乳腺癌內(nèi)分泌治療的新思路和臨床實踐

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的新思路和臨床實踐第1頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日乳癌的治療手段Surgery 手術(shù)Radiation therapy 放療Chemotherapy 化療Hormone therapy 內(nèi)分泌治療Biotherapy 生物治療New therapies 新的治療第2頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日乳癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展1970198019902000TamoxifenTamoxifenMAAG新的芳香化酶抑制劑Exemestane /MA新的芳香化酶抑制劑Tamoxifenpure A.E. ? MAIIIIIIIIIIIIII

2、I第3頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Hormone Therapy Response Rate (%) in Different Receptor Status第4頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Survival by Response Arimidex 1 mg02040608010001234CR or PRStable 24 wksProgressionYears from Randomisation% Survival 第5頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日MAAG Prevention DCIS/Neoadj 5

3、 yearsMetastaticDisease 1st2nd3rdAdjuvant TAM TAMTAMTAMOVABL三苯氧胺 （TAM) 最重要的乳癌內(nèi)分泌治療藥物第6頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Tamoxifen for 5 Years vs No TreatmentPercentYearsER+85.276.168.273.762.754.911.5 (SE 0.9)13.4 (SE 1.1)13.4 (SE 1.4)68.2%54.9%020406080100051015vsRecurrencesBreast Deaths02040608010005101

4、5ER+73.0%64.0%91.480.973.087.873.264.03.6 (SE 0.7)7.8 (SE 1.0)9.0 (SE 1.4)vsYearsPercent第7頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC輔助內(nèi)分泌治療的決定因素是激素受體狀況ER陽性效果最好 第8頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日8Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC合適的TAM服藥時間為5年第9頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日9Tamoxifen A

5、djuvant Therapy for EBC ER陽性無論年齡大小都可用TAM第10頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日10Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC降低對側(cè)乳癌發(fā)生增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險第11頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日11Tamoxifen Adjuvant Therapy for EBC ER陽性TAM和化療合用比單用TAM更有效CAF與TAM 序貫合用比同時效果更好 第12頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日MAAG Prevention DCIS/Neoadj 5 years

6、MetastaticDisease 1st2nd3rdAdjuvant1 TAM TAMTAMTAMOVABLTamoxifenIndications in Breast Cancer三苯氧胺 乳癌內(nèi)分泌治療不可動搖的地位??？第13頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Survival DataAnastrozole / MAMedian time to death(months)2 year survival rate (%)P Anastrozole is = Exemestane is? Neoadjuvant Letrozole is Adjuvant ？Anastr

7、ozole 第23頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日MilestonesActivated1996Planned accrual9366Accrual to dateClosed 1999 Ongoing AI Adjuvant Trials: ATAC (Anastrozole)Trialists Group TA. Br J Cancer. 2001;85:317.RANDOM IZESurgeryTamoxifen 20 mg odAnastrozole 1 mg odTamoxifen 20 mg odAnastrozole 1 mg od5 yearsDFS/O

8、S第24頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日KaplanMeier Curves of Disease-free Survival in ITT PopulationCurves truncated at 42 monthsHR95.2% CIp-valueAN vs TAM0.830.710.960.0129Comb vs TAM1.020.881.180.7718TamoxifenAnastrozoleCombinationTime to event (months)Proportion event free (%)Time to event (months)Propo

9、rtion event free (%)08085909510006121824303642第25頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日KaplanMeier Curves of Disease-free Survivalin Receptor-positive PopulationCurves truncated at 42 monthsHR95.2% CIp-valueAN vs TAM0.780.650.930.0054Comb vs TAM1.020.871.210.7786Time to event (months)Proportion event free (%)

10、TamoxifenAnastrozoleCombination08085909510006121824303642第26頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Predefined adverse events*Hot flushesA Arimidex T Tamoxifen C Combination 1060TC12291243A% patientsA vs TC vs TA vs C0.791.020.78 OR0.00010.750.0001p value第27頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日A vs TC vs TA vs C0.520.94

11、0.560.00010.5100102030405060nEndometrial thickness (mm)第31頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Median endometrial thickness024681001224Endometrial thickness (mm)ArimidexTamoxifenCombinationTime (months)第32頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日A vs TC vs TA vs C0.230.460.500.020.110.51 ORp valueATCA, Arimidex; C, combi

12、nation; T, tamoxifen3136% patientsPredefined adverse eventsEndometrial cancer第33頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ATAC SummaryAnastrozole is superior to tamoxifen in terms of:Disease-free survival in:Overall population (HR=0.83)Receptor-positive patients (HR=0.78)Incidence of contralateral breast cancer i

