央比較點(diǎn)，它是在正交方案和勻稱方案等要領(lǐng)底子上創(chuàng)立起的一個(gè)較能全面猜測(cè)實(shí)行效果的統(tǒng)計(jì)優(yōu)化

4、要領(lǐng)。1質(zhì)料1.1藥品與試劑：泛昔洛韋(廉價(jià))，泛昔洛韋平凡片(諾克，廣東萬(wàn)基藥業(yè))，淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉(S-Na)、低代替羥丙基纖維素L-HP、硬脂酸鎂均為國(guó)產(chǎn)藥用級(jí)淮南江山藥用輔料廠。1.2儀器：DP30單沖壓片機(jī)上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)器)，RZS-4智能溶出儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)，UV-3000紫外分光光度計(jì)(日本島津)。2要領(lǐng)與效果2.1泛昔洛韋疏散片的制備工藝：將質(zhì)料藥破壞過(guò)100目篩，根據(jù)處方量稱取種種枯燥后的輔料，根據(jù)等量遞加法參加種種輔料，混淆勻稱，參加粘合劑適量制軟材，30目篩制粒，6070枯燥，20目篩整粒，參加外加崩解劑，再參加0.5%硬脂酸鎂混勻，壓片，即

5、得。2.2疏散勻稱性觀察要領(lǐng)：根據(jù)中國(guó)藥典2000版的要求，取疏散片2片，置100l水中振搖，在(201)水中，3in內(nèi)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。2.3溶出度觀察要領(lǐng)：參考泛昔洛韋片的國(guó)度藥品尺度，照溶出度測(cè)定法中國(guó)藥典2000版二部附錄X第一法，以水900l為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操縱，經(jīng)30in時(shí)取溶液，濾過(guò)，細(xì)密量取續(xù)濾液適量，加水稀釋制成每1l中約含25g的溶液，作為供試品溶液。另取泛昔洛韋比較品適量，細(xì)密測(cè)定，加水制成每1l中約含25g的溶液，作為比較品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法中國(guó)藥典2000版二部附錄IVA，在305n的波長(zhǎng)處測(cè)定汲取度；以外標(biāo)法盤算每片的溶出度。2

6、.4球面臨稱方案法優(yōu)化處方：在單因素實(shí)行效果的底子上可知，泛昔洛韋疏散片中崩解劑的用量、崩解劑表里加的比例和粘合劑用量對(duì)泛昔洛韋疏散片的疏散勻稱性有明顯影響，以這三個(gè)因素為觀察工具，運(yùn)用球面臨稱法舉行優(yōu)化。本實(shí)行的3因素與5程度別離列于Tab1中，3個(gè)因素別離以x1、x2、x3表現(xiàn)，5程度的代碼別離為，-1，0，1，。試驗(yàn)效果見(jiàn)表2。表1差異影響因子程度表略表2三因素實(shí)行的代價(jià)比力略表3最速落落法多元回歸闡發(fā)的二次方程的各系數(shù)略將樣本中變量的最大值和最小值尋出，將樣本中的變量值歸一為AX和IN之間的小于1的小數(shù)，對(duì)以上效果用最速落落法舉行擬合，得到疏散勻稱性的多元回歸方程的系數(shù)表，模子方程式為

7、二項(xiàng)式方程，二項(xiàng)式方程為：yb0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32接納Btstrapt法為尺度偏向自助評(píng)估法，參數(shù)向量長(zhǎng)度的最大值定為100，最優(yōu)容限為1E-15，函數(shù)精度為1E-15，參數(shù)在一步迭代歷程中的變革大于1E+20，那么迭代制止。以此要領(lǐng)得到各步迭代效果，回歸方程的各統(tǒng)計(jì)量以及對(duì)應(yīng)于差異因變量的各系數(shù)，效果見(jiàn)表3。將求得的系數(shù)帶入二項(xiàng)式方程，得到如下回歸方程：Ydispersibletie=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0

8、.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32假設(shè)以上式為尺度，尋求地區(qū)微小值，此中限定2.5x115，30 x260，1x310，得到的自變量值為：x19.144，x230，x31，函數(shù)值為0.56402，即崩解時(shí)間為114；根據(jù)實(shí)行數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)效果，作者選擇優(yōu)化取值的處方自變量的取值在球面臨稱方案法實(shí)行的取值點(diǎn)以外，舉行實(shí)行，x110，x230，x31，測(cè)定崩解時(shí)間，實(shí)行值為108，與二項(xiàng)式方程的猜測(cè)值的殘差值為8，且片劑的可壓性、硬度精良，這說(shuō)明球面臨稱方

9、案模子對(duì)既定因變量的猜測(cè)是較為樂(lè)成的。表4疏散勻稱性的實(shí)行真實(shí)值與猜測(cè)值比力略2.5廉價(jià)疏散片與市售片溶出度的比力：根據(jù)2.3所述的溶出度測(cè)定要領(lǐng)，比力廉價(jià)疏散片與市售平凡片的溶出度，效果見(jiàn)圖1。效果表白，廉價(jià)片的溶出度顯著優(yōu)于市售平凡片。圖1廉價(jià)片與市售片溶出度的比力略3討論球面臨稱方案法4是在總結(jié)球面方案及其他方案要領(lǐng)長(zhǎng)處底子上提出來(lái)的較新奇的挑選試驗(yàn)要領(lǐng)。其長(zhǎng)處是試驗(yàn)次數(shù)較少,試驗(yàn)精度高,并實(shí)用于多因素、多程度的試驗(yàn)。比正交試驗(yàn)法更簡(jiǎn)化，比勻稱方案法更全面，而且得到的干系式可以確定在實(shí)行范疇內(nèi)的任何試驗(yàn)點(diǎn)的猜測(cè)值。在挑選優(yōu)化處方時(shí)，觀察的指標(biāo)有許多個(gè)，除了崩解時(shí)間外，片劑的可壓性、硬度、本錢等都必要綜合思量，在通過(guò)數(shù)學(xué)模子得到較優(yōu)處方后，還必要再舉行微調(diào)，以進(jìn)一步將試驗(yàn)效果舉行優(yōu)化。參考文獻(xiàn)：1韓國(guó)柱，李紹興，陸春，等.口服泛昔洛韋治療生殖器皰疹.中華皮膚科雜志，1999，323：212-2132孫劍.慢性乙型肝炎核苷雷同物治