13、n: Overall population (OR=0.42)第34頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ConclusionsAnastrozole is the first and only AI to show superior efficacy and improved tolerability compared with tamoxifen in the treatment of EBCOverall risk-benefit assessment supports anastrozole becoming the future adjuvant treatment

14、 of choice in postmenopausal womenAnastrozole also shows promise for the chemoprevention of breast cancer第35頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Analysis of the Incidence of New (Contralateral) Breast Primaries Time to first contralateral new primary (months) 0612182430364209899100Proportion without CL BCa (

15、%)AnastrozoleTamoxifenCombinationOR95% CIp-valueAN vs TAM0.420.220.790.0068Comb vs TAM0.840.511.40 0.5132第36頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Arimidex (Anastrozole) in Breast cancer prevention: Design of IBIS II and data from ATAC第37頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Why use an Aromatase Inhibitor?At least as ef

16、fective as tamoxifen in ABCATAC trial provides early warning on side effectsATAC trial provides efficacy data in early breast cancer at all endpoints; striking reduction in contralateral breast cancer eventsVery low side-effect profile 第38頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ATAC: incidence of new (contralat

17、eral) breast primaries in ITT population9 invasive05101520253035Tamoxifen(n=3116)Arimidex(n=3125)Combination(n=3125)5 DCIS3 DCIS23invasive5 DCIS30 invasiveNo. casesArimidex vs tamoxifen OR 0.42; 95% CI 0.22, 0.79; p=0.007Combination vs tamoxifen OR 0.84; 95% CI 0.51, 1.40; p=0.51第39頁，共86頁，2022年，5月20

18、日，7點51分，星期日Women-years of follow-up per arm 3100 x 2.8 = 8600 Rate of contralateral tumours in womennot treated with tamoxifen (women-years)Expected contralateral tumoursObserved on tamoxifen46% reductionObserved on Arimidex77% REDUCTIONATAC: projected contralateral tumour reduction rate for Arimide

19、x7/1000613314第40頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日IBIS I Tamoxifen in preventionBreast cancer incidence is reduced by 32%101 ( placebo ) vs 69 ( TAM ) OR 0.68 p=0.01第41頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日IBIS II: PreventionHigh-risk postmenopausal women, aged 40-70 years2-arm trial for high-risk patients5-year tr

20、eatment, placebo controlledN = 6000 high-risk patientsRandomizationArimidex1 mgPlacebo第42頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日IBIS II: DCISWomen, aged 40-70 years, who have had DCIS diagnosed within the previous 6 months2-arm trial (no placebo arm)5-year treatment, 2 tablets/day N = 4000RandomizationArimidex

21、1 mgTamoxifen20 mg第43頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日NSABPNSABP centres: USA and Canada Double-blind randomized studyPostmenopausal (n=3000)Start date: Q4 2002Randomize1:15 years anastrozole1 mg od 5 years tamoxifen20 mg od第44頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日 Prevention DCIS/ Neoadj5 yearsMetastaticDisease A

22、I 1st2nd3rdAIAI AdjuvantTAM TAMTAMTAM1Arimidex in Breast CancerMAAI絕經(jīng)后絕經(jīng)前 ？AIAI第45頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日絕經(jīng)前乳癌內(nèi)分泌治療 卵巢去勢 絕經(jīng)前 抗芳香化酶 瑞寧得（阿那曲唑）氟隆 依西美坦絕經(jīng)后第46頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日卵巢切除加口服依西美坦治療絕經(jīng)前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移長期緩解 霍秀蘭，女，41歲，住院號50982 2001.2 多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，左鎖上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 穿刺活檢ER(+) PR(+) Her-2(+) 因患者未停經(jīng)，予以雙側(cè)卵巢切除術(shù)，1月后

23、骨痛癥狀改善，骨質(zhì)修復(fù)； 2001.5.11口服依西美坦，2001.6.6 骨痛進一步減輕，療效評價：PR 第47頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Zoladex 諾雷得 用于絕經(jīng)前乳腺癌患者的治療第48頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Zoladex與卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌效果比較第49頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Zoladex 3.6mg 用于絕經(jīng)前進展期乳腺癌II期臨床試驗資料來源于 29 個 II期臨床試驗 (n=228 )CR+PR = 36.4%中位緩解間期 = 22 周耐受性好，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)退出抑制雌

24、激素的藥理作用是常見的面部潮紅 ( 75.9%) 性欲減退 ( 47.4% )第50頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 34353.變量LHRH類似物L(fēng)HRH 類似物 + Tamoxifen相對危險度p 值OR (CR+PR)30%39%0.670.03PFS (中位)5.4月8.7 月0.70 Zoladex Arimidex TAM Zoladex + Arimidex 諾雷得 + 瑞寧得絕經(jīng)前乳癌內(nèi)分泌治療 第53頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日 諾雷德 + 瑞寧

25、得治療絕經(jīng)前患者田XX，女，39歲，住院號53056 2001.10 多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移ER (+) PR (+) Her-2 (+)2001.11.2002.1 Herceptin治療 PD 2002.01. 2002.3. TA化療2周期 SD 2 mo 2002. 3.28 諾雷德 + 瑞寧得 PR 癥狀明顯改善，生活自理，KPS 90分 B超示肝臟病灶明顯縮小 X光片示骨病灶好轉(zhuǎn) 至2002年11月疾病依然處于緩解期 第54頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日A Randomized Trial of Zoladex + TAM vsZoladex + Arimid

26、exin per/perimenopausal patients with hormone dependent ABC第55頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Zoladex + TAM vs Zoladex + Arimidexin per/perimenopausal ABC patients 1999.1 - 2001.12119 cases ABCFirst lineER (+)Zoladex 3.6mg / 28d + TAM 20mg/dZoladex 3.6mg / 28d + Arimidex 1mg/d第56頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分

27、，星期日Zoladex + Arimidex vs Zoladex + TAM in pre/perimenopausal ABC patients Zoladex + Arimidex Zoladex + TAM CR + PR 80 % 53 %Median durationof CB 12.1 months 8.3 months Median time toDeath 18.9 months 14.3 months第57頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日 Zoladex + Arimidex is effcient and well toleratedshould

28、be considered for first line therapy in per/perimenopausal women with hormone dependent ABC Milla-Santos, SAB 2002,Dec第58頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Overview of LHRHa in Breast Cancer Adjuvant Therapy Benefits of Reversible Ovarian Ablation第59頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日1. EBCTCG. Lancet 1996; 348:

29、118996.2. Brincker H, et al. J Clin Oncol 1987; 5: 17718.Zoladex 用于輔助治療 Zoladex 3.6mg單用或與 tamoxifen合用在晚期乳腺癌治療中顯示其良好的療效和耐受性EBCTCG 1996年資料明確了絕經(jīng)前早期乳腺癌治療中卵巢去勢延長生存的作用第60頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Estimation of the hazard ratio for relapse between women with drug-induced amenorrhea ( group A ) and those

30、without ( group B )10 published studies (1995)Results:1.In 9/10 studies RFS longer in group A than in group B NB Bonadonnas CMF study: 20-year RFS = 39% vs 30% (=22% reduction; p=NS)2.Mean hazard ratio: 0.56 ( 0.39-0.86 )*del Mastro et al. N Engl J Med 1995;333:596-597Conclusion:Drug-induced amenorr

31、hea is associated with a 44% reduction in the rate of relapse第61頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日*Aebi et al. Lancet 2000;355:1869-1874Impact of chemotherapy-induced amenorrhea (AM+) in the adjuvant setting by age*IBCSG studies I, II, V, VII: treatment with chemotherapy onlyER+ AM-ER+ AM+ER- AM-ER- AM+ 8

32、000 patientsDesignConferring additional benefit when added to standard treatmentPotential replacement for chemotherapy第63頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ZEBRA試驗( Zoladex Early Breast Cancer Research Association )“諾雷德”（戈舍瑞林）與CMF輔助治療絕經(jīng)期前和更年期婦女乳腺癌的療效比較第64頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ZEBRA 試驗設(shè)計手術(shù) 放療Zoladex 3

33、.6mg 1 / 28天 2年絕經(jīng)前 / 圍絕經(jīng)期 LNM() 早期乳腺癌 年齡 50 歲隨訪CMF 1 / 28天 x 6程隨機化1:1 (開放 多中心)腫瘤復(fù)發(fā)死亡死亡第65頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ZEBRA 臨床試驗結(jié)論Zoladex 在受體陽性病例與 CMF 療效相等ER水平檢測對治療起關(guān)鍵作用Zoladex較之CMF 有更小的不良反應(yīng)Zoladex單藥治療 是對ER+、淋巴結(jié)陽性、絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期早期乳腺癌 CMF化療之外的又一治療選擇第66頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日CMF x 6 Zoladex 3.6mg/28 天x

34、3年 +TAM 20mg/天x 5 年隨機分組 1:1絕經(jīng)前ER+和/或 PgR+ve乳腺癌Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.1,045 可評估病例淋巴結(jié) + / ABCSG AC05 臨床試驗奧地利乳腺癌輔助治療試驗 第67頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ABCSG AC05臨床試驗結(jié)果 Zoladex 3.6mg 加用TAM組DFS顯著提高總生存率亦有提高趨勢

35、 Zoladex 3.6mg加用TAM較CMF 對絕經(jīng)前受體陽性乳腺癌輔助治療更為有效Jakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.第68頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日2,648 例隨機化試驗淋巴結(jié) + / -無論ER 狀態(tài)標準治療 = 放療 化療 tamoxifen標準治療手術(shù).Zoladex 3.6mg / 28 天 2 年Tamoxifen 20mg / 天2 年Zo

36、ladex 3.6mg / 28 天 + TAM 2 年 無進一步治療 Houghton J, et al. ASCO 2000; 19: 93a, Abstr 359.Zoladex 用于絕經(jīng)前患者 (ZIPP) 第69頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日ZIPP結(jié)果乳癌術(shù)后在標準治療中加用 Zoladex DFS顯著改善 ( HR = 0.77 p0.001)提高生存的趨勢 ( HR=0.78 p=0.08 )對側(cè)乳腺癌發(fā)生率降低 ( HR=0.60 p=0.05 )ER+ve患者較ERve 或不詳?shù)幕颊吒幸鍴oughton J, et al. ASCO 2000;

37、19: 93a, Abstr 359.Baum M. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 30, Abstr 24.第70頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日INT-0101 ECOG / SWOG 臨床試驗 手術(shù)CAF x 6隨機化 1:1:1CAF x 6 Zoladex x 5 年CAF x 6 Zoladex +TAM x 5 年Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 2323, Abstr 069. 多中心試驗1,504 例合格病例絕經(jīng)前淋巴結(jié)+ 、受體+ 比較局部復(fù)發(fā)率 / DFS / 生存率 第7

38、1頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日INT-0101: 5-Year 結(jié)果 *CAF + Zoladex vs CAF alone#CAF + Zoladex + TAM vs CAF + Zoladex 3.6mg+目前尚無統(tǒng)計分析發(fā)表 NS = 無意義CAF CAF + Zoladex CAF + Zoladex + TAM (n=494) (n=502) (n=507)DFS (%) 67 70 ( p=0.06 )* 77 ( p0.01 )# 40歲患者DFS (%) 54 65+ 72+總體生存率 85 86 (NS) 86 (NS)Kuter I. Onco

39、logist 1999; 4: 299308.Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 2323, Abstr 069. 第72頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日 Zoladex 輔助治療試驗結(jié)果總結(jié) 研究治療疾病基本情況DFS 結(jié)果 ZEBRAZOL vs. CMFLNM + ZOL對 ER+ 患者與 CMF等效(n=1,640)74% ER + AC05ZOL + TAMER / PR + ZOL + TAM 較CMF更有效(n=1,045)vs. CMF GROCTATAM + Ov. Supp. ER + NS(n=244)vs. C

40、MFINT-0101CAF vs.LNM + CAFZT vs. CAFZ更有效 (n=1,504)CAF + ZOL vs. ER / PR + CAF + ZOL +TAM CAFZ vs. CAF更有效趨勢 但無統(tǒng)計學(xué)差異 (p=0.06)ZIPP ZOL + 標準治療 70% ER + 標準治療 ZOL (n=2,648) vs. 較單用標準治療更有效 標準治療* 標準治療 = +/-放療 +/-化療 +/- tamoxifen 第73頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日結(jié) 論Zoladex對絕經(jīng)前受體陽性早期乳癌輔助治療有效 Zoladex單藥或聯(lián)合TAM療效不比

41、化療效果差在標準化療的基礎(chǔ)上加 ZoladexTAM的效果更好 Zoladex可作為 絕經(jīng)前、受體陽性早期乳癌輔助治療 第74頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日N -low riskN -average/high riskN +TAM or none1. Ov abl + TAM CT2. CT + TAM Ov abl3. TAM4. Ov abl1. CT + TAM Ov abl2. Ov abl + TAM CTTAM or none1. TAM 2. CT + TAM1. CT + TAM 2. TAM ER+veOv abl, oophorectomy or

42、GnRH analogue; CT, chemotherapyGuidelines for adjuvant therapyof breast cancerSt Gallen 2001Risk groupER-vePremenopausalPostmenopausalNACT CT 第75頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日QuestionsDoes endocrine therapy add to chemotherapy? Answer: yesDoes chemotherapy add to optimal endocrine therapy? Answer:In p

43、remenopausal ER-positive breast cancer:unknownprobably no or only minor extra benefitreplacement of tamoxifen by an aromataseinhibitor might improve optimal endocrine therapy第76頁，共86頁，2022年，5月20日，7點51分，星期日Study design BOOG1 Multicentre, open, randomized trial in high-risk ER-positive primary breast cancerMain question: does chemotherapy (CT) add to optimal endocrine therapy in steroid receptor-positive patients?Randomizationoptimal endocrine therapy RToptimal endocrine therapy+ s